dài với màng bao ethyl cellulose
Trong quá trình thực nghiệm chúng tôi nhận thấy rằng: trong công thức viên nén mini không bao, nếu tỷ lệ EC thấp thì tốc độ giải phóng dược chất tăng lên rất nhiều, đặc biệt là ở giờ đầu. Nhưng vói tỷ lệ EC lớn thì rất khó xát hạt, đồng thời một phần EC tan trong ethanol tạo ra khối dẻo có màu sẫm nên hình thức của viên không đẹp. Để giải quyết các khó khăn này, chúng tôi tiến hành bào chế viên nén mini có bao màng EC vói ba mục đích sau:
Giảm tỷ lệ EC trong công thức.
Tăng hàm lượng captopril trong một viên mini. Giảm lượng captopril giải phóng ở giờ đầu.
Để khảo sát chúng tôi chọn công thức viên làm nhân bao như sau:
Captopril 10% EC 30%
AcA 40% Lactose 8%
DNE 10% Talc 2%
Tá dược dính là 35 ml dung dịch EC 2% trong ethanol cho mẻ 4000
v iê n .
Tiến hành xát hạt, dập viên theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.1. Viên có đường kính 4,5 mm, độ dày 1,5 mm. Khối lượng viên 42 mg, độ cứng viên 3- 4 kP. Mẻ dập khoảng 4000 viên. Giữ lại khoảng 200 viên, đóng 6 viên nén vào một nang cứng số 1 cho mẫu viên không bao để so sánh. Số viên còn lại đem bao viên.
2.2.5.1. Khảo sát màng bao với chất tạo màng chỉ có EC
Màng bao dự kiến gồm các thành phần sau:
EC 5% (polymer tạo màng)
Titandioxyd 1% (chất màu, không tan tạo hỗn dịch)
Ethanolvđ 100% (dung môi)
Tính toán công thức màng bao ứng với khối lượng EC khác nhau theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.2.
Bảng 18: Thành phần màng bao có khối lượng EC khác nhau.
Thành phần CT1 CT2 CT3 CT4 Khối lượng EC (mg/cm2) 1,00 2,00 3,00 4,00 EC(g) 2,54 5,08 7,62 10,16 Dibutyl phtalat (g) 0,51 1,02 1,53 2,04 Titan dioxyd (g) 0,51 1,02 1,53 2,04 Ethanol vđ (ml) 50,00 100,00 150,00 200,00
Tiêh hành pha dịch bao: Đong khoảng 2/3 lượng ethanol theo công thức cho vào bình nón. Cho dần lượng EC trong công thức vào bình đồng thời khuấy liên tục cho đến khi dịch thu được trong suốt. Nghiền titan dioxyd trong cối, dùng dung dịch EC ở trên chuyển dần lượng chất rắn trong cối này thành dạng hỗn dịch. Bổ sung các thành phần còn lại của công thức và lượng ethanol vừa đủ. Lọc qua rây 0,125 mm.
Bao viên theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.2 vói tốc độ phun dịch bao khoảng 2 ml/phút. Đóng 6 viên bao mini trong một nang cứng số 1.
Tiến hành xác định hàm lượng captopril của viên nang chứa các viên bao và thử khả năng giải phóng theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.3 và 2.1.2.4.
Kết quả được ghi ở bảng 19, hình 15. Nhận xét:
Nhìn vào bảng và hình trên thấy rõ ràng là đối với viên nén không bao thì ngay giờ đầu đã giải phóng được trên 60% dược chất. Các CT có màng bao khác nhau cho thấy tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ nghịch với độ dày màng bao. Tuy nhiên trong các mẫu viên có độ dày màng bao khác nhau thì khả năng giải phóng dược chất lại quá thấp và sai khác nhiều so với yêu cầu. Điều
này được giải thích là do trong CT màng bao có EC, dibutyl phtalat titan dioxyd là các chất sơ nước nên viên bao khó thấm nước, mặt khác EC bao thành lớp màng ngăn cản quá trình khuếch tán dược chất ra ngoài màng. Chính vì các lí do này mà khả năng giải phóng dược chất của các viên bao rất hạn chế và không đạt yêu cầu mong muốn. Vì vậy, chứng tôi dự kiến thêm hai chất Eudragit E100 và Tween 80 vào công thức màng bao.
Bảng 19: Phần trăm giải phóng dược chất của các CT viên bao.
t(h) Cốt CT1 CT2 CT3 CT4 1 60,8 13,8 3,1 0,0 0,0 2 67,9 16,0 7,9 5,1 2,6 3 73,2 24,1 13,3 8,0 3,6 4 75,5 32,8 19,1 12,9 5,6 5 76,6 39,1 25,6 16,9 7,6 6 77,5 45,9 29,6 20,5 7,6 7 80,1 49,7 34,5 26,2 10,4 8 82,7 55,0 37,2 28,0 9,1 ^2 38,8 29,4 20,4 17,0 12,8 Thời gian(h)
22.5.2. Màng bao với chất tạo màng phối hợp EC và Eudragit E100
Eudragit E100 được bổ sung vào CT màng bao có đặc tính vừa tan trong nước vừa tan trong ethanol nên khi viên bao vào môi trường hoà tan là dung dịch HC1 0,0IN, các phân tử Eudragit E100 tan trong môi trường, tạo kênh khuếch tán giúp cho dược chất đi qua màng bao dễ dàng hơn. Còn Tween 80 là một chất gây thấm tan trong nước, vai trò của Tween 80 là làm tăng độ thân nước của màng bao EC, giúp màng bao dễ thấm nước, tăng khả năng giải phóng dược chất khỏi viên bao. Tỷ lệ Eudragit E 100 và Tween 80 thêm vào lần lượt là 2% và 1% so với tổng thể tích dịch bao.
Công thức màng bao được trình bày trong bảng sau:
Bảng 20: Công thức màng bao phối hợp có độ dày khác nhau.
Thành phần CT5 CT6 CT7 CT8 CT9 CT10 Khối lượng EC (mg/cm2) 0,50 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 EC(g) 1,27 2,54 5,08 7,62 10,16 12,70 Eudragit E100 (g) 0,51 1,02 2,04 3,05 4,06 5,08 Dibutyl phtalat (g) 0,25 0,51 1,02 1,53 2,04 2,54 Titan dioxyd (g) 0,25 0,51 1,02 1,53 2,04 2,54 Tween 80 (g) 0,25 0,51 1,02 1,53 2,04 2,54 Ethanol vđ (ml) 25,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00 Tiến hành tương tự như phần trên. Chú ý khi pha dịch bao, sau khi thu được dung dịch EC trong suốt, cho Eudragit E100 vào và để một thời gian cho tan hết, rồi thao tác các bước tiếp theo.
Bảng 21: Phần trám giải phóng dược chất của các CT bao lần 2. t(h) cốt CT5 CT6 CT7 CT8 CT9 CT10 1 61,6 44,9 36,1 33,0 30,4 30,2 27,2 2 68,8 63,7 54,0 55,3 51,2 49,6 49,3 3 74,2 67,7 60,1 63,1 61,1 57,2 58,6 4 76,2 74,6 66,9 66,9 67,1 63,1 67,0 5 77,6 74,7 68,9 69,0 68,0 66,7 71,9 6 78,5 74,2 71,6 71,1 72,5 66,7 70,9 7 83,7 75,2 75,5 72,2 73,0 69,4 72,2 8 86,0 78,0 77,9 73,6 74,1 69,3 69,6 Ĩ2 37,4 40,9 63,9 60,6 65,1 64,9 62,2 100 1 80 pC & 3 60 <9D 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Thời gỉan(h)
Hình 16: Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng của CT viên bao.
Nhận xét:
Từ kết quả trên cho thấy CT màng bao như trên có khả năng kéo dài giải phóng thích hợp. Các CT viên bao đã giảm được tốc độ giải phóng ở những giờ đầu, các giờ sau giải phóng đều hơn.
Xét các viên bao có độ dày màng bao khác nhau, nhận thấy viên bao CT8 có độ dày 3mg/cm2 có tốc độ giải phóng dược chất tương đối ổn định, và có hệ số f2 lớn nhất, cho nên chúng tôi lựa chọn CT này để so sánh với tiêu
chuẩn ở bảng 7.
Tiến hành dập viên, tính toán CT màng bao, bao viên, đóng nang và thử khả năng giải phóng của các mẫu viên nang thu được. Kết quả như sau:
Bảng 22: Phần trăm captoprìl giải phóng của CT8.
t(h) 1 2 3 4 5 6 7 8 ^2
Theo yêu cầu 30,0 45,0 55,0 60,0 65,0 70,0 75,0 80,0 max
CT8 30,4 51,2 61,1 67,1 68,0 72,5 73,0 75,1 65,1 100 ÖU I 80 a 3 60 õo 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Thời gian (h)
Hình 17: So sánh khả năng giải phóng của CT8 so với yêu cầu.
Nhận xét:
Nhìn vào bảng 22 và hình 17 nhận thấy sự khác biệt giữa CT8 màng so với yêu cầu là không lớn. Như vậy, có thể thu được công thức bào chế viên bao mini Captopril TDKD thích hợp đạt các mục tiêu đặt ra.
Công thức cho một viên nén mini Captopril làm nhân bao như sau: Captopril 4,20 mg
AcA 16,80 mg
DNE 4,20 mg
EC 12,60 mg
Talc 0,84 mg
Lượng tá dược dính là khoảng 35 ml dung dịch EC 2% trong ethanol cho một mẻ dập khoảng 4000 viên. Khối lượng viên là 42 mg. Đường kính 4,5 mm, độ dày 1,5 mm. Lực gây vỡ viên 3 - 4 kP.
Công thức màng bao có 3 mg EC/cm2 cho khoảng 4000 viên:
EC 7,62 g Eudragit E100 3,05 g Dibutyl phtalat 1,53 g Titan dioxyd 1,53 g Tween 80 1,53 g Ethanol vđ 150,00 ml
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
Sau một thời gian làm thực nghiệm, chúng tôi đã thu được một số kết quả như sau:
1. Chứng minh được tác dụng chống oxy hoá của hai chất AcA và DNE
đối với độ ổn định của captopril trong môi trường dịch ruột nhân tạo:
Nếu không có chất chống oxy hoá, captopril phân huỷ rất nhanh. ^ Sự phân huỷ Captopril tăng lên khi nhiệt độ tăng.
^ Về tỷ lệ của AcA, khảo sát các tỷ lệ captopril:AcA từ 1:1 đến 1:5 thì ở tỷ lệ 1:5 tác dụng chống oxy hoá là tốt nhất.
2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược đến sự giải phóng dược chất từ viên nén mini cho thấy:
^ Đối với EC, trong giói hạn từ 30 - 50%, tốc độ giải phóng captopril giảm mạnh khi EC tăng và ngược lại.
Với tá dược trơn: tỷ lệ talc trong công thức tăng từ 2 - 4% có xu hướng làm giảm phần trăm giải phóng nhưng ảnh hưởng của talc không rõ rệt như ảnh hưởng của EC.
3. Thiết kế và xử lý kết quả dựa trên mạng thần kinh nhân tạo, thu được một công thức tối ưu của viên nén mini không bao đạt yêu cầu về phần trăm giải phóng tại các thời điểm. Qua đó xây dựng được công thức bào chế viên nén mini Captopril TDKD 12h có tỷ lệ EC là 40% và tỷ lệ talc là 3%.
4. Tiến hành khảo s á t ảnh hưởng của màng bao EC đến khả năng giải
p h ó n g c ủ a c ô n g th ứ c c ố t m in i Captopril TDKD c ó tỷ lệ EC th ấ p v à h à m lư ợ n g
captopril cao. Qua nghiên cứu cho thấy, màng bao EC có khả năng làm giảm quá trình giải phóng dược chất từ viên rất tốt. Với màng bao chỉ có EC thì tốc độ giải phóng tương đối chậm. Màng bao phối hợp EC và Eudragit E100 cho thấy khả năng làm giảm sự giải phóng không bằng màng bao chỉ có EC, nhưng với công thức màng bao có độ dày 3 mg EC/cm2 lại có khả năng giải
phóng dược chất đạt yêu cầu dự kiến. Như vậy, ngoài công thức hệ cốt thu được ở phần trên, chúng tôi cũng đã cơ bản xây dựng được công thức bào chế viên bao mini C a p to p ril TDKD 12h với màng bao có khối lượng EC là 3mg/cm2.
Vì điều kiện thực nghiệm và thời gian có hạn, nên chúng tôi không thể khảo sát thêm được ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng giải phóng của viên nén mini để có thể đưa ra một công thức bào chế tốt hơn.
Vì vậy chúng tôi có một số đề xuất như sau:
1) Tiếp tục nghiên cứu chế tạo viên nén mini Captopril TDKD với các tá dược khác.
2) Tiếp tục nghiên cứu viên mini Captopril hệ màng bao với các tá dược tạo màng bao kéo dài khác.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tài liệu tiếng Việt:
1. Bộ môn Bào chế (2002), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, Nhà xuất bản Y học, tr. 156-203, 214-240.
2. Bộ môn Công nghiệp Dược (1999), Kỹ thuật sẩn xuất thuốc, trường Đại học Dược Hà Nội, tr. 58-73.
3. Bộ môn Dược lý (1999), Dược lý học, Nhà xuất bản Y học, tr. 357-364.
4. Bộ môn Hoá phân tích (1998), Hoá phân tích, trường Đại học Dược Hà Nội, tập II.
5. Dược điển Việt Nam III (2002), Nhà xuất bản Y học Hà Nội, PL 14- 15, 18-20, 84-85.
6. Phạm Tử Dương (2000), Thuốc tim mạch, Nhà xuất bản Y học, tr. 241-299.
7. Nguyễn Thị Ngọc Hà (2003), Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài, luận văn thạc sĩ dược học, trường Đại học Dược Hà Nội.
8. Phạm Thị Minh Huệ (1997), Kỹ thuật bao, Tài liệu sau đại học, trường Đại học Dược Hà Nội, tr. 8-35.
9. Võ Xuân Minh (1997), Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống,
Tài liệu sau đại học, trường Đại học Dược Hà Nội.
10. Đào Danh Sơn (2003), Nghiên cứu chế thử vi nang aspirin tác dụng kéo dài, khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, trường Đại học Dược Hà Nội.
11. Vũ Thị Vinh (2003), Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài, khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, trường Đại học Dược Hà Nội.
12. Vidal (2000), OVP-33, tr. 43-48, 390-392.
Tài liệu tiếng Anh
13. J. T. Carstensen (1997), Drug stability, Marcel Dekker, p. 122-138, 208-219, 230-279, 284-289.
14. Paulo Costa, José Manuel, Sousa Lobo (2000), "Modeling and comparison o f dissolution profiles", European Journal of Pharmaceutical Sciences 13, p. 123-133.
15. Philip J. Cox, Karrar A. Khan, Dale L. Munday (1999),"Development and evaluation o f a multiple-unit oral sustained release dosage form for Sị+)-ibuprofen: preparation and release kinetics", International
Journal of Pharmaceutics 193, p. 78-84.
16. Manuel Efentakis et al. (2000), ''Development and Evaluation o f Oral Multiple-unit and Single-unit Hydrophilic Controlled-release Systems", AAPS PharmSciTech 34.
17. Bernard J. Gersh (2003), Drug for heart, W.B Sauders company, p. 107-139.
18. George M. Grass, Joseph R. Robinson (1990), ''Sustained - and Controlled- Release Drug Delivery Systems", Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker Inc., p. 635- 668.
19. M.A. Khan et al. (1999), "Captopril gastrointestinal therapeutic system coated with cellulose acetate pseudolatex: evaluation o f main effects o f several formulation variables", International Journal of Pharmaceutics 193, p. 147-156.
20. Arthur H. Kibbe. (2000), Handbook o f pharmaceutical excipients, American Pharmaceutical Association (USA) and Pharmaceutical Press (England), p. 191-200.
21. Bernhard C. Lippold, Susanne Zuleger (2001), "Polymer particle erosion controlling drug release. I. Factors influencing drug release and characterization of the release mechanism", International Journal of Pharmaceutics 217, p. 139-152.
22. D. L. Munday, P. J. Cox, K. A. Khan (1998), "Relationship between swelling, erosion and drug release in hydrophilic natural gum mini matrix formulations", European Journal of Pharmaceutical Sciences
' 6, p. 207-217.
23. Abubakr O. Nur, Jun S. Zhang (2000), "Captopril floating and/or Bioadhesive Tablet: Design and Release Kinetics", Drug Development and Industrial Pharmacy 26(9), p. 965-969.
24. Abubakr O. Nur, Jun S. Zhang (2000), "Recent progress in sustained!controlled oral delivery o f captopril: an overview",
International Journal of Pharmaceutics 194, p. 139-146.
25. Kathleen Parfitt, Martindale 32, Pharmaceutical Press, p. 836 - 837. 26. J.P. Remon, C. De Brabander, C. Vervaet (2003), "Development and
evaluation o f sustained release mini-matrices prepared via hot melt extrusion", Journal of Controlled Release 89, p. 235-247
27. J.P. Remon, C. De Brabander, C. Vervaet, L. Fiermans (2000),
"Matrix mini-tablets based on starch!microcrystalline wax mixtures",
International Journal of Pharmaceutics 199, p. 195-203.
28. Ming-Thau Sheu et al. (1997), "The evaluation o f granulated
« excipients as matrix material for controlled delivery o f captopril", Journal of Controlled Release 49, p. 243-251.
29. Lloyd R. Snyder, Joseph J. Kirkaland, Joseph L. Glajch (1997),
Practical HPLC method development, John Willey and Son.
drug, captopril, by a combination o f hydrophilic and hydrophobic cyclodextrin derivatives", Journal of Controlled Release 66, p. 271-280.
31. USP26 (2003), p. 319-321, 2126-2138.
32. Kenneth C. Waterman et al. (2002), "Stabilization o f pharmaceuticals to oxidative degradation", Pharmaceutical Development and Technology 7(2), p. 1-32.
33. Quanyun A. Xu, Lawrence A. Trissel (1999), Stability-Indicating HPLC methods for drug analysis, American Pharmaceutical