Nghiên cứu bào chế viên piroxicam có sinh khả dụng cao

Nhóm kháng viêm không steroid (NSAID) được sử dụng rộng rãi từ trước đến nay trong điều trị bệnh đau lưng, viêm khớp mãn tính, viêm đa khớp, đau sau chấn thương, thống kinh… Tuy nhiên, các tác động không mong muốn trên hệ tràng vị là trở ngại lớn nhất cho việc sử dụng nhóm NSAID trong thời gian dài, đặc biệt trên bệnh nhân lớn tuổi. Mặc dù các tác dụng phụ này không trầm trọng nhưng lại làm giảm sự tuân trị của bệnh nhân. Một thuốc giảm đaukháng viêm lý tưởng phải có thời gian tác động nhanh nhưng lại kéo dài, tuy nhiên, các thuốc NSAID tác động nhanh thì có thời gian bán thải ngắn và ngược lại. Nhược điểm cố hữu này có nguyên nhân phần lớn là do tính tan trong nước thấp do các hoạt chất ở dạng kết tinh. Để làm tăng độ tan, một phương pháp làm giảm tối đa kích thước của dạng kết tinh đã được phát minh: kỹ thuật chủ thểkhách thể (hostguest). Piroxicamcyclodextrin (PBC) là thuốc NSAID đầu tiên áp dụng kỹ thuật chủ thểkhách thể cho phép từng phân tử piroxicam phóng thích vào trong niêm mạc dạ dàyruột, thay vì ở dạng tinh thể kém tan. Trong PBC, piroxicam (khách thể) được gắn vào phân tử cyclodextrin (chủ thể) là một oligosaccharid vòng, tạo thành một phức hợp có độ tan cao hơn so với dạng tiểu phân hay tinh thể. Tính tan trong nước được cải thiện sẽ có tác dụng giảm đaukháng viêm nhanh và mạnh hơn. Thời gian tiếp xúc niêm mạc dạ dày ít đi nên nguy cơ gây kích ứng cũng giảm hẳn. Dạng bào chế chứa piroxicam đã được sản xuất tại nhiều xí nghiệp dược phẩm Việt Nam nhưng hầu hết đều ở dạng viên nang cứng. Gần đây trên thị trường dược phẩm Việt Nam xuất hiện biệt dược BREXIN (Chiesi Farmaceutici S.p.A, Ý) dạng viên nén chứa hoạt chất PBC với giá thành khá cao. Đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên piroxicam có sinh khả dụng cao” được tiến hành nhằm nghiên cứu phương pháp tạo phức hợp piroxicamcyclodextrin, từ đó xây dựng công thức viên piroxicam có sinh khả dụng in vitro cao, giá thành rẻ phù hợp với điều kiện nghiên cứu trong nước. Mục tiêu tổng quát của đề tài sẽ được cụ thể hoá qua các mục tiêu nhỏ sau: Nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của các phương pháp tạo phức hợp PBC khác nhau trên mức độ làm tăng độ hoà tan của hoạt chất piroxicam. Lựa chọn phương pháp tạo phức hợp tối ưu, nâng cấp quy mô điều chế phức. Thiết kế mô hình và tối ưu hoá công thức điều chế viên chứa phức hợp PBC. Đánh giá khả năng phóng thích in vitro so với sản phẩm đối chiếu.

1 MỞ ĐẦU Nhóm kháng viêm không steroid (NSAID) sử dụng rộng rãi từ trước đến điều trò bệnh đau lưng, viêm khớp mãn tính, viêm đa khớp, đau sau chấn thương, thống kinh… Tuy nhiên, tác động không mong muốn hệ tràng vò trở ngại lớn cho việc sử dụng nhóm NSAID thời gian dài, đặc biệt bệnh nhân lớn tuổi Mặc dù tác dụng phụ không trầm trọng lại làm giảm tuân trò bệnh nhân Một thuốc giảm đau-kháng viêm lý tưởng phải có thời gian tác động nhanh lại kéo dài, nhiên, thuốc NSAID tác động nhanh có thời gian bán thải ngắn ngược lại Nhược điểm cố hữu có nguyên nhân phần lớn tính tan nước thấp hoạt chất dạng kết tinh Để làm tăng độ tan, phương pháp làm giảm tối đa kích thước dạng kết tinh phát minh: kỹ thuật chủ thể-khách thể (host-guest) Piroxicam--cyclodextrin (PBC) thuốc NSAID áp dụng kỹ thuật chủ thể-khách thể cho phép phân tử piroxicam phóng thích vào niêm mạc dày-ruột, thay dạng tinh thể tan Trong PBC, piroxicam (khách thể) gắn vào phân tử -cyclodextrin (chủ thể) oligosaccharid vòng, tạo thành phức hợp có độ tan cao so với dạng tiểu phân hay tinh thể Tính tan nước cải thiện có tác dụng giảm đau-kháng viêm nhanh mạnh Thời gian tiếp xúc niêm mạc dày nên nguy gây kích ứng giảm hẳn Dạng bào chế chứa piroxicam sản xuất nhiều xí nghiệp dược phẩm Việt Nam hầu hết dạng viên nang cứng Gần thò trường dược phẩm Việt Nam xuất biệt dược BREXIN (Chiesi Farmaceutici S.p.A, Ý) dạng viên nén chứa hoạt chất PBC với giá thành cao Đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên piroxicam có sinh khả dụng cao” tiến hành nhằm nghiên cứu phương pháp tạo phức hợp piroxicam--cyclodextrin, từ xây dựng công thức viên piroxicam có sinh khả dụng in vitro cao, giá thành rẻ phù hợp với điều kiện nghiên cứu nước Mục tiêu tổng quát đề tài cụ thể hoá qua mục tiêu nhỏ sau: - Nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng phương pháp tạo phức hợp PBC khác mức độ làm tăng độ hoà tan hoạt chất piroxicam - Lựa chọn phương pháp tạo phức hợp tối ưu, nâng cấp quy mô điều chế phức - Thiết kế mô hình tối ưu hoá công thức điều chế viên chứa phức hợp PBC - Đánh giá khả phóng thích in vitro so với sản phẩm đối chiếu Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROID Viêm xem phản ứng phức tạp thể bò tổn thương, biểu bên sưng, nóng, đỏ, đau… Trên quan điểm sinh lý bệnh học, viêm đáp ứng bảo vệ nhằm đưa thể trở lại tình trạng trước bò tổn thương để trì đònh nội môi Trong phản ứng viêm có tượng tồn liên quan chặt chẽ với nhau: rối loạn tuần hoàn, rối loạn chuyển hoá, tổn thương tổ chức tăng sinh tế bào [2], [5] Để điều trò viêm, người ta thường dùng hai nhóm thuốc sau: - Thuốc kháng viêm steroid - Thuốc kháng viêm không steroid Ngoài dùng số men kháng viêm sử dụng thuốc kháng histamin trường hợp viêm dò ứng Các thuốc kháng viêm không steroid (Nonsteroidal Antiinflammatory DrugsNSAIDs) thuốc thuộc nhóm hoá học khác có tác động kháng viêm tương tự steroid, có tác động phụ giảm đau, ức chế hô hấp hay gây nghiện Chúng sử dụng rộng rãi điều trò bệnh triệu chứn g viêm, đau viêm khớp, thống phong, thống kinh đau đầu Ngoài nhóm có tác động giảm đau hạ nhiệt NSAIDs ức chế hoạt tính men cyclooxygenase (COX), từ làm giảm tổng hợp prostaglandin, leukotrien thromboxan Đây men thường gặp xúc tác bước khởi đầu trình tổng hợp prostanoid Prostanoid acid béo có 20 carbon, có nội vòng carbon hay cạnh prostaglandin, acid prostanoic, prostacyclin, thromboxan; dẫn xuất acid arachidonic Các phản ứng hay trình tổng hợp prostanoid có liên quan đến biến đổi tiến trình bệnh học phản ứng viêm, cầm máu, huyết khối, bảo vệ tế bào, loét, tiến triển khác bệnh thận Như vậy, NSAIDs, chất ức chế không chọn lọc cyclooxygenases (cả hai men cyclooxygenase-1 cyclooxygenase-2) có lợi có hại đến nhiều loại bệnh tật người Nồng độ prostanoid thấp dày gây loét, chảy máu thủng dày Các chất ức chế chọn lọc COX-2 oxicam, meloxicam, coxibs (celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib etoricoxib) tác dụng COX-1 Các thuốc NSAIDs phân loại theo chế tác động sau: NSAIDs ức chế không chuyên biệt: - Nhoùm acid aryl-carboxylic: aspirin, acid mefenamic… - Nhoùm acid aryl heteroaryl acetic: diclofenac, indomethacin… - Nhóm acid aryl heteroaryl propionic: ibuprofen, naproxen… - Nhóm mang tính acid có chức enol: phenylbutazon, piroxicam… NSAIDs ức chế chuyên biệt COX-2: - Nhóm sulfonanilid: nimesulid, flosulid… - Nhóm vicinal diaryl heterocyl: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib… 1.2 TƯ LIỆU VỀ PIROXICAM 1.2.1 TÍNH CHẤT LÝ HÓA - Tên khoa học: 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3carboxamide 1,1-dioxide - Công thức phân tử: C15H13N3O4S OH O NH N N S O O CH3 Hình 1.1 Công thức cấu tạo piroxicam - Khối lượng phân tử: 331,4 - Điểm chảy: 198-200 oC - Tính chất hoá lý: Bột kết tinh trắng hay vàng nhạt, thực tế không tan nước, tan methylen chlorid, tan nhẹ ethanol [1], [12], [41],[42] - Độc tính: LD50 đường uống chuột: 360 mg/ kg - Tính đa hình: Px tồn hai dạng đa hình (hình lập phương hình kim) dạng monohydrat [36], [37] 1.2.2 PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM Các phương pháp tiêu chuẩn kiểm nghiệm nguyên liệu Px dạng viên nén, viên nang chứa Px mô tả chuyên luận dược điển Việt Nam III (2002), dược điển Anh BP 2002 dược điển Mỹ USP 28 [1],[12],[42] 1.2.3 TÍNH CHẤT DƯC LÝ 1.2.3.1 Dược động học Px hấp thu tốt theo đường uống Mức độ tốc độ hấp thu không bò ảnh hưởng thức ăn hay muối kháng acid Khi dùng thuốc hàng ngày, nồng độ huyết tương gia tăng vòng đến ngày để đạt đến trạng thái ổn đònh Nồng độ ổn đònh không tăng lên tiếp tục dùng thuốc đặn hàng ngày Thời gian bán thải t1/2 Px 40,8 Px liên kết với protein huyết tỉ lệ 99% tiết qua sữa mẹ Dưới 5% liều dùng hàng ngày đào thải dạng không bò biến đổi qua nước tiểu qua phân Tiến trình chuyển hoá bao gồm hydroxyl hoá nhân pyridin nhánh bên, liên hợp với acid glucuronic sau đào thải qua nước tiểu [6] 1.2.3.2 Chỉ đònh Điều trò triệu chứng đau bệnh viêm khớp (viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp) chứng bệnh cơ-xương (viêm gân, viêm bao khớp, đau sau chấn thương); đau sau phẫu thuật, đau kinh nguyên phát [6] 1.2.3.3 Chống đònh Không dùng Px cho người mẫn cảm với thuốc người có rối loạn đường tiêu hóa, viêm dày, khó tiêu, rối loạn nặng gan thận, suy tim nặng, tăng huyết áp, rối loạn máu tạng chảy máu Không dùng Px cho bệnh nhân gặp phản ứng (như hen, viêm mũi mày đay) với acid acetylsalicylic với NSAID khác Chống đònh dùng Px mang thai nghi có thai, thời ký cho bú trẻ em [6] 1.2.3.4 Tác dụng ngoại ý Tác dụng ngoại ý hay gặp rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, đau thượng vò, táo bón, tiêu chảy) Các tác dụng ngoại ý khác dấu hiệu mẫn cảm (phát ban), nhức đầu, chóng mặt, mệt mỏi, thay đổi số huyết học, tăng BUN [6] 1.2.3.5 Liều lượng cách dùng Liều bắt đầu hay trì liều đơn 20 mg ngày Có thể dùng 10 mg hai lần ngày Đối với người già, thấy cần thiết giảm liều giới hạn liệu trình điều trò Không nên dùng Px với liều cao 20 mg nguy gia tăng tác dụng ngoại ý đường tiêu hoá [6] 1.3 SINH KHẢ DỤNG CỦA THUỐC 1.3.1 KHÁI NIỆM Sinh khả dụng (SKD) đặc tính dạng thuốc tốc độ mức độ hay tỉ lệ (%) thành phần có hoạt tính hay chuyển hóa có hoạt tính hấp thu vào tuần hoàn chung sẳn sàng nơi tác động [4] SKD dạng thuốc xác đònh phương pháp trực tiếp gián tiếp Sự lựa chọn phương pháp tùy thuộc vào mục tiêu nghiên cứu, khả phân tích thuốc dòch sinh học, đặc tính dược lực thuốc, đường sử dụng chất dạng thuốc… Các phương pháp xác đònh SKD thuốc thường gặp: - Phương pháp đo nồng độ thuốc huyết tương - Phương pháp đo lượng thuốc tiết nước tiểu (hoặc dòch tiết khác) - Phương pháp đo phản ứng dược lực cấp - Phương pháp đánh giá lâm sàng - Phương pháp đo phóng thích thuốc in vitro Tùy theo yêu cầu, đánh giá SKD chế phẩm mức độ: in vitro in vivo 1.3.2 ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG IN VITRO Nhằm khảo sát khả giải phóng hòa tan dược chất thể, thử nghiệm in vitro thực trường hợp: - Nghiên cứu lựa chọn tá dược để xây dựng công thức bào chế - Theo dõi ổn đònh chất lượng thuốc (so sánh với mẫu đăng ký) - Bảo đảm đồng lô mẻ (so sánh với mẫu đăng ký) - So sánh sơ dạng chế phẩm khác (so sánh chế phẩm) - Xác đònh tương đương in vitro thuốc generic thuốc đối chiếu Thử nghiệm in vitro lựa chọn phổ biến thử nghiệm độ hòa tan (dissolution test) Thử nghiệm dùng để đánh giá tốc độ mức độ giải phóng dược chất từ dạng thuốc rắn viên nén, viên bao, nang thuốc, cốm, dạng phóng thích kéo dài…Trong thử nghiệm độ hòa tan, điều kiện môi trường thiết lập cho gần với điều kiện thể (nhiệt độ, môi trường pH, tốc độ khuấy…) để giảm đến mức tối thiểu khác biệt thử in vitro trình thực thể [4] So sánh độ hoà tan Tính tương tự biểu đồ hoà tan sử dụng để kiểm soát trình sản xuất, làm chứng đảm bảo chất lượng sản phẩm dùng để đánh giá tương đương sinh học in vitro hai công thức thuốc thử thuốc đối chiếu Đường biểu diễn độ hoà tan đánh giá tương tự tổng thể hay thời điểm lấy mẫu Phương pháp so sánh độ hoà tan cách dùng mô hình độc lập sử dụng hai yếu tố yếu tố khác biệt (f1) yếu tố tương tự (f2) [24], [43] 10 Yếu tố khác biệt (f1) tính toán phần trăm khác hai đường biểu diễn độ hoà tan thời điểm phép đo sai số tương đối hai đường biểu dieãn: t  f1  Rt  Tt i 1  (1.1.) x 100 t R t i1 Yếu tố tương tự (f2) biến đổi sang dạng logarit nghòch đảo tổng bình phương sai số phép đo tương tự phần trăm hoà tan hai đường biểu diễn: f2   50 x log    1  n  t  R t  Tt i 1      ,5  x 100   (1.2.) đó: n: số thời điểm Rt : độ hoà tan thuốc đối chiếu thời điểm t Tt: độ hoà tan thuốc thử thời điểm t Thông thường, giá trò f1 lên đến 15 (0 < f1 < 15) chứng tỏ hai đường biểu diễn độ hoà tan không khác giá trò f2 lớn 50 (50 < f2 < 100) đủ đảm bảo tương tự hai đường biểu diễn độ hoà tan hai chế phẩm 1.4 CYCLODEXTRIN 151 Với độ hoà tan vượt trội, kỹ thuật điều chế đơn giản, điều kiện điều chế thay đổi khoảng rộng (thời gian từ 15-45 phút, tỉ lệ dung môi/ bột khô (kl/kl) b c), phương pháp nghiền ướt lựa chọn để điều chế nguyên liệu cho phần điều chế viên nén chứa phức hợp PBC đề tài 4.3 NÂNG CẤP QUY MÔ ĐIỀU CHẾ PHỨC HP PBC Từ quy mô 100 gam /mẻ, phương pháp điều chế phức PBC nâng cấp lên kilogam /mẻ dạng cốm qua rây mm để phù hợp với điều kiện điều chế viên PBC Kết so sánh độ hoà tan phức PBC dạng cốm dạng bột mòn cho thấy biểu đồ độ hoà tan chúng tương tự Phức PBC dạng cốm dùng hoạt chất công thức viên PBC 4.4 THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HOÁ CÔNG THỨC VIÊN PBC Với đònh kháng viêm, giảm đau, viên PBC dự đònh thiết kế cho có độ hoà tan tối ưu thời gian ngắn (đây báo cho tác dụng nhanh thuốc sau uống) Đề tài khảo sát đưa vào công thức tá dược Kollidon CL, tá dược G C với vai trò tá dược rã Phần mềm DesignExpert v6.06 giúp thiết kế 14 mô hình thực nghiệm, Kollidon CL, G hay C khảo sát mức, thành phần khác cố đònh 14 công thức 152 điều chế điều kiện kiểm nghiệm theo tính chất thiết kế Phần mềm FormRules v3.02 với kỹ thuật logic mờ-thần kinh giúp xác lập mối liên quan nhân yếu tố khảo sát lượng Kollidon CL, loại tá dược G hay C, lượng tá dược G hay C (x1, x2, x3) tính chất sản phẩm bao gồm độ phân tán khối lượng, độ hoà tan thời điểm sau 1, 2, phút (y1, y2, y3, y4) Thời điểm hoà tan tính phút theo quan điểm cho bắt đầu tiến trình hòa tan xem thông số quan trọng để đánh giá sinh dược học sản phẩm, đặc biệt thuốc có tác dụng kháng viêm, giảm đau [13] Kết phân tích liên quan nhân cho thấy yếu tố khảo sát không ảnh hưởng có ảnh hưởng không đáng kể đến độ phân tán khối lượng viên (y1) Độ hòa tan sau phút viên PBC thấp lượng tá dược sử dụng C với lượng Kollidon CL thấp hay trung bình Độ hòa tan sau phút cao sử dụng tá dược G kết hợp với lượng Kollidon CL mức cao Mặc khác, sử dụng tá dược G hay C mức trung bình làm tăng độ hoà tan sau phút viên PBC (Hình 3.8) Độ hòa tan sau phút viên PBC bò ảnh hưởng tá dược theo xu hướng (Hình 3.10) Có nghóa không nên kết hợp Kollidon CL tá dược C mức cao làm giảm độ hoà tan viên PBC sau phút Trong phần tối ưu hoá công thức, phần mềm INForm v3.3 ước tính thành công giá trò tối ưu lượng Kollidon CL lượng tá dược C 153 công thức viên PBC Qua thực nghiệm chứng minh biểu đồ hoà tan sản phẩm theo thiết kế có tính lặp lại kết dự đoán từ INForm với kết thực nghiệm tương tự 4.5 SO SÁNH ĐỘ HÒA TAN VỚI THUỐC ĐỐI CHIẾU Độ hoà tan viên PBC tối ưu so sánh với chế phẩm chứa piroxicam có mặt thò trường Việt Nam, có viên đối chiếu Brexin Viên PBC thể độ hoà tan vượt trội hẳn sản phẩm đối chiếu (Brexin ) sản phẩm lại điều kiện khảo sát nhờ diện phức hợp PBC kết hợp tối ưu tỉ lệ hai loại tá dược rã công thức DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Đặc điểm CD thiên nhiên 11 Bảng 1.2 Một vài chế phẩm tiêu biểu thò trường có chứa CD 15 Bảng 1.3 Đặc tính lý hoá -cyclodextrin 18 Bảng 1.4 Ưu nhược điểm phương pháp điều chế phức PBC 22 Bảng 2.1 Danh sách nguyên liệu hoá chất 30 Bảng 2.2 Danh sách thiết bò dùng điều chế kiểm nghiệm 31 Bảng 2.3 Danh sách phần mềm thiết kế phần mềm thông minh 31 Bảng 2.4 Thành phần công thức viên nén PBC 37 Bảng 2.5 Dạng bào chế chế phẩm khảo sát 42 Bảng 3.1 Kết thẩm đònh độ xác 43 Bảng 3.2 Tương quan độ hấp thu nồng độ Px chuẩn 44 Bảng 3.3 Độ tan Px phức pH 7,4 49 Bảng 3.4 Độ hoà tan Px phức pH 7,4 50 154 Bảng 3.5 Độ hoà tan phức điều chế điều kiện khác 52 Bảng 3.6 Độ hoà tan phức PBC dạng bột dạng cốm 54 Bảng 3.7 Mô hình công thức viên PBC 56 Bảng 3.8 Độ phân tán khối lượng độ hòa tan viên PBC theo 57 thiết kế Bảng 3.9 Dữ liệu thực nghiệm (đầu vào cho FormRules INForm) 58 Bảng 3.10 Mức độ tương quan lượng, loại tá dược độ hòa tan 59 Bảng 3.11 Tóm tắt mối liên quan đònh tính viên PBC 59 Bảng 3.12 Ảnh hưởng thuật toán giá trò R nhóm 8, 12 63 Bảng 3.13 Ảnh hưởng hàm truyền giá trò R2 64 Bảng 3.14 Kết thực nghiệm kiểm chứng độ hòa tan 67 Bảng 3.15 So sánh độ hòa tan dự đoán độ hòa tan thực nghiệm 67 Bảng 3.16 So sánh độ hòa tan viên PBC chế phẩm khác 68 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT -CD Beta-cyclodextrin BP British pharmacopoeia CD Cyclodextrin CV Hệ số phân tán (Coefficient of variation) DSC Phân tích nhiệt vi sai (Differential scanning calorimetry) HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chromatography) IR Hồng ngoại (Infrared ) IV Tiêm tónh mạch (Intravenous) kl/ kl Khối lượng/ khối lượng KLTB Khối lượng trung bình NSAIDs Thuốc kháng viêm không steroid (Non steroidal 155 Antiinflammatory Drugs) PBC Piroxicam--cyclodextrin PhEur European Pharmacopeia Px Piroxicam SKD Sinh khả dụng TB Trung bình USP The United States Pharmacopeia UV Tử ngoại (Ultraviolet) KẾT LUẬN & ĐỀ NGHỊ KẾT QUẢ TÓM TẮT Đề tài thực kết sau: - Xây dựng thẩm đònh phương pháp đònh lượng phức hợp PBC phương pháp đo quang phổ tử ngoại - Khảo sát đánh giá hiệu phương pháp tạo phức dựa phép phân tích pha hoà tan, nhiệt vi sai, phổ hồng ngoại, độ tan, độ hoà tan phức môi trường thử nghiệm - Chọn phương pháp nghiền ướt cho quy trình điều chế phức quy mô lớn, phục vụ cho việc cung cấp nguyên liệu để điều chế viên PBC Thời gian điều chế từ 15-45 phút với tỉ lệ dung môi / bột khô (kl/kl) b - Ứng dụng phần mềm thông minh thiết kế mô hình công thức viên nén PBC; đánh giá mối liên quan nhân (đònh tính đònh lượng) tá dược Kollidon CL, G C độ phân tán khối lượng độ hoà tan 156 viên thời điểm sau 1, phút; tối ưu hoá lượng loại tá dược Kollidon CL, G C để có công thức viên PBC đạt yêu cầu - So sánh biểu đồ hoà tan công thức tối ưu với viên đối chiếu Brexin hai chế phẩm khác có chứa Px thò trường Việt Nam Viên PBC thể biểu đồ hoà tan vượt trội nhờ có diện phức PBC thành phần tá dược tối ưu công thức Ý KIẾN ĐỀ NGHỊ Xây dựng thẩm đònh quy trình điều chế viên PBC quy mô pilot, bao gồm quy trình điều chế phức hợp PBC để đủ cung cấp nguyên liệu hoạt chất cho quy mô khoảng 30.000 viên / mẻ Nghiên cứu độ ổn đònh viên PBC điều kiện già hoá cấp tốc điều kiện theo dõi bình thường theo quy đònh ASEAN LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng Các kết nêu luận văn trung thực chưa công bố công trình nghiên cứu khác 157 Nguyễn Thanh Hải PHỤ LỤC PHỔ DSC CỦA PHỨC ĐIỀU CHẾ BẰNG PHƯƠNG PHÁP TRỘN VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐỒNG BAY HƠI Phương pháp trộn Phương pháp đồng bay 158 PHỤ LỤC SO SÁNH ĐỘ HOÀ TAN CỦA CÁC PHỨC ĐIỀU CHẾ BẰNG PHƯƠNG PHÁP NGHIỀN ƯỚT Ở CÁC ĐIỀU KIỆN KHÁC NHAU Cặp so sánh Giá trò Thời gian nghiền Tỉ lệ dung môi/ bột khô f1 f2 45 0,3 0,4 3,64 63,94 0,3 0,5 5,23 61,48 0,4 0,5 2,10 81,38 1,74 83,94 45 30 0,4 45 15 0,71 89,31 30 15 1,28 88,60 159 PHỤ LỤC KẾT QUẢ ĐỊNH LƯNG PX CỦA 14 MÔ HÌNH CÔNG THỨC Lô KLTB Khối lượng cân Độ hấp thu Hàm lượng (mg) (mg) 404,0 213,3 0,52133 104,16 401,9 201,5 0,4878 102,63 401,7 200,8 0,4783 100,93 400,5 204,3 0,4982 103,01 403,0 202,1 0,4806 101,08 401,5 211,6 0,5118 102,44 404,5 202,2 0,4794 101,16 402,5 208,9 0,5105 103,76 403,0 200,7 0,4855 102,83 (%) 160 10 403,5 208,7 0,5014 102,26 11 403,0 200,5 0,481 101,97 12 403,0 204,2 0,5031 104,73 13 401,5 204,4 0,4828 100,03 14 402,5 205,7 0,4957 102,32 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Dược điển Việt Nam III (2002), trang 227-229 Đỗ Đại Hải (2001) Bài giảng Miễn dòch sinh lý bệnh Viêm ĐH Y Dược Tp Hồ Chí Minh Đặng Văn Giáp (2002), Thiết kế tối ưu hóa công thức qui trình NXB Y Học Lê Quan Nghiệm (2005) Bài giảng Sinh dược học ĐH Y Dược Tp HCM Phạm Hoàng Phiệt (2004), Miễn dòch-sinh lý bệnh, NXB Y học, Thành phố Hồ Chí Minh, tr.176-188 VIDAL Vieät Nam 2003 161 Xavier Duriez (2003), Cyclodextrin cyclodextrin biến tính (bản dòch tiếng Việt), Roquette-Tài liệu hội thảo, Thành phố Hồ Chí Minh TIEÁNG ANH Arthur H Kibbe (2000), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3th edition Basan H., Gunden GogUer N., Ertas N., Orbey T M (2001), “Quantitative determination of piroxicam in a new formulation (piroxicam–cyclodextrin) by derivative UV spectrophotometric method and HPLC”, J.Pharm Biomed Anal., 26, pp 171–178 10 Bertoluzza A., Rossi M., Taddei P., Redenti E., Zanol M and Ventura P (1999), “FT-Raman and FT-IR studies of 1:2.5 piroxicam: -cyclodextrin inclusion compound”, Journal of Molecular Structure, Vol 480-481, pp 535-539 11 Beetge E., Plessis J., Muller D G., Goosen C., Rensburg F (2000), “The influence of the physicichemical characteristic and pharmacokinetic properties of selected NSAID’s on their transdermal absorption”, Int J Pharm, 193, 261-264 12 British Pharmacopeia 2002 13 Capocchi Andrea (2004), “A process for the preparation of piroxicam : betacyclodextrin inclusion compounds”, EP 374 906 A1 14 Carli F., Chiesi P (1992), “Process for preparing piroxicam/cyclodextrin complexes, the producs obtained and their pharmaceutical compositions”, US patent 5,164,380 162 15 Cavallaria C., Abertinia B., Gonzalez-Rodrıguez M L., Rodrigueza L (2002), “Improved dissolution behaviour of steam-granulated piroxicam”, Eur J.Pharm Biopharm., 54 , pp 65–73 16 Challa R., Ahuja A., Ali J., Khar R.K (2005), “Cyclodextrins in drug delivery: an update review”, AAPS PharmSciTech , January 26, 2005 17 Charumanee S., Okanok S., Sirithunyalug J (2004), “Improvement of the dissolution rate of piroxicam by surface solid dispersion”, CMU Journal, (2), pp 77-84 18 Debunne A., Vervaet C., Remon J.P (2002), “Development and in vitro evaluation of an enteric-coated multiparticulate drug delivery system for the administration of piroxicam to dogs”, Eur J.Pharm Biopharm., 54 , pp 343–348 19 Dalmora M.E.A, Dalmora S.L., Oliveira A.G (2001), “Inclusion complex of piroxicam with -cyclodextrin and incorporation in cationic microemulsion In vitro drug release and in vivo topical anti-inflammatory effect”, Int J.Pharm., 222, pp 45–55 20 Dalmora M.E.A., Oliveira A.G (1999), “Inclusion complex of piroxicam with -cyclodextrin and incorporation in hexadecyltrimethylammonium bromide based microemulsion”, Int J Pharm., 184, pp 157–164 21 Deroubaix X., Stockis A., Allemm A.M., Lebacq E., Acerbi D., Ventura P (1995), “Oral bioavailability of CHF1194, an inclusion complex of piroxicam and -cyclodextrin, in healthy subjects under single dose and steady-state conditions’, Eur.J Clin Pharmacol., 47, pp 531-536 22 Dodziuk Helena (2006), Cyclodextrins and their complexes, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co KGaA, Weinheim, pp.1–30, 200–202, 381–422 163 23 Doliwa A., Santoyo S., Ygartua P (2001) “Influence of piroxicam: Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin complexation on the in vitro permeation and skin retention of piroxicam”, Skin Pharm Appl Skin Physiol, 14, pp 97-107 24 Freitag Gudrun (2001), “Guidelines on dissolution profile comparison”, Drug Info.J., Vol 35, pp 865–874 25 Goosen C., Plessis J du, muller D G., Janse L F van Rensburg (1998), “Correlation between physicochemical characteristics, pharmacokinetic properties and transdermal absorption of NSAID’s”, Int J Pharm, 163, pp 203-209 26 Higuchi, T., Connors, A., (1965),” Phase solubility techniques”, Adv Anal Chem Instrum 7, pp 117–212 27 ISP (2002), Cyclodextrins for pharmaceutical application Technical information 28 Jug M., Becirevic-Lacan M (2004), “Influence of hydroxypropylcyclodextrin complexation on piroxicam release from buccoadhesive tablets”, Eur.J.Pharm Sci., 21 , pp 251–260 29 Jud M., Becirevic-Lacan M., Kwokal A., Cetina-Cizmek B (2005) “Influence of cyclodextrin complexation on piroxicam gel formulations” Acta Pharm., 55, pp 223-236 30 Loftsson T., Brewster M.E., Masson M (2004), “Role of Cyclodextrins in Improving Oral Drug Delivery”, Am J Drug Deliv; (4), : 31 Lofsson T., Masson M (2001), “Cyclodextrins in topical drug formulations: theory and pratice”, Int J Pharm., 225, pp 15-30 164 32 Murthy S N., Zhao Y., Sen A., Wen Hui S (2004), “Cyclodextrin enhanced transdermal delivery of piroxicam and carboxyfluorescein by electroporation”, J.Control.Release, 99, pp 393–402 33 Nalluri Buchi N., Chowdary K.P.R., Murthy K.V.R., Hayman A.R., and Becket G (2003), “Physicochemical Characterization and Dissolution Properties of Nimesulide-Cyclodextrin Binary Systems”, AAPS PharmSciTech; (1) Article (http://www.pharmscitech.org) 34 Mura P , Bettinetti G.P , Manderioli A , Faucci M.T , Bramanti G., Sorrenti M (1998), “Interactions of ketoprofen and ibuprofen with - cyclodextrinsin solution and in the solid state”, Int J Pharm., 166, pp.189–203 35 Pijak MR., Turcani P., Turcaniova Z., Buran I., Gogolak I., Gazdik F.(2002), “Efficacy and tolerability of piroxicam-beata-cyclodextrin in the outpatient management of chronic back pain”, Bratisl Lek Listy, 103 (12), pp 467-472 36 Redenti E., Pever T., Zanol M., Ventura P., Gnappi G., Montenero A (1996), “A study on the differentiation between amorphous piroxicam: cyclodextrin complex and a mixture of the two amorphous components” Int J Pharm., 129, pp 289-294 37 Rozou S., Voulgari A., Antoniadou-Vyza E (2004), “The effect of pH dependent molecular conformation and dimerization phenomena of piroxicam on the drug:cyclodextrin complex stoichiometry and its chromatographic behaviour: A new specific HPLC method for piroxicam:cyclodextrin formulations”, Eur J.Pharm.Sci., 21, pp 661–669 165 38 Santucci L., Fiorucci S., Chiucchiu S., Sicilia A., bufalino L Morelli A (1992), “Placebo controlled comparision of piroxicam--cyclodextrin, piroxicam and indometacin on gastric potential difference and mucosal injuty in humans”, Digest Dis Sci , 37, pp 1825-1832 39 Shimpi S., Chauhan B., Shimpi P (2005), “Cyclodextrins: application in different routes of drug administration”, Acta Pharm , 55, pp 139-156 40 Szejtli J (2004), “Past, present, and future of cyclodextrin research”, Pure Appl Chem., Vol 76 (10), pp 1825-1845 41 The Merck Index (2001) Thirteenth Edition 42 United States Pharmacopeia 28 (USP), U.S Pharmacopeial Convention, Inc Rockville, MD 43 US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (1997), “Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms” 44 Van Hees T., Piel G., Henry de Hassonville S., Evrard B., Delattre L (2002) “Determination of the free / included piroxicam ratio in cyclodextrin complexes: comparison between UV spectrophotometry and differential scanning calorimetry”, Eur J.Pharm Sci., 15, pp 347–353 45 Xiliang G., Yu Y., Guoyan Z., Guomei Z., Jianbin C and Shaomin S (2003), “Study on inclusion interaction of piroxicam with -cyclodextrin derivatives”, Spectrochomica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, Vol 59 (14), pp 3379-3386 ... thành cao Đề tài: Nghiên cứu bào chế viên piroxicam có sinh khả dụng cao tiến hành nhằm nghiên cứu phương pháp tạo phức hợp piroxicam- -cyclodextrin, từ xây dựng công thức viên piroxicam có sinh. .. đường tiêu hoá [6] 1.3 SINH KHẢ DỤNG CỦA THUỐC 1.3.1 KHÁI NIỆM Sinh khả dụng (SKD) đặc tính dạng thuốc tốc độ mức độ hay tỉ lệ (%) thành phần có hoạt tính hay chuyển hóa có hoạt tính hấp thu vào... đánh giá SKD chế phẩm mức độ: in vitro in vivo 1.3.2 ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG IN VITRO Nhằm khảo sát khả giải phóng hòa tan dược chất thể, thử nghiệm in vitro thực trường hợp: - Nghiên cứu lựa chọn