Nghiên cứu chế thử pellet diclofenac tác dụng kéo dài

BỘ Y TẾ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜN í ; đ a i IKK DUỢC HẢ NỘI :fí :Ịi ;fí :fi ĩịí r ịC ĩ í ĩfí ĩỊí íỊ < ^ Ỷ ph ạm th ị h n g đ iệp NGHIÊN CỨU CHẾ THỬ PELLET DICLOFENAC TÁC DỤNG KÉO DÀI Chuyên ngành : Công nghệ dược phẩm - Bào chê thuốc Ma sô : S LUẬN VĂN THẠC s ĩ Dược HỌC KHOÁ u ( 1999 < 2001 ) H ướng dẫn khoa học: TS VO XUÂN MINH \ -e /ĩ/õ i V' HÀ N Ộ I-2001 " X LỜI CẢM ƠN Trươc hết tơ i xin bày tỏ lòng biết o'n sâu s lc nhât tơi: T5 Võ Xuân Minh - Trưởng Bộ môn Dào Chế ThS Nguyễn Trần Linh Lầ người trự c tiếp hương ílẫn giúp đỡ tơ i suố t C| trình thực luện văn Tôi xin chân thành cảm ơn th â y cô giáo, kỹ th u ậ t viên môn bào chế, môn phân tích idược tạ o ííiểu kiện dể tơ i hồn thành t ố t cơng trình t ố t nghiệp Tôi xin chân thành cảm ơn quan tâ m Ban giám hiệu, Phòng đầo tạ o sau đạí học, Phòng ban Bộ môn Trường Đại học Dược Hà Nội ảầ tạo điếu kiện cho tơ i C[ trình học tậ p thực luận văn tạ i trường Cuôi tơ i vơ cảm ơn gia í^ình, bạn bề, áềng nghiệp đấ áộng viên vằ hết lòng giúp đỡ tơ i 5t q trình học tậ p Hà nội, tháng 12 năm 2001 Phạm Thị Hổng Điệp MỤC LỤC Phần 1.1 ĐẶT VÂN ĐỂ tổng quan Sơ lược thuốc tác dụng kéo dài 1.1.1 Khái niệm u nhược điểm thuốc tác dụng kéo dài 1.1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng hoạt chất thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hoá 1.1.3.1 Các yếu tố lý hoá liên quan đến chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài 1.1.3.2 4 Các yếu tố sinh học liên quan đến chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài 1.1.4 Các mô hinh bào chế thuốc tác dụng kéo dài 1.1.4.1 Hệ cốt 1.1.4.2 Hệ màng bao 1.1.4.3 Hệ thẩm thấu 1.2 So lược pellet 1.2.1 Định nghĩa 2 u - nhược điểm pellet 10 1.2.3 Tá dược dùng kỹ thuật bào chế pellet 10 1.2.4 Các phương pháp chế tạo pellet 11 1.2.5 Kiểm tra chất lượng pellet 12 1.2.6 Bao màng pellet 13 1.3 Vài nét diclofenac 14 1.4 Một số phưoìig pháp tối ưu hố cơng thức bào chế 17 1.4.1 Tối ưu hoá dựa hàm mục tiêu bậc hai 17 4.2 19 Tối ưu hoá dựa mạng thần kinh nhân tạo 1.4.3 So sánh đồ thị giải phóng dược chất Phần 21 NỘI DUNG - NGUYÊN VẬT LIỆU - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nội dung 22 2.2 Nguyên vật liệu - Phương tiện nghiên cứu 22 2.3 Phương pháp nghiên cứu 23 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 27 Phần 3.1 Khảo sát đồ thị giải phóng natri diclofenac viên Voltaren đối chiếu 3.2 Nghiên cứu chế tạo pellet diclofenac 27 28 3.2.1 Công thức phương pháp chế tạo pellet diclofenac 28 3.2.2 Khảo sát số đặc tính pellet diclofenac 3i 3.3 Nghiên cứu chê tạo pellet diclofenac tác dụng kéo dài 32 3.3.1 Nghiên cứu thành phần màng bao tác dụng kéo dài 32 3.3.2 Thiết kế thí nghiệm 32 3.3.3 Tiến hành thí nghiệm 35 3.3.4 Đánh giá ảnh hưởng thành phần màng bao tới khả giải phóng natri diclofenac 38 3.3.5 Tối UII hố cơng thức màng bao pellet diclofenac tác dụng 3.4 kéo dài bào chế viên nang diclofenac tác dụng kéo dài tối ưu 46 Bàn luận chung 50 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT TÀI LIỆU THAM KHẢO 53 55 CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT CMC : Cacboxy methyl cellulose DBP ; Dibutyl phtalat DĐH : Dược động học DEP : Diethyl phtalat HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose kt : kích thước NaCMC : Natri cacboxy methyl cellulose NaD : Natri diclofenac PEG : Poly ethylen glycol PVP : Poly vinyl pyrrolidon SKD : Sinh khả dụng TB : Trung bình TDKD : Tác dụng kéo dài TÌO : Titan dioxyd ĐẬT VÂN ĐỂ Các dạng thuốc quy ước thường hấp thu nhanh thải trừ nhanh, nsười bệnh phải dùng nhiều lần ngày thuốc có thời gian bán huỷ sinh học ngắn Điều gây phiền phức cho người bệnh phải dùng thuốc thường xuyên nhiều người bệnh không đảm bảo chế độ liều quên thuốc, ngại dậy uống thuốc ban đêm Thuốc tác dụng kéo dài đời khắc phục nhược điểm nói cúa dạng thuốc quy ước, giảm số lần dùng thuốc, trì nồng độ điều trị dược chất thường xuyên máu giúp cho nsười bệnh tránh dược đột phát nguy hiểm, mặt khác hạn chế nhữns lác dụng phụ thuốc (do iránh tượng đỉnh - đáy) Diclolcnac dược chất có lác dụng giảm đau, chons viêm sử dụng rộnc rãi irona điều trị bệnh thấp khớp, viêin khóp mãn - nhữnư bệnh đòi hỏi phái dùng thuốc thời gian dài Tuy nhiên, diclofenac có thời Ìan bán huỷ ngắn có nhiều tác dụng phụ Do đó, việc dùns chế phẩm diclofenac TDKD có khả giải phóng từ từ dược chất khoảng thời gian dài làm giảm bớt tác dụng phụ, tránh phiền phức cho người bệnh đặc biệt có khả phòng đau đêm giúp cho người bệnh có giấc ngủ bình thường Nghiên cứu dạng thuốc TDKD nói chung chế phẩm diclofenac TDKD nói riêng yêu cầu cấp thiết, Việt Nam, số cơng trình nghiên cứu chế thử viên nén diclofenac tác dụng kéo dài từ dạng cốt thu kết định [3], [6 ] Song dạng cốt có nhược điểm cố hCai tốc độ giải phóng dược chất phụ thuộc vào nhiều vếu tố, nên dao động lớn nồng độ thuốc trons máu tránh khỏi Hệ màng bao khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất có khả mang lại kết khả quan Chính vậy, ihực hiên đề tài: "Nghiên cứu chế thử pellet diclofenac tác dụng kéo dài" với mục tiêu sau : Chế tạo pellet diclofenac phương pháp bồi dần nồi bao truyền thống Chế tạo pellet diclofenac tác dụng kéo dài phưcmg pháp bao pellet diclofenac với tá dược tác dụng kéo dài Dùng phương pháp tối ưu hố để lựa chọn cơng thức màng bao thích hợp P h ầ n l TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược thuốc tác dụng kéo dài l l l K hái niệm Thuốc TDKD chế phẩm có khả giải phóng hoạt chất liên tục theo thời gian để trì nồng độ thuốc máu phạm vi điều trị khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu điều trị giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh Thuốc TDKD phải giảm nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh so với dạng thuốc quy ước [5] 1.1.2 u nhược điểm thuốc tác dụng kéo dài [4] [5 u điểm : - Duy trì nồng độ dược chất máu trons phạm vi điều trị giảm dao động nồng độ thuốc Irong máu (tránh tượng đinh - đáy) giảm tác dụng không m ons muốn cua thuốc - Giám số lần dùng thuốc cho người bệnh Ìám phicn phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo tuân thủ nsười bệnh theo chế độ liều định, nâng cao hiệu quà điều trị Đặc biệt người mắc bệnh mãn tính phải điều trị dài ngày - Nâng cao sinh khả dụng (SKD) thuốc thuốc hấp thu đặn hơn, triệt để Nhược điểm : - Nếu có tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay khơns chịu thuốc khơng thải trừ thuốc khỏi thể - Thuốc TDKD dạng thuốc đòi hỏi kỹ thuật cao Khi uốns, q trình giải phóng dược chất đường tiêu hố lại phụ thuộc nhiều yếu tố Do có sai sót kỹ thuật bào chế hay nhữns thay đổi sinh học cá thể nsười bệnh dẫn đến thất bại đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu - Chí có số dược chất chế dạng thuốc TDKD 1.1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng hoạt chất thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hoá 1.1.3.1 Các yếu tố lý hố dược cììcít liên cỊiian đến c h ế phẩm thuốc tác dụng kéo dài [ ] ♦ Độ tan Dược chất muốn hấp thu trước hết phải hồ tan mồi Irường hấp thu, độ tan ảnh hưởng trực tiếp đến trình hấp thu dược chất - Dược chất có độ tan nhỏ, tốc độ hồ tan hạn chế tốc độ hấp thu, không cần chế dạng TDKD - Dược chất dễ tan khó chế dạng TDKD vl khó điều khiển lốc độ hấp thu - Dược chất có độ tan > 0,1 mg/ml Ihích hựp để chế dạng TDKD ♦ Hệ s ố phân h ố DầulNước (HSPB D/N ) Khi thuốc vào thể, phải khuếch tán qua nhiều loại màng sinh học khác Phần lớn màng có chất lipoprotein, dược chất phải có HSPB D/N thích họp dễ thấm qua màng HSPB D/N cao dược chất giữ lại lóp lipid lâu nên dễ tích luỹ HSPB D/N q thấp dược chất khơng qua màng lipoprotein HSPB D/N ~ 1000 dễ qua màng sinh học ♦ Độ ổn định Nhiều dược chất dùng qua đường tiêu hoá bị phá huỷ dịch tiêu hố Thuốc TDKD có nhiều lợi việc bảo vệ dược chất - Dược chất phân huỷ dày chế dạns tan ruột - Dược chất bị phá huỷ hệ men chế dạng cốt trao đổi ion ♦ Liên kết protein - Ììuyếí tương Thuốc trons máu tồn dạng: D ạns tự do, dạng liên kết với protein huyết tương Chỉ dạng tự thuốc có tác dụng Dạng liên kết với protein huyết tương chuyển dần sang dạng tự Như vậv thuốc có liên kết protein huyết tương cao, phạm vi điều trị hẹp không cần chế dạng TDKD 1.1.3.2 Các yếu tố sinh học ìiên quan đến c h ế phẩm thuốc tác dụng kéo dài [1 ] ♦ Hấp thu Mục đích thuốc TDKD kéo dài hấp thu, muốn phải kéo dài giải phóng dược chất khỏi dạng thuốc Cho nên với thuốc TDKD số tốc độ Ìái phóns dược chất phải nhỏ nhiều so với số tốc độ hấp thu ♦ Phân h ố Sau hấp thu vào máu, thuốc phân bố đến lổ chức để phát huy lác dụng Đặc lính phân bố ihuốc nhCrnỉĩ đặc lính DĐH quan Irọne cần xem xét thiết kế dạng thuốc TDKD ♦ Chuyển hoú Một số dược chất bị chuyển hoá hệ men đườns ruột chuyển hoá qua gan lần đầu Nếu chế dạng TDKD SKD thuốc bị giảm nhiều thuốc giải phóng từ từ, qua ruột bị men chuyển hố thành châì khơng có tác dụng dược lý tỷ lệ cao (như nitroglycerin, chlopromazin, levodopa ), nồng độ thuốc máu khơng ổn định Với dược chất này, tốt dùng dạng tiền thuốc, sau qua ruột gan, tác dụng men giải phóng trở lại dược chất ban đầu, chế dạng cốt trao đổi ion ♦ Tlidi trừ vù bán tlìài sinh học Mục đích thuốc TDKD trì nồng độ dược chất máu tronơ phạm vi điều trị khoảng thời gian dài Muốn tốc độ hấp 43 ♦ N hận xét: Qua khai thác mặt đáp, đưa nhận xét sau: - Khối lượng EC tăng tốc độ giải phóng NaD giảm Ngun nhân khối lượng EC tăng làm khối lượng màng bao tăng, kéo theo bề dày lớp khuếch tán tăng tốc độ giải phóng NaD giảm - Khối lượng DEP tăng tốc độ giải phóng NaD tăng Điều trái với lý thuyết, nguyên nhân khối lượng DEP tăng, pellet hay bị dính q trình bao làm giảm hồn thiện màng bao - Khối lượng talc tăng tốc độ giải phóng NaD tăng sau giảm Khối lượng titan dioxyd tăng tốc độ giải phóng NaD tăng Tuy nhiên dao động nhìn đồ thị nhỏ, nên khối lượng talc, titan dioxvd phạm vi khảo sát coi ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng NaD * Phân tích dựa mạng thần kỉnh nhân tạo: Dùng phần mềm ANNA, chưong trình có đơn vị xử lý thông tin vào cho biến độc lập khối lượng EC, DEP, talc, titan diox\ d đơn vị xử lý thông tin cho biết phẩn trăm NaD giải phóng sau 1, ÌỜ siá trị t’2 Số đơn vị lớp ẩn để máy tuỳ chọn Kết phân tích cho , Y4 , Yg thể qua bảng 3.12 Bảng 3.12 Kết phân tích dựa mạng thần kinh nhân tạo Biến phụ thuộc Số đơn vị ẩn Sơ lần luyện Sai sò R Y, 1000 0,043 0,9811 Y4 1000 0,037 0,9690 Ys 1000 0,033 0,9769 ♦ Nhận xét: giá trị R tương đối lớn mơ hình phù hợp với thực nghiệm Mặt đáp Y thể hình 3.4 hình 3.5 44 □ □ □ ■ 80-100 60-80 40-60 20-40 □ 0-20 22.07 Y4(g) 19.24 16.41 \ u ^ /í* ' "ầ&ữX -2 C Q •: ;.i',J':l' J'■i';, r.J 10.76 , 7.93 00 DEP(g) Hình 3.4 Mặt đáp Y4 (talc = 6,00 g; titan dioxyd = 1,50 g) EC (g) 45 ■ 80-100 □ 60-80 □ 40-60 ■ 20-40 □ 0-20 Talc (g) Hình 3.5 Mặt đáp Y4 (EC = 15,00 g; DEP = 7,50 g) ♦ N h ậ n xét: So sánh với mặt đáp xây dựng dựa phương trình hồi quy bậc 2, mặt đáp xây dựng mạng thần kinh nhân tạo phức tạp Lấy Y làm v í dụ: - Khối lượng E C tăng g iá trị Y4 giảm , tốc độ giảm không - Khối lượng EC < 15 g: Khi khối lượng DEP tăng, giá tri Y giảm, sau lại tăng giữ gần định - Khối lượng EC > 15 g: Khi khối lượng DEP tăng, giá trị Y tăng - Khối lượng talc < g: Khi tăng khối lượng titan dioxyd, giá trị thay đổi không đáng kể Y 46 - Khối lượng talc > g: Khi khối lượng titan dioxyd tăng, giá trị Y giảm Như kết phân tích theo phương pháp khác ta thấy có khác Phương pháp cho kết tin cậv hcfn? Điều nàv bàn luận kỹ phần sau 3.3.5 Tối ưu hố cơng thức m àng bao pellet diclofenac tác dụng kéo dài bào c h ế viên nang diclofenac tác dụng kéo dài tối ưu * Mục đích: tìm cơng thức giải phóns XaD gần giống viên Voltaren SR 100 mg * Bài toán đặt ra: Xác định giá trị Xj, X , X; X cho: max (> 50) Với ràng buộc: 7,93 15 g: Khi khối lượng DEP tăng, phần trăm giải phóng tăng - Khối lượng talc < g: Khi tăng khối lượng titan dioxyd, phần trăm giải phóng thay đổi không đáng kể - Khối lượng talc > g: Khi khối lượng titan dioxvd tăng, phần trăm giải phóng giảm 54 Sử dụnơ phương pháp tối iru hoá dựa mạng thần kinh nhân tạo, lựa chọn cơng thức bao màng kiểm sốt giải phóng để bào chế viên nang Diclofenac TDKD có mơ hình giải phóng gần giống viên đối chiếu Cơng thức bào chế pellet diclofenac TDKD: Pellet diclofenac 100 g Màng bao: EC DEP 4,90 g Talc 3,17g Titan dioxyd 1,91 g Tween 80 ,0 Ethanol tuyệt đối Viên nang TDKD; 12,45 g 350 g ml vỏ nang số (0.47 ml) Pellet diclofenac TDKD tương đương 100 rr Trên kết nghiên cứu bước đầu viên nang TDKD từ pellet diclofenac TDKD dạng màng bao khuếch lán Đề xuất Tiến hành nghién cứu bào chế viên nang Diclofenac T’ mô lớn để khẳng định lại kết dã đạt Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định, đánh giá SKD i in vi' Diclofenac TDKD đề đưa chế phẩm úng dụng vào điều tri r 55 y V ỵ s _ ? TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Bộ mơn cơng nghiệp dược (1997), K ỹ thuật sản XIICÍĨ ch ế phẩm thuốc uống có TDKD, Tài liệu sau đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Đăng Hoà (2001), Kỹ thuật bào ch ế pellet, Tài liệu sau đại họcChuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Trường ĐH Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Thị Hoà (1997), Nghiên cứu ch ế thử viên nén Diclofenac TDKD, Cơng trình tốt nghiệp dược sĩ đại học (Trường ĐH Dược Hà Nội), Hà Nội Đỗ Minh (1996), Các ílạn^ thuốc mcỳị (ẹ/V/Vplìón^ hoạt chất kéo dài), Tài liệu sau đại học, Trường ĐH Dược Hà Nội, Hà Nội Võ Xuân Minh (1996), Thuốc tác dụng kéo cỉàì dừng qua dường iiống,Tàì liệu sau đại học, Trường ĐH dược Hà Nội, Hà Nội Lê Phan Tuấn (1999), Niịlỉiên cứu ch ế thử viên lìéỉì Diclofeiiitc TDKD, Luận văn thạc sĩ dược học (Trường ĐH Dược Hà Nội), Hà Nội Tài liệu tiếng Anh D Zupancic Bozic, F Vrecer, F Kozjek (1997), Optimization o f diclofenac sodium dissolution from suslained release formulations using an artificial neural network, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 5, pp 163 - 169 Dissociation constants, solubilities and dissolution rates o f some selected nonsteroidal antiinflammatories (1973), Drug Dev Ind Pharm.,9, pp 767 - 793 Food and Drug administration, Center for Drug Evaluation and Research (1997), Guidance fo r Industry- Dissolution Test o f hnmediate Release Solid Oral Dosage Forms 10 Food and Drug administration, Center for Drug Evaluation and Res (1997), Guidance fo r Industry, SUP AC - MR: Modified Release Solid ị ^ Oral Dosage Forms 11 Goodman & Gilman’s The (1996), Pharmacological Basic of Therapeutics, Ninth Edition, United States of America, pp 637 12 Martindale, The Extra Pharmacopoeia (1996), 31'^, pp 36- 37 13 Issac Ghebre Sellassie (1989), Pharmaceutical peiletization technology, Marcel Dekker Inc., pp 6- 14 Gurvinder Singh Rekhi and Sunil s Jambhekar (1995), Ethyỉcelluìose A polymer review Drug Dev Ind Pharm., 21(1), pp 61 - 77 15 Kozo Takayama Optimization and Tsuneji Methodology Investigated by Us, Nagai fo r (1989), Novel Pharmaceutical Computer Formulations Sustained - Release Granules o f Indomethacin, Chem Pharm Bull., 37(1), pp 160 - 167 16 Junichi Takahara, Kozo Takayama, Tsuneji Nagai (1997) Multi­ I objective simultaneous optimization ícchììiquc based on ail artificial neural network in sustained release formulations, Journal of Controlled Ỉ Releasse, 49, pp 11-20 17 The Pharmacopoeiiia o f Japan XII (1991), Ttie society of Japanese pharmacopoeia, pp 258- 259 18 Remington’s pharmaceiiticaJ Science (1989), pp.l644 - 1661 19 The United States Pharmacopeia x x rv (2000) 20 Vo Xuan Minh, Vervarke Stefaan and Kinget Renaat (2000), Pellets as a Delivery System fo r Controlled Drug Release, Revue Pharmaceutique Tài liệu tiếng Pháp 21 Vidal 95 (1995), pp 163ỉ - 1636 54 Sử dụng phương pháp tối iru hoá dựa mạng thần kinh nhân tạo, lựa chọn cơng thức bao màng kiểm sốt giải phóng để bào chế viên nang Diclofenac TDKD có mơ hình giải phóng gần giống viên đối chiếu Cơng thức bào chế pellet diclofenac TDKD: Pellet diclofenac : 100 g Màng bao: EC DEP 4,90 g Talc 3,17g Titan dioxyd 1,91 g Tween 80 ,0 Ethanol luyệt đối Viên nang TDKD: 12,45 g 350 g ml vỏ nang sô' (0,47 ml) Pellet diclofenac TDKD tương đương 100 mg NaD Trên kết nghiên cứu bước đầu viên nang Diclofenac TDKD từ pellet diclofenac TDKD dạng màng bao khuếch tán Đề xuất Tiến hành nghiên cứu bào chế viên nang Diclofenac TDKD với quy mô lốfn để khẳng định lại kết đạt Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định, đánh giá SKD in vivo viên nang Diclofenac TDKD để đưa chế phẩm ứng dụng vào điều trị ... tài: "Nghiên cứu chế thử pellet diclofenac tác dụng kéo dài" với mục tiêu sau : Chế tạo pellet diclofenac phương pháp bồi dần nồi bao truyền thống Chế tạo pellet diclofenac tác dụng kéo dài phưcmg... 3.2 Nghiên cứu chế tạo pellet diclofenac 27 28 3.2.1 Công thức phương pháp chế tạo pellet diclofenac 28 3.2.2 Khảo sát số đặc tính pellet diclofenac 3i 3.3 Nghiên cứu chê tạo pellet diclofenac tác. .. lý hoá liên quan đến chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài 1.1.3.2 4 Các yếu tố sinh học liên quan đến chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài 1.1.4 Các mô hinh bào chế thuốc tác dụng kéo dài 1.1.4.1 Hệ cốt