Nghiên cứu chế thử pellet nifedipine tác dụng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRUỜNG ĐẠI HỌC Dược KHOA HÀ NỘI DS NGUYỀN TUẤN ANH Ket-noi.com tai mien phi tai lieu NGHIÊN c ú u CHẾ THỬ PELLET NIFEDIPINE TÁC DỤNG KÉO DÀI Chuyên ngành: Công nshiệp dược phẩm bào chế thuốc Ma sô: 30201 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THẠC s ĩ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn: TS VÕ XUÂN MINH ThS PHẠM THỊ MINH HUỆ HÀ NỘI - 1999 Ket-noi.com tai mien phi tai lieu LỜI CẢM ƠN Trong dòng này, tơi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS VÕ XUÂN MINH NCS ThS PHẠM THỊ MINH HUỆ hết lòng bảo, giúp đỡ tơi thời gian thực đề tài vừa qua Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thầy cô giáo mỏn Bào chế, môn Công nghiệp Dược, mơn Phân tích Dược tạo điều kiện giúp đỡ tơi hồn thành tốt cơng trình tốt nhgiệp Hà Nội, ngày 23 tháng 02 năm 2000 Học v i ê n : NGUYỄN TUẤN ANH CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT ĐÃ DÙNG CTPT Công thức phân tử DC Dược chất DEP Diethyl phtalate ĐT Độ tan ĐKT Đồng kết tủa EC Ethyl cellulose HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose HPTR Hệ phân tán rắn KTTP Kích thước tiểu phân NLfe Nifedipine PEG Polyethylene glycol PVP Polyvinyl pyrolidone SKD Sinh khả dụng TDKD Tác dụng kéo dài TĐT Tốc độ hoà tan TLPT Trọng lượng phân tử MỤC LỤC PHẦN ĐẶT VẤN ĐỀ Trang PHẦN TỔNG QUAN 2.1 Sơ lược thuốc tác dụng kéo dài 2.1.1 Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài 2.1.2 Ưu nhược điểm thuốc tác dụng kéo dài 2.1.3 Thiết k ế dạng thuốc tác dụng kéo dài dùng đưòng uống 2.1.3.1 Các yếu tố lý, hoá dược chất liên quan đến 5 tác dụng kéo đài 2.3.1.2 Các yếu tô' sinh học liên quan đến tác dụng kéo dài 2.3.1.3 Cấu tạo hệ tác dụng kéo dài đùng đường uống 2.2 Sử dụng hệ phán tán rán đẻ ỉàm tảng độ tan tốc độ tan 16 dược chất tan 2.2.1 Các biện pháp làm tàng độ tan tốc độ tan dược chất 16 2.2.2 Sơ luợc hệ phân tán rắn 16 2.3 Giới thiệu chung pellet 18 2.3.1, Khái niệm pellet 18 2.3.2 Phương pháp chế tạo pellet 19 2.4 Nifedipine 22 2.5 Các nghiên cứu hệ phân tán rán vói nifedipine 26 PHẦN NỘI DUNG - NGUYÊN VẬT L Ệ U VÀ PHƯƠNG 28 PHÁP NGHIÊN c ú u 3.1ắ Nội dung nghiên cứu 28 3.3, Phương pháp nghiên cứu 29 PHẦN KẾT QUẢ NGHIÊN c ú u VÀ BÀN LUẬN 34 4.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng nifedipine 34 4.2 Nghiên cứu biện pháp ỉàm tăng độ tan tốc độ tan 35 nifedipine bàng hệ phân tán rắn với HPMC 4.2.1 Chế tạo hỗn hợp vật lý Nife - HPMC 36 4.2.2 Chế tạo hệ phân tán rắn Nife - HPMC 36 4.2.3 Đánh giá độ tan tốc độ tan 36 4.2.4 Khảo sát ảnh hưởng kích thước tiểu phân cùa phân 39 tán rắn tới tốc độ tan nifedipine 4.2.5 Khảo sát ảnh hưỏng mơi trường hồ tan tới giải 41 phóng nifedipine 4.3 Khảo sát độ ổn định hệ phân tán rắn Nife - HPMC 45 4.4 Nghiên cứu chế tạo pellet hệ pháo tán rán Nife - HPMC 52 4.4.1 Chế tạo pellet hệ phân tán rắn Nife — HPMC 52 4.4.2, Đánh giá số chì tiêu pellet 54 4.5 C hế thử pellet nifedipine tác dụng kéo dài 58 4.5.1 Bao màng kéo dài giải phóng với tỷ lệ EC khác 59 4.5.2 Đinh lượng nifedipine pellet tác dụng kéo dài 60 4.5.3 Đánh giá khả kéo đài giải phóng màng bao 61 PHẦN KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 65 PHẦN TÀI L Ệ U THAM KHẢO 66 PHẦN 1: ĐẶT VẤN ĐỂ Để đáp ứng nhu cầu điều trị bệnh, nhà khoa học phải chạy dua với thời gian để tìm loại thuốc Song chi phí cho việc nghiên cứu tìm thuốc tốn Vì xu hướng nhà sản xuất tập trung đầu tư khai thác lĩnh vực bào chế trẽn sở cải tiến nâng cao chất lượng, hiệu điều trị chế phẩm bào chế từ dược chất truyền thơng Các dạng thuốc qui ưóc ( thuốc tiêm, thuốc viên, nang thuốc, thuốc dạn,., ) nhũng chế phẩm, vào thể, giải phóng nhanh dược chất hấp thu vào tuần hoàn ngay, thời- gian tác dụng điều trị liều đơn độc thường ngắn so với thời gian dài đa số chứng bệnh Muốn kéo dài thời gian điều trị phải dùng lặp lặp lại ngày nhiều lần Để khắc phục nhược diểm cố hữu dạng thuốc qui ước, người ta nghiên cứu chế tạo dạng thuốc có khả trì nổng độ dược chất hữu hiệu máu thời gian dài dạt sinh khả dụng cao so với dạng thuốc qui ước, thuốc tác dụng kéo dài Cùng với trình cơng nghiệp hố, đại hố đất nước, kinh tế có bước phát triển định, song kéo theo mơ hình bệnh tật mớiế Vào nãm 30, bệnh phổ biến lao, thương hàn, đến nay, thường phài đối đầu với bệnh ung thư, tim mạch VI vậy, việc nghiên cứu bào chế thuốc tim mạch ỉà vấn đề xúc cần ngành Dược quan tảm Nifedipine lằ dược chất tan nước, thời gian bán hủy ngắn ( t lí2 = - ), sinh khả dụng thấp dùng qua đường uống nên bào chế dạng qui ước hiệu điều trị không cao bệnh nhârt phải uống thuốc nhiều lần ngày, nổng độ thuốc máu thất thường dễ gây tác dụng khống mong muốn Vì nifedipine thường bào chế I dạng thuốc tác dụng kéo dài Để bào chế nifedipine tác dụng kéo dài, việc tìm biện pháp làm tâng độ tan tốc độ hoà tan nifedipine đóng vai trò quan trọng Trong phạm vi luận văn này, tiến hành nghiên cứu chế tạo pellet nifedipine tác dụng kéo dài bao sở sử dụng hệ phân tán rắn Nife - HPMC dể cải thiện khả nãng hoà tan nifedipine với mục tiêu sau: - Làm tăng độ tan tốc độ hoà tan nifedipine hệ phân tán rắn Nife - HPMC - Phối họp hệ phân tán rắn vào pellet - Chế pellet tác dụng kéo dài phương pháp bao pellet hệ phân tán rắn Nife-HPMC với tá dược tác dụng kéo dài PHẦN 2: TỔNG QUAN 2.1 S LƯỢC VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI ( T D K D ) Thuốc TDKD coi hệ dạng thuốc thứ 2, kế tục dạng thuốc qui ưóc, đời từ năm 1950 [9,1] Từ đó, thấy rõ ưu điểm dạng thuốc TDKD, người ta tập trung nghiên cứu phát triển dạng thuốc cách mạnh mẽ 2,1.1 Khái niệm thuốc TDKD Thuốc TDKD chếphâm có khả giải phóng dược chất liên tục theo thời gian đ ể trì nổng độ thuốc máu phạm vi điều trị khoảng thời gian dài nhầm náng cao hiệu điều trị giảm s ố lần dùng thuốc cho người bệnh [9,1] Thuốc TDKD phải giảm môt nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh so với dạng thuốc qui ước [9,2], Hình I Đồ thị nồng độ thuốc máu theo thời gian dùng A: Thuốc qui ước B: Thuốc TDKD MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng Hiện nhiều tài liệu chun mơn có nhiều thuật ngữ để thuốc TDKD, cách phân biệt chưa hồn tồn thống rõ ràng, Có thể chia ra; - Thuốc giải phóng kéo dài (Sustained - release, prolonged - release, extended - release) Là dạng thuốc, có khả giải phóng từ từ, liên tục dược chất khoảng thòi gian mong muốn để trì nồng độ dược chất khoảng thời gian điều trị - Thuốc giải phóng có kiểm sốt (Controlled - release) Là thuốc TDKD mức cao hơn, bao hàm ý nghía trì nồng độ dược chất định máu phạm vi điều trị định hướng (khu trú) tác dụng thuốc phạm vi định thể - Thuốc giải phóng theo chương trình (Programmed - release) Như thuốc giải phóng có kiểm sốt tốc độ giải phóng dược chất dược kiểm sốt chặt chẽ theo chương trình thời gian định sẵn 2.1.2 Ưu nhược điểm thuốc TĐKD [9,3-4], [6,3] ưu điểm: - Duy trì nổng độ dược chất máu phạm vi điều trị, giảm giao động nồng độ thuốc máu (tránh tượng dỉnh - đáy) giảm tác dụng khồng mong muốn thuốc, - Giảm số lần đùng thuốc cho người bệnh, ừánh phiền phức, bỏ thuốc, quên thuốc, đảm bảo tuân thủ chế độ điều trị bệnh nhân - Nâng cao sinh khả dụng thuốc thuốc hấp thu đặn triệt để hon, có thề điểu chỉnh cho thuốc giải phóng vị trí hấp thu tối ưu Trong nhiều trường hợp, tập trung nồng độ thuốc cao nơi điều trị, phát huy tối đa tác dụng thuốc - Giảm tổng liều thuốc dùng cho đợt điều trị, đó: + Giảm bớt, hỗc loại trừ phản ứng bất lợi + Giảm bớt tích luỹ thuốc điều trị bệnh mãn tính + Kinh t ế Nhươc điểm: - Nếu có tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay khơng chịu thuốc nguy hiểm thuốc khơng thải trừ khỏi thể - Thuốc TDKD dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao Khi uống, q trình giải phóng DC phụ thuộc vào nhiều yếu tố Do đó, có sai sót kỹ thuật bào chế hay thay đổi sinh học cá thể người bệnh dẫn đến thất bại đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu * Chỉ có số DC chế dạng TDKD 2.1.3 Thiết kế dạng thuốc TDKD dùng đường uống 2.1.3.1 Các yếu tố lý, hóa DC liên quan đến TDKD Đơ tan vKa - DC có độ tan nhỏ, tốc độ hoà tan hạn chế tốc đỏ hấp thu , khơng cần chế dạng TDKD - DC đễ tan khó chế dạng TDKD khó điều khiển tốc độ bấp thu - DC có độ tan > 0.1 mg/ml thích hợp để chế dạng TDKD [ 9,4] - Khi chế dạng TDKD, độ tan cùa DC định cấu tạo dạng thuốc Thí dụ: với DC tan thi khồng chọn khuếch tán khơng tạo chênh lệch nổng độ cần thiết cho trình khuếch tán - Với thuốc dùng dường uống, độ tan phụ thuộc vào bậc thang pH đường tiêu hoá, Trong dày, pH dịch vị thấp ( 1-2 ), dược chất có chất acid yếu ( pKa thấp ) tồn chủ yếu dạng khơng ion hố Dạng dễ thấm qua màng lipid hấp thu nhiều Đến phần ruột non, pH acid 4.4,2 Đánh giá số tiêu pellet 4.4.2.1 Hiệu suất tạo pellet Kết quả: Xem bảng Bảng Hiệu suất tạo pellet Hạt trơ 200 g Nife 11 g llg HPMC 33 g 33 g PEG 400 4,4 g 4,4 g Bột talc 4,4 g 4,4 g Mg Stearat 2,2 g 2,2 g Tổng khối lượng nguyên liệu 255 g Lượng pellet thu dược 246 g Tổng khối lượng màng bao 55 g Lượng HPTR tạo thành 46 g bể mặt hạt ươ Hiệu suất tạo pellet 96.47% Hiệu suất tạo HPTR 83.64% Nhãn xét: Tuy hiệu suất tạo pellet cao ( 96.47% ), xét riêng HFTR tạo thành bề mặt hạt trơ hiệu suất đạt 83.64% Điều chứng tỏ lượng hư hao ữong trình bao 16% Sở đĩ có hư hao lớn nhược điểm thiết bị nghiên cứu, phận phun dịch bao nồi bao hệ thống hở nên phun, dịch bao bị bay bụi nhiều Tuy nhiên, đưa vào sản xuất, thiết bị hệ thống kín đồng giảm thiểu lượng hư hao ừong trình bao 54 4,4.2.2 Phân bơ kích thước pellet Chúng tơi tiến hành phân tích kích thước pellet thu bao 200 g hạt trơ có kích thước đường kính khoảng 0.355 - 0.500 mm Kết quả: xem bảng Bảng Phân bố kích thước pellet Cỡ rây Lượng pellet Tỷ lệ % 1-7 g 0.69 0.500 - 0.710 mm 224.5 g 91.26 0.355 - 0.500 mm 19.8 g 8.05 0g > 0.710 mm < 0.355 mm Kết biểu diễn dạng đồ thị ( hình 15 ) Kích thước ( |rtm ) Hình 15 Phân bố kích thước pellet Nhân xét - biên luân: Chúng nhận thấy, ữong q trình bao, hạt trơ có kích thước lán dễ nhận dịch bao kích thước chúng trở nên to nhanh, vậy, kích thước hạt trơ khơng sau thời gian bao, có phân hố rõ nét vẻ kích thước pellet Để khắc phục tượng này, hạt 55 trơ ban đắu phải có kích thưóc thật đồng trình bao phải rây chọn 4.4.23 Định lượng DC pellet: Tiến hành: Cân xác a mg pellet tương đương với lOOmg Nife theo lý thuyết, hồ tan cốc có mỏ methanoỉ, chuyển lượng dịch hồ tan vào bình định móc 100ml, thêm methanol đến vạch, lắc Lọc qua giấy lọc, hút Im l dịch lọc cho vào bình định mức 100ml, thêm nước cất đến vạch, lắc ta dược dung dịch A Đo quang dung dịch A đèn tử ngoại, bước sóng 236 nm, thu mật độ quang D Dựa vào phương trình đường hồi qui thực nghiệm: y = 0.0473 X+ 0.0135 => X = 21.1416 y - 0.2854 Thay trị số y giá trị D đo ta tính nồng độ đung địch A C Hàm lượng % Nife pellet so với hàm lượng lý thuyết chế tạo tính theo cơng thức: 500 c % Nife = - 100% 3.a Kết quả: Xem bảng sau Pellet 1:1 1:3 1:5 Kết đinh lương 92.3% 92.0% 91.8% Nhân xét: Cả ba loại pellet đạt hàm lượng Nife so với lý thuyết khoảng 92% Điều chứng tỏ cần phải có nghiên cứu kỹ hư hao trình bao để sau bao, pellet thu dược có hàm lượng DC theo ý đồ người thiết kế 56 4.4.2.4, Khả hoà tan DC từ pellet: Tiên hành: Nghiên cứu khả hoà tan Nife từ pellet ( tiến hành mô tả ố mục 3.3.3 ) Kết : Xem bảng 10 hình 16 Nhân xét - biên luân: Qua kết bảng 10, ta thấy phút dầu, pellet HPTR NifeHPMC có khả nãng hồ tan Nife thấp so với HPTR từ phút thứ 15 ưở đi, TĐT Nife từ pellet lại cao Điều chứng tỏ phương pháp dung môi Nife HPTR điều chế cách bao trực tiếp lên hạt trơ có khả hồ tan tốt Nife HPTR riêng biệt Bảng 10 Khả hoà tan DC từ pellet mg Nife hoà tan theo thời gian T Pellet (phút) Nifc HPTR Nife-HPMC Tỷ lệ 1:3 Tỷ lệ 1:3 tinh khiết 0.4 0.2 7.2 4.9 0.5 9.7 6.7 0.9 10.7 8.5 10 1.6 11.3 10.2 13.3 15 2,6 12.3 20 3.6 13.0 15.8 30 5.1 16.5 40 50 6.3 7.4 13.5 14.2 14.7 17.5 60 8.3 14.5 17.7 90 10.2 14.4 18.0 17.1 120 10.5 14.6 ' 18.3 300 10.6 14.4 18.5 540 10.5 14.2 18,6 57 20 c « 15 * - Nife tk HPTR , » Pellet HPTR / -T - T T - T -t - 10 20 30 40 50 60 thời gian ( p h ú t) Hình 16 Đồ thị khả hồ tan Nife từ pellet theo thời gian ĐT TĐT Nife pellet cải thiện cách rõ rệt Nife ưong pellet hoà tan từ từ đạt nồng độ cao vào khoảng phút thứ 20 Điều chứng tỏ việc áp dụng HPTR để đưa vào dạng bào chế pellet hướng đắn cần nghiên cứu phát triển thêm Kết tương tự với IĨPTR 1:1 1:5, trình bày ưên bảng 11 4.5 C H Ế THỬ P E L L E T NIFE TDKD Như ta dã biết có nhiều cách dể kéo dài giải phóng DC, cách dùng hệ màng bao khuếch tán Lợi điểm hệ màng bao khuếch tán khống chế thời gian giải phóng DC cách thay đổi bề dày màng bao chiểu dài kênh khuếch tán (chính bề dày màng bao) khơng thay đổi Vì chúng tơi tiến hành bao tiếp màng bao có tác dụng kéo dài giải phóng DC dựa chế hệ màng bao khuếch tán, với cơng thức có tỷ lệ EC khác nhau, nhằm đánh giá khả kiểm sốt q trình giải phóng Nife màng bao, từ tạo điều kiện cho nghiên cứu sau chọn lựa cơng thức bao thích hơp để áp dụng vào bào chế dạng TDKD 4.5.1 Bao màng kéo dài giải phóng vói tỷ lệ EC khác Pellet TDKD chế tạo cách bao lên pellet HPTR lớp màng có tác dụng kéo dài giải phóng DC Chúng tơi chế thử dạng màng bao khuếch tán với thành phần tạo màng dung dịch ethylcellulose 30% cồn, DEP chất hoá dẻo chiếm 2% tổng khối lượng pellet sau bao Thay đổi tỳ lệ EC ta thu pellet có màng bao dày mỏng khác Cơng thức 1: EC : 5% tổng khối lượng pellet sau bao Công thức 2: EC : 7.5% tổng khối lượng pellet sau bao Công thức 3: EC : 10% tổng khối lượng pellet sau bao Bảng 11 Khả hoà tan DC từ pellet với HPTR 1:1, 1:5 T mg Nife hoà tan theo thời gian (phút) Nife HPTR Nife-HPMC Pellet tinh khiết 1:1 1:5 1:1 1:5 0.4 0.3 0 0.2 6.6 8.9 l ế5 5.3 0.5 8.1 11.0 3.2 7.5 0.9 9.0 12.1 5.0 9.6 10 1.6 9.5 12.7 7.9 12.0 15 2.6 10.3 13.3 12.4 15.9 20 3.6 10.8 13.6 14.1 16.7 30 5.1 11.4 13.8 15.2 17.2 40 50 6.3 7.4 11.7 15.6 17.6 11.9 14.3 14.4 15.9 17.9 60 8.3 12.1 14.8 16.0 18.2 90 10.2 12.4 14.6 16.3 18.5 120 10.5 12.7 14.4 16.5 18.6 300 10.6 12.6 14.3 16.6 18.8 540 10.5 12.5 14.4 16.7 18.6 59 Tính lượng chất tạo màng theo cơng thức (tính dư 10% để bù lượng hư hao bao) Khi đó, cơng thức bao cho 150 g pellet TDKD sau: Công thức 1: Công thức 2: Công thức 3: Pellet : 139.5 g EC : 8.25 g DEP : 3.3 g Cồn 90° : 27.5 g Pellet : 135.75 g EC : 12.375 g DEP : Cổn 90° : 41.25 g Pellet : 132 EC : 16.5 g DEP : Cổn 90° : 55 3.3 g g 3.3 g g Hồ tan EC 90°, thêm DEP khuấy ta thu dich bao Tiến hành bao bao quy ước cải tiến với tốc độ quay nồi bao 35 vòng/phút Do điều kiện phương tiện hạn chế nén thơng số bao khác tốc độ phun, sấy, , khó xác định Tuy nhiên q ữình bao chúng tơi nhận thấy phun liên tục vòng 30 giây đến phút, dừng lại để sấy khoảng phút lại tiếp tục phun peliet thu tương đối khơng bị dính 4.5.2 Định lượng Nife tro n g pellet TDKD: Tiến hành: Cân xác a mg pelíet tương đương với lOOmg Nife theo lý thuyết, hồ tan cốc có mỏ methanol, chuyển lượng dịch hồ tan vào bình định mức 100ml, thêm methanol đến vạch, lấc đểu Lọc qua giấy lọc, hút lm l dịch lọc cho vào bình định mức lOOml, thêm nước cất đến vạch, lấc ta dung dịch A, Đo quang đung dịch A đèn tử ngoại, bước sóng 236 nm, thu mật độ quang D 60 Dựa vào phương trình đường hổi qui thực nghiệm: y = 0.0473 X+ 0.0135 => X = 21.1416 y - 0.2854 Thay trị số y giá trị D đo dược ta tính nồng độ dung dịch A C Hàm lượng % Nife pellet tính theo cơng thức: 10 c - 100% % Nife = a Kết quả: Xem bảng sau Pellet TDKD CT1(5% EC) CT2(7,5%EC) CT3(10%EC) % Nife pellet 5.1% 4.6% 4.2% Nhân xét: Tỷ lệ phẩn trăm Nife đạt pellet giảm dẩn từ công thức đến công thức 3, tức khí tỷ lệ EC tăng iên phần tràm Nife pellet giảm Tuy nhiên hàm lượng lớn 4% nên ta đóng nang loại 500 mg mà nang chứa đù 20 mg Nife 4.5.3 Đánh giá khả nàng kéo dài q trình giải phóng màng bao 4.5.3.1 Ché phẩm đánh giá Định lượng để tính hàm lượng Nife pellet bao màng giải phóng kéo dài, cân lượng pellet bao EC tương đương với 20 mg Nife, sau thử khả kéo dài giải phóng DC pellet sau: - Mơi trường hồ tan: 1000 ml nước cất - Thiết bị: Trắc nghiêm hoà tan (DT7), phương pháp cánh khuấy (paddle) Tốc độ khấy: 100 vòng/phút Nhiệt độ: 37° c Bước sóng 236 nm Đặt chế độ đo phần trăm hoà tan, khoảng cách hai lần đo: l h 61 - Tiến hành: Cho pellet bao EC vào cốc hoà tan, tiến hành trắc nghiêm hoà tan 9h 4.5.3.2 Chế phẩm đối chiếu Trong phần thực nghiệm này, chọn viên nén Adalat retard 20 mg có chứa 20 mg Nife hãng Bayer Pharma - Đức sản xuất, mua thị trường thuốc Hà Nội có số kiểm sốt: CAGRB1, hạn dùng: 01 - 2000 làm viên đối chiếu - Thành phần: Nifedipine ( D C I) 20 mg Tá dược: Tinh bột mì, cellulose vi tinh thể, lactose, polysorbate 80, Mg Stearat, HPMC, Ti02, Fe20 3, PEG 4000 Viên bào chế dạng cốt Sau - 4h đạt nồng độ tối đa huyết tương Thuốc có tác dụng kéo dài 12 h - Tiến hành tương tự với chế phẩm đánh giá, mẫu thử ià viên ( 20 mg Nife ) Kết số liệu hồ tan trình bày bảng 12 đồ thị hình 17 N h â n xét: Thời gian giải phóng DC tăng dần theo thứ tự từ công thức đến công thức 3, mà cơng thức 1, 2, có tỷ lệ EC tăng dẩn Điêu chứng tỏ tỷ lệ EC lớn thời gian giải phóng DC dài Vậy ta sơ kết luận EC tỷ lộ định có tác đụng kéo dài thời gian hồ tan DC, tức kéo dài giải phóng DC khỏi chế phẩm Từ kết ta kết luận muốn kéo dài q trình giải phóng Nife từ pellet ta bao lên pellet HPTR lớp EC có độ dầy mỏng' khác Với công thức ( 10% EC ) màng bao có tác dụng kéo đài thời gian giải phóng DC gần giống với giải phóng DC viên Adalat retard 62 Bảng 12 Phần trăm Nife giải phóng từ pellet bao EC viên Adalat retard Thời gian (phút) Phần tràm Nife giải phóng Adalat Pellet retard HPTR Pellet bao giải phóng kéo dài Công thức Công thức Công thức 5% EC 7.5% EC 10% EC 38.1 88.5 68.5 54.3 41.2 50.6 91.5 74.2 60.5 50.1 56.5 92.0 78.8 66.4 56.6 58.2 92.3 81.6 71.2 60.9 63.7 92.5 83.4 75.0 64.5 67.4 92.7 84.7 77.8 67.8 68-8 92.8 85.6 79.1 70.4 71.0 92.8 86.3 80.9 73.6 71.9 93.0 87.0 81.5 76.1 ■P e l l e t HPTR Ob C 'O Cu »-ĩS ễ5b -Pellet TDKD C T P e lle t 8« I thời gian ( ) Hình 17 Đồ thị giải phóng Nife từ pellet TDKD 63 TDKD CT2 Pellet TDKD CT3 ■A d a l a t Căn vào đổ thị giải phóng Nìfe pellet TDKD, so sánh vói đồ thị giải phóng DC viên Ađalat retard, kết hợp với kết định lượng dự kiến chọn pellet TDKD chế tạo theo công thức ( 10% EC ) để đóng nang cỡ 500 mg 64 PHẦN 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT Qua thời gian thực nghiệm thu số kết sau: - Đã nghiên cứu chế tạo HPTR Nife-HPMC theo phương pháp ĐKT vái tỷ lệ HPMC tăng dần từ đến lần so với Nife nhận thấy: + HPMC làm tăng ĐT TĐT Nife lên khoảng 1,5 lần + Khi tỷ lệ HPMC HPTR tăng ĐT TĐT Nife tăng + Trons khoảng 0.1 - 0.5mm, kích thước tiểu phản HPTR ảnh hưởng đến TĐT Nife + TĐT Nife HPTR phụ thuộc vào mơi trường hoà tân + HPTR Nife —HPMC tương đối ổn định qua thời gian bảo quản - Đã chế tạo pellet HPTR Nife — HPMC phương pháp bồi dần HPTR lên hạt ừơ, pellet mang khoảng 5,52 % nifedipine giải phóng nhanh Nife vào mơi trường hồ tan giơng HPTR + Hiệu suất tạo pellet phương pháp bao bao qui ước cải tiến đạt khoảng 96% - Đã nghiên cứu chế thử pellet Nife TDKD lựa chọn mẫu có đồ thị giải phóng gần với đồ thị giải phóng viên Adalat retard Trong dó mẫu có kết khả quan pellet HPTR Nife - HPMC tỷ lệ 1:3 bao màng bao giải phóng kéo dài với công thức dịch bao: Pellet : 88% tổng khối lượng pellet sau bao EC : 10% tổng khối lượng pellet sau bao DEP : 2% tổng khối lượng pellet sau bao Cồn 90° vđ : tạo dd EC 30% Từ kết trên, đề nghị cần tiếp tục nghiên cứu qui mô lớn hơn, thử sinh khả dụng, phân liều, đóng nang, tiêu chuẩn hố viên, để đưa sản phẩm Nife TDKD hoàn chỉnh 65 PHẦN 6: TÀI LIỆU THAM KHẢO Phạm Ngọc Bùng, Đ ộ ổn định thuốc cách xác định, Tài liệu sau dại học, Trường đại học Dược Hà nộị, 1996 Trần Thuý Hạnh, Nghiên cứu tăng tốc độ hoà tan Invitro Nife hệ kết tủa , Cơng trình tốt nghiệp dược sĩ đại học, trường ĐH Dược Hà nội, 1996 Phạm Thị Minh Huệ, K ỹ thuật bao phim viên nén, Tài liệu sau đại học, Bộ môn bào chế, Trường đại học Dược Hà nội, 1997 Nguyễn Văn Long, M ột s ố vấn đ ể tìPTR, Trường đại học Dược Hà nội, 1993 Nguyễn Vãn Long, Vi nang ( M icrocapsules ), Tài liệu sau đại học, Chuyên để kỹ thuật bào chế sinh dược học, Trường đại học Dược Hà nội, 1997, Đỗ Minh, Các dạng thuốc ( Giải phóng hoạt chất kéo dài ), Tài liệu sau đại học, Chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dược học, Trường đại học Dược Hà nội, 1996 Đỗ Minh, Võ Xuân Minh, Sinh dược học đại cươníỊ, Tài liệu sau đại học, Chuyên để kỹ thuật bào chế sinh dược học, Trường đại học Dược Hà nội, 1996 Võ Xuân Minh, Sinh dược bào chê'các dạnẹ thuốc rắn đ ể uống, Tài liệu sau đại học, Chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dược học, Trưòng đại học Dược Hà nội, 1996 Võ Xuân Minh, Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đườnạ uôhg, Tài liệu sau đại học, Chuyên đề kỹ thuật bào chế sính dược học, Trường đại học Dược Hà nội, 1996 10 A, Barkai, Y v Pathak and s Beni ta, Polyaciylate m icrospheres fo r oral controlled release o f nifedipine, Drug Dev Ind Pharm., 16(13), 1990, 2057 - 2075 11 R s Chaudhary, s.s Gangwal, V.K Gupta, Y.N Shah, K c Jindal, and s Khanna, Dissolution system fo r nifedipine sustained release formulations, Drug Dev Ind Pharm., 19(15), 1993, 1939 - 1946 12 K.P.R Chowdary, K.V.R.N.S Ramesh, Controlled Nifedipine release from m icrocapsules o f its in PVP - M CC and HPC - M CC, Drug Dev Ind Pharm., 21(10), 1995, 1183 - 1192 13 George M Grass IV and Joshep R Robinson, Sustained and controlled release drug delivery system s , Modem pharmaceutics, 1990, 636 - 668 14 H Sui - Ho, Huei - Lin Su, Tsuimin Tsai, Ming - Thau Sheu, The preparation and characterization o f solid dispersions on pellets usirtz a fiu idized - bed system, Int J Pharm., 139, 1996, 223 - 229, 15 Kazuto Okimoto, Masatoshi Miyake, Rinta Ibuki, Mituru Yasumura, Norio Ohnishi, Tasuku Nakai, Dissolution mechanism and rate o f solid dispersion particles o f nilvadipine with hydroxypropylmethylcellulose, Int J Pharm,, 159, 1997, 85 - 93 16 S.A Qureshi, G Caillé, R Brien, G Piccirilli, V, Yu, and I.Jề McGilveray, Application o f flow-through dissolution method fo r the evaluation o f oral form ulations o f nifedipine, Drug Dev Ind Pharm., 20(11), 1994, 1869 - 1882 17 c Remunan, A Mphar, s Primozic, Sustained release nifedipine formulation, Drug Dev Ind Pharm., 18(2), 1992, 181 - 202 18 I Sugimoto, A Kuchiki, H Nakagawa, K Tohgo, s Kondo, I Iwane, and K Takahashi, Dissolution and absorption o f nifedipine from nifedipine- PVP coprecipitates, Drug Dev Ind Pharm., 6, 1980, 137 19 M Sumnu, Increasing dissolution rate and gastrointestinal ahrorption o f nifedipine via solid dispersion, Sciences Pharmaceutiques Travaux originaux, 1986,214 - 220 ' 20 ,* M Sumnu, Solid dispersions Ĩ Theoretical consideration , Fabad J, Pharm S c i.,9 ,1984, 231 21 Martindale, The extra Pharmacopoeia, 29lh Ed , 1989, 1509 - 1513 22 Remington’s pharmaceutical sciences, 18, 1990, 1676 - 1686 23 United States Pharmacopoeia ( USP ) XXII, Rockvill, MD, 1990, 1578 1583 24 United States Pharmacopoeia ( USP ) XXII, Rockvill, MD, 1990, 2933 2935 25 United States Pharmacopoeia ( Ư SP) X X III, 1995 26 Vidal 96 i hI Ket-noi.com tai mien phi tai lieu 68 ... TỔNG QUAN 2.1 Sơ lược thuốc tác dụng kéo dài 2.1.1 Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài 2.1.2 Ưu nhược điểm thuốc tác dụng kéo dài 2.1.3 Thiết k ế dạng thuốc tác dụng kéo dài dùng đưòng uống 2.1.3.1... tán rắn vào pellet - Chế pellet tác dụng kéo dài phương pháp bao pellet hệ phân tán rắn Nife-HPMC với tá dược tác dụng kéo dài PHẦN 2: TỔNG QUAN 2.1 S LƯỢC VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI ( T D K D... thường dễ gây tác dụng khống mong muốn Vì nifedipine thường bào chế I dạng thuốc tác dụng kéo dài Để bào chế nifedipine tác dụng kéo dài, việc tìm biện pháp làm tâng độ tan tốc độ hồ tan nifedipine