NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN nén DICLOFENAC TAN TRONG RUÔT

Bộ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ược HÀ NỘI • • • • TRẦN NGOC BẢO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN DICLOFENAC TAN TRONG RUÔT KHÓA LUÂN TỐT NGHIÊP D ươc sĩ • • • Kho tài liệu miễn phí Ket-noi.com blog giáo dục, công nghệ HÀ NÔI - 2011 -I Bộ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ược HÀ NỘI • • • • TRẦN NGỌC BẢO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NỂN DICLOFENAC TAN TRONG RUÔT KHÓA LUÂN TỐT NGHIÊP D ươc sĩ • • • Người hướng dẫn: PGS.TSề Nguyễn Văn Long Nơi thưc hiên: Bô môn Bào chế Trường đãi hoc Dươc Hà Nôi • • m O HÀ NÔI - 2011 • • • • LỜI CẢM ƠN Em xỉn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới thầy Nguyễn Văn Long, người thầy tận tình hướng dẫn, dìu dắt em suốt trình thực đề tài Em xỉn bày tỏ lời cảm ơn hướng dẫn bảo, giúp đỡ thầy cô môn Bào chế tạo điều kiện cho chúng em hoàn thành đợt làm khỏa luận tốt nghiệp Em xỉn chân thành cảm cm Ban giám hiệu, phòng ban, môn trường tạo điều kiện hỗ tírợ em trình làm khóa luận tốt nghiệp Hà Nội, ngày 12 tháng năm 2011 Sinh viên Trân Ngọc Bảo MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TÔNG QUAN .2 1.1 Vài nét diclofenac 1.1.1 Công thức hóa học danh pháp 1.1.2 Tính chất vật lý- hóa học 1.1.3 Loại thuốc 1.1.4 Tác dụng không mong muốn lên dày cách khắc phục 1.2 Dạng thuốc giải phóng chậm (delayed-release) 1.2.1 Sơ lược dạng thuốc giải phóng chậm 1.2.2 Phân loại dạng thuốc dùng theo đường uống giải phóng chậm theo đích tác dụng .3 1.3 Hệ giải phóng m ột 1.3.1 Tá dược dùng cho bào chế thuốc giải phóng ruột 1.3.2 Phương pháp bào chế thuốc giải phóng m ộ t 10 1.4 Nghiên cứu bào chế viên nén không bao diclofenac tan tong m ột 13 1.4.1 Một số công trình nghiên cứu viên nén diclofenac tan ruột 14 1.4.2 Lựa chọn tá dược cho bào chế viên nén không bao tan ruột 14 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 16 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 16 2.1.1 Nguyên vật liệu 16 2.1.2 Thiết bị 16 2.2 Phương pháp nghiên cứu 17 2.2.1 Lựa chọn phương pháp thử độ hòa tan natri diclofenac 17 2.2.2 Xây dựng công thức viên nén natri diclofenac tan m ột 19 2.2.3 Khảo sát ảnh hưởng quy trình bào chế viên nén natri diclofenac tan m ộ t 22 2.2.4 Đánh giá số tiêu khác 23 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Lựa chọn phương pháp thử độ hòa tan natri diclofenac 25 3.2 Xây dựng công thức viên nén natri diclofenac tan m ột 26 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng PVP lên trình hòa tan natri diclofenac 26 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng tá dược siêu rã đến hòa tan natri diclofenac 30 3.3 Khảo sát ảnh hưởng quy trình bào chế viên nén natri diclofenac tan tong 36 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng trình phối hợp dược chất PV P .36 3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng trình nhào ẩm xát h ạt 38 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng thay đổi hình dạng chày cối đến trình hòa tan natri diclofenac 40 3.4 Đánh giá số tiêu khác 41 3.4.1 Cảm quan: 41 3.4.2 Độ đồng khối lượng viên: 41 3.4.3 Định lượng: 41 3.4.4 Thử độ ổn định viên nén natri diclofenac định lượng viên nén 42 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐÈ XUẤT 44 4.1 Kết luận .44 4.2 Đề xuất 44 Chú giải chữ viết tắt BP 2008 British Pharmacopoeia cc Croscarmelose CPVP Crospovidon CT Công thức EtOH Ethanol HPLC High performance liquid chromatography- sắc ký lỏng hiệu cao NaD Natri diclofenac NSG Natri starch glycolat PVP-K30 Polyvinyl pyrolidon-K30 (Kollidon-K30) TB Tinh bột USP 30 United States Pharmacopoeia Kho tài liệu miễn phí Ket-noi.com blog giáo dục, công nghệ Danh mục bảng Tên bảng Tr Bảng lĩCông thức thay đỗi tỷ lệ PVP _ 20 Bảng 2: Công thức thay đỗi tá dược rã tá dược rã ngòai 21 Bảng j ệ‘ Công thức thay đổi phương pháp phối hợp NaD PVP 22 Bảng 4: Mật độ quang dung dịch có nồng độ (mg/ml) khác 25 Bảng 5ệ‘ Tỷ lệ % NaD hòa tan sau 120 phút 26 Bảng ốệ' Kết thử hòa tan NaD môi trường đệm phosphat 6,8 27 Bảng 7: Tỷ lệ % NaD hòa tan theo thời gian thay đỗi tá dược rã 30 Bảng flệ‘ Tỷ lệ % NaD hòa tan theo thời gian thay đỗi tá dược rã 33 Bảng pễ‘ Kết hòa tan NaD thay đổi trình phối hợp NaD PVP 36 Bảng 10: Phân bố kích thước hat sau xát hat toàn bô 38 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _o _Ị_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _Ị_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _I_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Bảng / Phăn bố kích thước hạt sau xát hạt phần _ 39 Bảng 12: Kết thử độ ổn định viên nén natrì diclofenac điều kiện thường 42 Bảng 13: Kết ổn định viên nén công thức 1-6 môi trường lão hóa cấp tốc 43 Danh mục hình _ Tên hình _ Tr Hình Sơ đồ giai đoạn bào chế viên nén natrỉ diclofenac tan ruôt 20 _ í Hình Đồ thi biểu diễn sư phu thuôc nồng đô dung dich mât đô _ quang 23 ỉ I MT • • o • o • I « Hình Đồ thị hòa tan NaD sau 120 phút theo tỷ lệ PVP công _ thức _ 26 Hình Đồ thị hòa tan NaD môi trường acid theo thời gian 26 Hình Đồ thị hòa tan NaD theo thời gian môi trường pH 6,8 28 Hình Biểu đồ so sánh độ hòa tan theo khoảng thời gian _ 28 Hình Đồ thi hòa tan NaD tai thời điểm thay đỗi tá dươc rã _ 31 Hình Đồ thị hòa tan NaD viên nén theo công thức 1-6 _ 34 Hình Biểu đồ so sánh mức độ hòa tan NaD theo khoảng thời _ gian _ 35 Hình 10 Đồ thị hòa tan NaD thay đỗi phương pháp phối hợp NaD _ frong PVP 37 Hình 11 Đồ thị hòa tan NaD thay đổi trình nhào trộn xát hạt 49 Hình 12 Đồ thị hòa tan NaD thay đổi hình dạng viên _ 41_ ĐẶT VẤN ĐÈ Nhóm thuốc giải phóng chậm dùng theo đường uống sử dụng điều trị nhằm mục đích chậm giải phóng dược chất, qua giảm tác dụng không mong muốn, phân phối dược chất tập trung vào vị trí cần thiết cho hấp thu tăng tác dụng điều trị (nhất bệnh đường tiêu hóa) Ngày nay, viên nén dạng bào chế sử dụng rộng rãi với nhiều ưu điểm so với dạng thuốc khác: chia liều xác, tiện dụng, ổn định thời gian dài (so với thuốc dạng lỏng), sản xuất đơn giản tiết kiệm chi phí [12] Diclofenac thuộc nhóm thuốc chống viêm phi steroid dừng cho trường hợp giảm đau, chống viêm đặc biệt xương khớp viêm khớp dạng thấp, viêm khớp, viêm cột sống dính khớp [36] Chế phẩm diclofenac dạng viên nén lưu hành thị trường với số biệt dược tiếng giới Voltaren, Arthrotec số biệt dược khác Các dạng thuốc thường bào chế dạng viên bao tan ruột hay Arthrotec thành phần có thêm misoprostol có tác dụng giảm tác dụng không mong muốn niêm mạc đường tiêu hóa [7], [36] Viên nén không bao tan natri diclofenac (NaD) đưa vào sản xuất không an toàn không sử dụng dung môi độc hại trình bao mà rút ngắn quy trình bào chế, qua rút ngắn thời gian sản xuất, hạ chi phí giá thành mà đảm bảo tiêu chất lượng so với viên nén có sử dụng màng bao Với mục đích làm sở cho việc ứng dụng vào sản xuất, tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén diclofenac tan ruột” với mục tiêu sau: • Xây dựng công thức quy trình bào chế viên nén tan chứa natri diclofenac CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Vài nét diclofenac 1.1.1 Công thức hóa học danh pháp • Công thức cấu tạo • Công thức phân tử: C14ĨỈHCI2NO2 • Trọng lượng phân tử 296,15 • Tên khoa học 2-[(2,6-dichlorophenyl) amino] benzeneacetic acid l Ếl Ế2ẳ Tính chất vật lý- hóa học Dạng muối natri có độ tan 25°C: >9 mg/ml nước (pH>5,2), 24 mg/ml methanol pKa=4, acid Dung dịch có hấp thụ bước sóng tử ngoại với dung môi methanol đệm phosphat pH 7,2 Những tính chất ứng dụng nghiên cứu dạng thuốc có chứa natri diclofenac [38] l Ếl Ế3ẵ Loại thuốc Diclofenac thuộc thuốc chống viêm không steroid (non-steroidal anti­ inflammatory drugs), dùng chủ yếu dạng muối natri, kali, diethylamoni epolamin Liều lượng diclofenac (tính theo lieu natri diclofenac) viên nén 25, 50 100 mg [2], [36] 35 Hĩnh 9ễ' Biểu đồ so sánh mức hòa tan NaD theo khoảng thời gian Sự khác biệt đồ thị 1-6* 1-6 phương pháp tham khảo tài liệu [19], [20], tiến hành thử hòa tan liên tục từ môi trường acid đến môi trường pH 6,8 cốc thử, qua đó, giảm lượng thời gian để môi trường xâm nhập vào viên nén, kết tốc độ hòa tan dược chất môi trường pH 6,8 nhanh từ đầu Sử dụng phương pháp tham khảo tài liệu [19], [20] có số vấn đề sau: Viên nén thử theo phương pháp mô gần giống chu trình thuốc đường tiêu hóa, chưa đảm bảo đạt tiêu chuẩn dược điển (Việt Nam IV dược điển Mỹ 30, yêu cầu thử môi trường riêng biệt) Mặt khác, thử theo phương pháp đòi hỏi thông tin họat độ, chất lượng HC1 natri phosphat ổn định thời gian dài, điều khó đạt Nhận thấy trinh thử, môi trường acid, viên đối chiếu có màng bao bền vững, viên gần NaD hòa tan (hoặc không đo được) Trong môi trường trung tính, trình hòa tan viên thị trường cần thời gian (khoảng 10 phút) để màng bao bị nứt trước hòa tan dược chất (hình 8) Kết luân: Viên nén không bao đề tài không kiểm soát tốt dược chất hòa tan môi trường acid HC1 0,1N viên bao lưu hành thị trường Tuy nhiên, tốc độ hòa tan NaD gần tương đương môi trường đệm pH 6,8 36 3.3 Khảo sát ảnh hưởng quy trình bào chế viên nén natrỉ diclofenac tan ruột 3.3.1Ế Khảo sát ảnh hưởng trình phối hợp dược chất PVP Tiến hành bào chế viên nén theo công thức trình bày mục 2.2.3.1, tiến hành thử hòa tan NaD theo mục 2.2.1.2, kết thu trình bày bảng Bảng 9: Kết thử hòa tan NaD khỉ thay đổi trình phối họp NaD PVP Công thức 1-1 1-5 1-6 1-9 PM1-1 120 phút pH 1,2 (các thời điêm) 40’ 60’ 80’ 100’ 14,2 14,9 18,0 20,0 9,8 10,1 6,1 8,1 4,2 7,2 5,2 7,8 - 20’ 8,7 6,0 5,0 - PM1-5 12,9 1,0 PM1-6 PM1-9 1,1 - 16,1 13,9 10,2 - 120’ 25 12,0 9,0 1,0 26,1 18,4 16,2 17,7 16,1 18,4 20,9 18,8 11,1 - 12,3 - 13,1 - 14,2 170’ 100,0 100,0 90,0 98,3 180’ 100,0 100,0 92,1 1,0 60 phút pH 6,8 (các thời điêm) 1-1 1-5 1-6 1-9 PM1-1 PM1-5 PM1-6 PM1-9 130’ 26,2 26,2 36,3 25,8 8,2 30,8 18,6 28,1 140’ 57,0 57,0 64,6 33,1 26,0 56,4 35,4 30,1 150’ 85,1 85,1 76,7 35,3 39,1 73,5 49,6 48,2 160’ 94,8 94,8 86,8 52,8 54,9 82,8 71,0 62,8 71,1 95,6 83,5 78,0 99,1 88,6 100,1 93,1 87,5 Nhận xét: Trong môi trường acid, viên nén bào chế theo phương pháp cho khả hạn chế tốc độ hòa tan dược chất tốt 37 Trong môi trường đệm phosphat pH 6,8, viên nén bào chế theo phương pháp lại cho khả hòa tan dược chất nhanh so với viên nén bào chế theo phương pháp • Có thể kết luận, việc sử dụng phương pháp hiệu nhiều phương pháp bào chế viên nén tan ruột PM l-l ■PMl-6 Thòi gian (phút) Hình 10: Đồ thị hòa tan NaD thay đổi phương pháp phối hợp NaD PVP • Nhiều tài liệu khẳng định PVP làm tăng tốc độ mức độ hòa tan dược chất [34], nhiên hiệu phối hợp diclofenac vào PVP phải đánh giá kỹ thông qua chụp DSC (phổ phân tích nhiệt vi sai) hay phổ nhiễu xạ tia X [34] phải đánh giá lại độ hòa tan dược chất từ viên nén bào chế từ trình phối hợp • Phối hợp PVP với NaD theo phương pháp 1, thêm nước vào trình nghiền PVP NaD tạo liên kết PVP diclofenac, làm trình phân tán có hiệu Lượng cồn (khoảng 10-20%) thêm vào có tác dụng tránh cho PVP bị vón cục trình phối hợp, công thức có tỷ lệ PVP lớn Mặt khác, đưa tỷ lệ nước trình nghiền làm polyme thấm ấm nhiều hơn, dược chất hòa tan nhanh 38 • Lamas cộng [34] có đề xuất phương pháp bốc dung môi trình phân tán dược chất vào PVP, điều đảm bảo độ đồng đều, kích thước tiểu phân phân tán, mặt khác tăng tốc độ hòa tan dược chất Tuy nhiên, môi trường acid dày, diclofenac tăng tốc độ hòa tan nhiều làm viên nén không đạt tiêu độ hòa tan dược điển (tỷ lệ % NaD hòa tan không vựơt 10%) Hơn nữa, việc ứng dụng phương pháp bốc dung môi kéo dài thời gian chi phí quy trình sản xuất (một ưu điểm viên nén so với dạng bào chế khác) Do có ưu, khuyết điểm, nên phương pháp phối hợp dược chất cần khảo sát thêm Kết luân: Để bào chế viên nén không bao tan một, trình phối họrp NaD PVP đạt hiệu cao ứng dụng phương pháp 3.3.2ẳ Khảo sát ảnh hưởng trình nhào ẩm xát hạt • Tiến hành xát hạt toàn với công thức 1-6 (cỡ mẫu 100 viên), khảo sát phân bố kích thước hạt sau sấy trình bày bảng 10 Bảng 10: Phân bố kích thước hat sau xát hat toàn bô o • • • Khoảng kích thước (mm) Tỷ lệ vê khôi lượng (%) >0,7 3,5 0,6-0,7 1,1 0,3-0,6 35,3 0,1-0,3 42,7 0,7 5,1 0,6-0,7 54,1 0,3-0,6 29,2 0,1-0,3 10,8 [...]... nén, tăng hiệu quả quá trình hòa tan dược chất [25] 1.4 Nghiên cứu bào chế viên nén không bao diclofenac tan trong ruột Nghiên cứu bào chế viên nén hoàn toàn không sử dụng màng bao, đạt được 2 yêu cầu của thuốc giải phóng tại ruột là: hạn chế hòa tan dược chất trong môi trường acid và hòa tan nhanh dược chất trong môi trường đệm pH 6,8 14 1.4.1 Một số công trình nghiên cứu về viên nén diclofenac tan. .. dịch diclofenac có sự phụ thuộc tuyến tính Từ đó, có thể sử dụng phương pháp đo quang tại bước sóng 276 nm để định lượng dược chất trong viên cũng như xác định lượng dược chất trong môi trường trong quá trình thử hòa tan 26 3.2 Xây dựng công thức viên nén natrỉ diclofenac tan trong ruột 3.2 l ẳ Khảo sát ảnh hưởng của PVP lên quá trình hòa tan natrỉ diclofenac Tiến hành bào chế viên nén như trình bày trong. .. 1-9 còn trơ đối với môi trường Viên nén bào chế theo công thức tò 1-1 đến 1-3 bề mặt viên biến dạng, rã thành từng mảng, phân tán ra khỏi viên ban đầu Viên bào chế theo công thức 1-5, hình dáng viên tương đối ổn định trong khoảng 60 phút đầu, lượng NaD hòa tan ít, nhưng sau đó, từ bề mặt viên tách ra các mảnh nhỏ, qua đó ảnh hưởng đến độ hòa tan NaD (hình 4) • Viên nén diclofenac phải đạt yêu cầu về... H Tỷ lệ % PVP trong thành phần viên Hình 3: Đồ thị hòa tan NaD sau 120 phút theo tỷ lệ PVP trong công thức d ■0iỉ3 a '© Ã 0Ịt Z 0s ■ 1-1 ■1-5 «u- 1-8 H Thời gian (phút) Hình 4ẵ*Đồ thị hòa tan NaD trong môi trường acid theo thời gian 27 Nhân xét: • • Sau 120 phút trong môi trường acid, viên nén bào chế theo công thức từ 1-6 đến 1-9 có bề mặt viên tương đối ổn định, thậm chí viên nén bào chế theo công... độ hòa tan ERWEKA • Máy thử độ hòa tan VANKEL • Máy đo quang phổ ƯV-VIS HITACHI • Máy thử độ rã ERWEKA • Máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA • Máy đo lực gây vỡ viên PHARMATEST • Máy dập viên tâm sai KORSCH • Cùng nhiều dụng cụ, thiết bị phòng thí nghiệm khác 17 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2 l ẳ Lựa chọn phương pháp thử độ hòa tan natrỉ diclofenac Chỉ tiêu quyết định trong bào chế viên nén tan trong một... đoạn bào chế viên nén NaD tan trong ruột 2.2.2.1 Khảo sát ảnh hưởng của PVP lên quá trình hòa tan NaD Đe đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ PVP trong công thức viên nén natri diclofenac, thay đổi tỷ lệ PVP trong công thức, điều chỉnh bằng lactose, cố định các thành phần còn lại của viên nén sao cho khối lượng viên không đổi Bảng l:Công thức thay đổi tỷ lệ PVP CT (mg) 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7 1-8 1-9 Diclofenac. .. thành viên nén Việc bào chế viên nén có nhiều ưu điểm hơn nang cứng vì quy trình đơn giản hơn, giảm giá thảnh sản phẩm, hơn nữa với lượng dược chất lớn, bệnh nhân dễ chấp nhận viên nén hơn nang cứng Tuy nhiên, bào chế viên nén từ pellet đã bao cũng gặp nhiều khó khăn do quá trình dập viên có thể làm hỏng màng bao của pellet hoặc giảm chất lượng màng bao, cũng như ảnh hưởng đến các chỉ tiêu chất lượng viên. .. trình nghiên cứu về viên nén diclofenac tan trong ruột Mặc dù có nhiều nghiên cứu về diclofenac tác dụng kéo dài nhưng có rất ít nghiên cứu về dạng viên nén giải phóng nhanh [34] Rok Dreu và cộng sự đưa ra công thức bào chế viên nén từ pellet bao giải phóng 9,0 + 1,8% dược chất trong môi trường acid, ngoài ra đạt các chỉ tiêu dược điển Châu Âu như lực gây vỡ viên, độ mài mòn, độ rã Hỗn hợp 2 polyme Eudragit... đó, trong các công thức này sử dụng EtOH 96% để nhào ẩm Tiến hành bào chế viên nén (cỡ mẫu 50 viên) , đo độ hòa tan viên nén NaD 21 2.2.2ẳ2ẳ Khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược siêu rã đến quá trình hòa tan NaD Để đánh giá ảnh hưởng của các loại tá dược siêu rã, lần lượt thay đổi các loại tá dược rã trong, tá dược rã ngoài và giữ nguyên các thành phần còn lại trong công thức Tiến hành bào chế và... IV, tỷ lệ % NaD hòa tan sau 60 phút trong môi trường pH 6,8 phải từ 80% trở lên Do đó, các công thức đạt tiêu chuẩn là 1-5, 1-6, 1-7 (2 công thức cho kết quả trên 90% là 1-5 và 1-6, mẫu 1-7 chỉ cho kết quả 82%) • Viên bào chế theo công thức 1-5 lượng dược chất hòa tan nhanh ngay tử đầu Trong khi đó viên nén bào chế theo công thức 1-7 và 1-8, dược chất hòa tan chậm, tỷ lệ% NaD hòa tan trong từng khoảng