Do viên nén C aptopril TDKD chưa có trên thị trường Việt Nam, để đánh giá khả năng kéo dài và chọn lựa công thức đạt yêu cầu, chúng tôi dựa trên các tài liệu nước ngoài và một số nghiên cứu trước đưa ra một số tiêu chuẩn sau:
Bảng 7: Tiêu chuẩn giải phóng của viên nén ntỉnỉ Captopril TDKD.
Biến Ký hiệu Yêu cầu Giói hạn
Phần trăm giải phóng sau lh Y, 30% 25 - 35%
Phần trăm giải phóng sau 2h y2 45% 40 - 50%
Phần trăm giải phóng sau 4h y4 60% 55- 65%
Phần trăm giải phóng sau 6h y6 70% 65- 75%
Phần trăm giải phóng sau 8h y8 80% >75%
Hệ số tương tự giữa phần trăm giải
Với/2 được tính theo công thức sau: / 2 = 50 X lg
n Jj=ỉ X 100
Trong đó
n : s ố thời đ i ể m lấy mẫu. j : s ố thứ tự của mẫu.
R j: tiêu ch u ẩ n % captopril giải phóng tại thời điểm thứ j.
T j: % captopril giải phóng tại thời điểm thứ j của mẫu thử. Dự kiến công thức cơ bản gồm có các thành phần sau:
^ Dược chất: captopril.
Tá dược kéo dài: EC hoặc gôm xanthan. ^ Tá dược chống oxy hoá: AcA, DNA.
Tá dược độn: lactose. Tá dược trơn: talc.
^ Tá dược dính : dung dịch EC 2% trong ethanol.
2.2.4.1. Khảo sát sơ bộ
Chúng tôi tiến hành khảo sát sơ bộ trên hai tá dược là gôm xanthan và EC. Kết quả cho thấy với tá dược là gôm xanthan, tỷ lệ tá dược đến 60% vẫn
chưa kiểm soát được tốc độ giải phóng captopril (lh giải phóng được 61,3%,
giải phóng hết 99,9% sau 5h). Trong khi đó công thức có 50% EC đã kéo dài giải phóng rất tốt. Do đó, chúng tôi tiếp tục nghiên cứu viên nén mini với tá dược là EC.
Để khảo sát ảnh hưởng của EC đến khả năng giải phóng dược chất từ viên nén mini Captopril TDKD và xác định mức, khoảng biến thiên, chúng tôi tiến hành khảo sát các công thức sơ bộ với EC ở các tỷ lệ khác nhau.
Bảng 8: Thành phần của các CT khảo sát sơ bộ. CT Captopril (%) EC (%) AcA (%) DNE (%) Lactose (%) ^ SL ^ rt 1 6 30 30 6 25 3 2 6 40 30 6 15 3 3 6 50 30 6 5 3 4 6 60 24 6 1 3
CT 4 do tỷ lệ EC cao nên tỷ lệ captopril:AcA giảm xuống còn 1:4. Lượng tá dược dính giữ ở mức hằng định là 10 ml dung dịch EC 2% trong ethanol cho khoảng 1000 viên.
Viên nén mini được bào chế và đóng nang theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.1. Xác định hàm lượng captopril trong các mẫu viên nang theo mục 2.1.2.3. Tiến hành thử khả năng giải phóng theo mục 2.1.2.4.
Kết quả được trình bày ở bảng 9, hình 11:
Bảng 9: Phần trăm captoprỉl giải phóng từ các CT sơ bộ.
t(h ) 1 2 3 4 5 6 7 8 CT1 44,5 64,1 75,9 78,1 80,6 82,2 82,7 84,5 CT2 35,8 52,1 59,6 65,7 69,6 72,3 74,2 75,2 CT3 26,9 39,1 46,8 51,9 55,7 58,2 59,4 62,1 CT4 16,2 25,7 31,6 36,0 40,8 42,2 45,0 47,0 Nhận xét:
^ Nhìn vào bảng phần trăm captopril giải phóng tại các thời điểm, nhận thấy rằng nếu tỷ lệ EC càng tăng thì tốc độ captopril giải phóng càng chậm. CT4 có tỷ lệ EC là 60% nên đường cong giải phóng rất thấp, sau 8h chỉ giải phóng được 47%. Ba công thức còn lại cho thấy nếu tỷ lệ EC thấp thì các giờ sau giải phóng tốt nhưng giờ đầu lại giải phóng quá nhanh. Còn nếu tỷ lệ EC tăng thì lượng giải phóng không chỉ ở giờ đầu mà còn ở cả các giờ sau cũng giảm. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Sau thời gian 8h, viên nén mini vẫn giữ nguyên hình dạng chứng tỏ cốt EC không tan trong nước, giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán.
Thời gian (h)
Hình 1 1 : Đồ thị giải phổng captoprỉl từ 4 công thức khảo sát sơ bộ. 2.2.4.2. Bố trí và tiến hành các thí nghiệm
Dựa trên các kết quả thực nghiệm ở phần khảo sát sơ bộ, chúng tôi tiến
h à n h tìm c ô n g th ứ c t ố i ưu đ ể b à o chế v iê n nén m in i C aptopril TDKD th e o tiê u
chuẩn ở bảng 7. Bố trí công thức và thí nghiệm nhờ phần mềm Modde 5.0 với các biến như sau:
a> Biến độc lập và các mức
Bảng 10: Các mức của các biến độc lập.
Biến độc lập Ký hiệu -1 0 +1
Phần trăm EC trong CT x,(%) 30 40 50
Phần trăm talc trong CT x 2(%) 2 3 4
b> Biến phụ thuộc và yêu cầu: được nêu ở bảng 7.
Thiết kế thí nghiệm theo mô hình mặt hợp tử tại tâm với sự hỗ trợ của phần mềm Modde 5.0 cho ra 11 công thức với 3 công thức ở tâm (bảng 11).
Bảng 11: Các công thức thí nghiệm.
CT Captopril AcA DNE EC Talc Lactose
1 6 30 6 30 2 26 2 6 30 6 50 2 6 3 6 30 6 30 4 24 4 6 30 6 50 4 4 5 6 30 6 30 3 25 6 6 30 6 50 3 5 7 6 30 6 40 2 16 8 6 30 6 40 4 14 9 6 30 6 40 3 15 10 6 30 6 40 3 15 11 6 30 6 40 3 15
Thành phần lactose thêm vào để vừa đủ 100%.
Viên nén mini được bào chế và đóng nang theo phương pháp ở mục 2.1.2.1. Tá dược dính là 10 ml dung dịch EC 2% trong ethanol cho mẻ 1000 viên. Định lượng captopril trong mẫu viên nang theo mục 2.1.2.3. Thử khả năng giải phóng theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.4.
Kết quả được ghi ở bảng 12, hình 12:
Bảng 12: Phần trâm captopril gỉảỉ phóng tại các thỏi điểm của 11 CT.
t(h ) 1 2 3 4 5 6 7 8 CT1 45,5 64,5 73,1 77,1 79,9 80,8 82,9 82,9 CT2 28,2 41,8 49,0 54,3 58,8 60,8 63,0 66,0 CT3 44,9 63,4 71,0 76,7 80,5 82,4 84,2 83,6 CT4 24,4 34,7 42,6 47,4 50,2 53,0 54,8 55,2 CT5 44,1 63,5 75,1 77,3 79,8 81,4 81,8 83,6 CT6 26,9 39,1 46,8 51,9 55,7 58,2 59,4 62,1 CT7 38,9 55,1 64,3 70,0 75,2 76,7 80,8 82,4 CT8 32,7 49,1 57,8 64,1 68,0 71,0 72,0 73,8 CT9 35,8 52,1 59,6 65,7 69,6 72,3 74,2 75,3 CT10 35,6 52,8 62,0 66,3 69,3 72,7 73,9 75,1 CT11 35,5 51,0 60,2 64,7 69,1 71,6 74,5 75,2
Thòi gian (h)
Hình 12. Đường cong giải phóng captoprìl của 11 công thức.
Nhận xét:
Rõ ràng, khi thay đổi tỷ lệ EC và talc trong công thức thì tốc độ giải phóng captopril từ các mẫu viên nang chứa viên nén mini cũng thay đổi theo.
2.2.4.3. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược đến sự giải phóng captoprỉl từ viên nén tnini
Dữ liệu hoà tan của 11 công thức được nhập vào phần mềm ANNA 1.4 để phân tích ảnh hưởng của tỷ lệ các tá dược trong công thức đến phần trăm captopril giải phóng. Chương trình chạy với các thông số:
Lớp vào : 2 đơn vị tương ứng vói 2 biến độc lập: Xj và x 2.
Lớp ra : 1 đơn vị tương ứng với 1 biến phụ thuộc là phần trăm captopril giải phóng tại các thời điểm lh, 2h, 4h, 8h.
Số thí nghiệm : 11. Số lần luyện : 1000. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Sau quá trình máy luyện, thu được các kết quả sau:
Bảng 13: Kết quả xử lý số liệu bằng ANNA 1.4. Thông số Yi y2 y4 y8 Số đơn vị lớp ẩn 3 3 3 3 Sai số trung bình 0,0121 0,0187 0,0085 0,0175 R 0,9987 0,9980 0,9990 0,9964 AIC - 44,0445 - 37,6430 - 50,7560 - 33,2533 Kết quả xử lý cho các giá trị R >0,9 và AIC nhỏ chứng tỏ rằng: quan hệ giữa các biến phụ thuộc và các biến độc lập được mô tả chính xác bằng mạng thần kinh nhân tạo.
Các mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng của thành phần công thức đến phần trăm captopril giải phóng tại các thòi điểm được thể hiện ở hình 13.
Nhận xét:
Nhìn vào các mặt đáp ở hình 13, nhận thấy:
Tỷ lệ EC trong CT càng tăng thì tốc độ giải phóng dược chất càng giảm. Nguyên nhân: khi tỷ lệ EC trong CT tăng làm tăng liên kết của chuỗi polyme trong viên đồng thời tỷ lệ lactose giảm đi dẫn tới giảm số lượng các kênh khuếch tán và độ xốp của viên. Do đó tốc độ giải phóng captopril giảm.
Tỷ lệ talc trong CT cũng ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng captopril tại các thời điểm. Tuy nhiên sự ảnh hưởng này không thể hiện rõ như ảnh hưởng của EC. Điều này có thể được giải thích là mặc dù talc có ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất nhưng do sử dụng với hàm lượng tương đối thấp (2%- 4%) nên ảnh hưởng không được rõ.
Với tỷ lệ EC thấp, phần trăm captopril giải phóng ở giờ đầu tương đối cao. Nguyên nhân: do bề mặt tiếp xúc của viên nén mini lớn, tỷ lệ EC thấp làm mức độ liên kết trong viên giảm, lượng lactose trong viên lớn tạo kênh khuếch tán, thêm vào đó captopril là dược chất tan tốt trong nước dẫn đến giờ đầu độ hoà tan ra môi trường lớn.
chậm dần. Chủ yếu là do độ dài kênh khuếch tán của captopril từ bên trong cốt ra bên ngoài tăng lên, nồng độ captopril trong cốt giảm và lượng captopril ở
lớp môi trường sát bề mặt tiếp xúc với cốt đã gần bão hoà.
.4.0 3.5 3.0 2-5 ~ 2.0 % talc Hìnhl3a. Hình 13b. .5 3.0 2.5 2.0 % talc Hình 13c. % EC 50 Hỉnh 13d. Hình 13: Mặt đáp mô tả ảnh hưởng của tỷ lệ EC và talc đến
phẩn trăm captoprìl giải phóng tại các thời điểm:
13a) lh 13b) 2h 13c) 4h Ỉ3d) 8h
2.2.4.4. Lựa chọn CT tối ưu a> Lựa chọn CT tôi ưu
Công thức tối ưu là công thức có phần trăm captopril giải phóng tại các thời điểm gần với tiêu chuẩn đã được thiết lập nhất thông qua hệ số tương tự /2 (similarity factor).
Các giá trị/2 của 11 công thức thu được trình bày trong bảng sau:
Bảng 14: Bảng giá trị f 2 của 11 công thức.
CT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Ỉ2 41,2 54,0 42,5 40,1 42,1 47,8 67,2 53,5 71,4 71,2 71,1 Mục đích của bài toán tối ưu hóa công thức viên nén mini Captopril là tìm điều kiện để f 2 là lớn nhất. Tiến hành xử lý kết quả bằng phần mềm ANNA 1.4, tối ưu hoá bằng phần mềm OPTIM 1.4. Các thông số của quá trình xử lý số liệu như sau:
Lớp vào : 2 đơn vị tương ứng với 2 biến độc lập là % EC và % talc. Lớp ra : 1 đơn vị tương ứng với 1 biến phụ thuộc là giá trị/2. Số thí nghiệm : 11.
Số lần luyện : 1000.
Sau khi xử lý số liệu, thu được kết quả sau:
Bảng 15: Kết quả xử lý dữ liệu f 2 bằng phần mềm ANNA 1.4.
Thông số Giá trị Số đơn vị lớp ẩn 3 Sai số trung bình 0,0128 R 0,9963 AIC -30,372 Nhận xét:
Nhìn vào bảng kết quả thu được, giá trị R>0,99 và AIC nhỏ. Điều này chứng tỏ tương quan giữa biến phụ thuộc ự2) và các biến độc lập (%EC, %talc) được mô tả chính xác bằng mạng thần kinh nhân tạo.
Tối ưu hoá bằng phần mềm OFITM 1.4, thu được kết quả như sau:
Bảng 16: Kết quả xử lý bằng phần mềm OPTIM.
Biến Giá trị
EC (%) 40
Talc (%) 3 (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
b>Đánh giá CT tối ưu:
Tiến hành dập viên, đóng nang và thử khả năng giải phóng của CT tối ưu. Kết quả thể hiện ở bảng 17 và hình 14.
Bảng 17: Phần trăm Captopril giải phóng từ CT tối ưu.
t(h ) 1 2 3 4 5 6 7 8 f2
Theo tiêu chuẩn 30,0 45,0 55,0 60,0 65,0 70,0 75,0 80,0 max Dự đoán ANN 35,6 52,0 60,9 65,5 69,3 72,1 74,2 75,1 71,2 Thực tế 31,2 47,7 57,4 62,9 67,6 68,5 73,2 75,8 77,9
Thời gian (h)
Hình 14: Đồ thị so sánh khả năng giải phóng của CT tối ưu so với dự đoán và so với yêu cầu.
Nhận xét:
So với yêu cầu và công thức dự đoán theo ANN, công thức tối ưu sai khác là không đáng kể. Như vậy công thức tối ưu đạt được yêu cầu đặt ra.
Vậy công thức cho một viên nén mini Captopril TDKD như sau:
Captopril 2,52 mg EC 16,80 mg
Ac A 12,60 mg Lactose 6,30 mg
DNE 2,52mg Talc 1,26 mg
Tá dược dính là 10 ml dung dịch EC 2% trong ethanol cho 1000 viên.
Dập viên có đường kính 4,5 mm, độ cứng 3 - 4 kP. Khối lượng viên 42 mg. Đóng 10 viên nén mini trong một nang cứng gelatin số 0.