1. Trang chủ
  2. » Luận Văn - Báo Cáo

NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN nén DICLOFENAC TAN TRONG RUÔT

57 2,1K 9

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

THÔNG TIN TÀI LIỆU

Thông tin cơ bản

Định dạng
Số trang 57
Dung lượng 1,13 MB

Nội dung

ĐẶT VẤN ĐÈNhóm thuốc giải phóng chậm dùng theo đường uống được sử dụng trong điều trị nhằm mục đích chậm giải phóng dược chất, qua đó giảm tác dụng không mong muốn, phân phối dược chất t

Trang 1

TRẦN NGOC BẢO

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN

DICLOFENAC TAN TRONG RUÔT

KHÓA LUÂN TỐT NGHIÊP D ươc s ĩ• • •

Kho tài liệu miễn phí của Ket-noi.com blog giáo dục, công nghệ

HÀ NÔI - 2011

- I

Trang 2

Bô môn Bào chếm

Trường đãi hoc Dươc Hà NôiO • • • •

HÀ NÔI - 2011

Trang 3

Em xỉn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới thầy Nguyễn Văn Long, người thầy đã tận tình hướng dẫn, dìu dắt em trong suốt quá trình thực hiện đề tài này.

Em cũng xỉn bày tỏ lời cảm ơn sự hướng dẫn chỉ bảo, giúp đỡ của các thầy cô trong bộ môn Bào chế đã tạo mọi điều kiện cho chúng em hoàn thành đợt làm khỏa luận tốt nghiệp này.

Em cũng xỉn chân thành cảm cm Ban giám hiệu, các phòng ban, và các

bộ môn trong trường đã tạo điều kiện cũng như hỗ tírợ em trong quả trình làm khóa luận tốt nghiệp.

Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm 2011

Sinh viên

Trân Ngọc Bảo

Trang 4

1.1 Vài nét về diclofenac 2

1.1.1 Công thức hóa học và danh pháp 2

1.1.2 Tính chất vật lý- hóa học 2

1.1.3 Loại thuốc 2

1.1.4 Tác dụng không mong muốn lên dạ dày và cách khắc phục 3

1.2 Dạng thuốc giải phóng chậm (delayed-release) 3

1.2.1 Sơ lược về dạng thuốc giải phóng chậm 3

1.2.2 Phân loại các dạng thuốc dùng theo đường uống giải phóng chậm theo đích tác dụng 3

1.3 Hệ giải phóng tại m ột 6

1.3.1 Tá dược dùng cho bào chế thuốc giải phóng tại ruột 7

1.3.2 Phương pháp bào chế thuốc giải phóng tại m ộ t 10

1.4 Nghiên cứu bào chế viên nén không bao diclofenac tan tong m ột 13

1.4.1 Một số công trình nghiên cứu về viên nén diclofenac tan trong ruột 14

1.4.2 Lựa chọn tá dược cho bào chế viên nén không bao tan trong ruột 14

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 16

2.1 Nguyên vật liệu và thiết b ị 16

2.1.1 Nguyên vật liệu 16

2.1.2 Thiết bị 16

2.2 Phương pháp nghiên cứu 17

2.2.1 Lựa chọn phương pháp thử độ hòa tan natri diclofenac 17

2.2.2 Xây dựng công thức viên nén natri diclofenac tan trong m ột 19

2.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của quy trình bào chế viên nén natri diclofenac tan trong m ộ t 22

2.2.4 Đánh giá một số chỉ tiêu khác 23

Trang 5

3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng của PVP lên quá trình hòa tan natri diclofenac 26

3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược siêu rã đến hòa tan natri diclofenac 30

3.3 Khảo sát ảnh hưởng của quy trình bào chế viên nén natri diclofenac tan tong một 36

3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng quá trình phối hợp dược chất và PV P 36

3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng của quá trình nhào ẩm và xát h ạ t 38

3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng thay đổi hình dạng chày cối đến quá trình hòa tan natri diclofenac 40

3.4 Đánh giá một số chỉ tiêu khác 41

3.4.1 Cảm quan: 41

3.4.2 Độ đồng đều khối lượng viên: 41

3.4.3 Định lượng: 41

3.4.4 Thử độ ổn định viên nén natri diclofenac và định lượng viên nén 42

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐÈ XUẤT 44

4.1 Kết luận 44

4.2 Đề xuất 44

Trang 6

c c Croscarmelose

CPVP Crospovidon

CT Công thức

EtOH Ethanol

HPLC High performance liquid chromatography- sắc ký lỏng hiệu năng cao

NaD Natri diclofenac

NSG Natri starch glycolat

PVP-K30 Polyvinyl pyrolidon-K30 (Kollidon-K30)

TB Tinh bột

USP 30 United States Pharmacopoeia

Kho tài liệu miễn phí của Ket-noi.com blog giáo dục, công nghệ

Trang 7

Bảng lĩCông thức thay đỗi tỷ lệ PVP _ 20 Bảng 2: Công thức thay đỗi tá dược rã trong và tá dược rã ngòai 21 Bảng j ệ‘ Công thức thay đổi phương pháp phối hợp NaD và PVP 22 Bảng 4: Mật độ quang của các dung dịch có nồng độ (mg/ml) khác nhau 25 Bảng 5ệ‘ Tỷ lệ % NaD hòa tan sau 120 phút 26 Bảng ốệ' Kết quả thử hòa tan NaD trong môi trường đệm phosphat 6,8 27 Bảng 7: Tỷ lệ % NaD hòa tan theo thời gian khi thay đỗi tá dược rã trong 30 Bảng flệ‘ Tỷ lệ % NaD hòa tan theo thời gian khi thay đỗi tá dược rã ngoài 33 Bảng pễ‘ Kết quả hòa tan NaD khi thay đổi quá trình phối hợp NaD và PVP 36

Bảng 10: Phân bố kích thước hat sau khi xát hat toàn bô 38

_ _ _o_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Ị_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Ị_ _ _ _ _ _ _I_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

Bảng / Phăn bố kích thước hạt sau khi xát hạt 1 phần _ 39

Bảng 12: Kết quả thử độ ổn định viên nén natrì diclofenac ở điều kiện thường 42 Bảng 13: Kết quả ổn định viên nén công thức 1-6 môi trường lão hóa cấp

Trang 8

Hình 1 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén natrỉ diclofenac tan trong

Hình 7 Đồ thi hòa tan NaD tai các thời điểm khi thay đỗi tá dươc rã

_ trong 31

Hình 8 Đồ thị hòa tan NaD của viên nén theo công thức 1-6 _ 34

Hình 9 Biểu đồ so sánh mức độ hòa tan NaD theo từng khoảng thời

Trang 9

ĐẶT VẤN ĐÈNhóm thuốc giải phóng chậm dùng theo đường uống được sử dụng trong điều trị nhằm mục đích chậm giải phóng dược chất, qua đó giảm tác dụng không mong muốn, phân phối dược chất tập trung vào các vị trí cần thiết cho hấp thu hoặc tăng tác dụng điều trị (nhất là các bệnh ở đường tiêu hóa).

Ngày nay, viên nén vẫn là dạng bào chế được sử dụng rộng rãi nhất với nhiều

ưu điểm so với các dạng thuốc khác: chia liều chính xác, tiện dụng, ổn định trong thời gian dài (so với thuốc dạng lỏng), sản xuất đơn giản và tiết kiệm chi phí [12].Diclofenac thuộc nhóm thuốc chống viêm phi steroid dừng cho các trường hợp giảm đau, chống viêm đặc biệt tại các cơ xương khớp như viêm khớp dạng thấp, viêm khớp, viêm cột sống dính khớp [36]

Chế phẩm diclofenac dạng viên nén lưu hành ngoài thị trường với một số biệt dược nổi tiếng trên thế giới như Voltaren, Arthrotec và một số biệt dược khác Các dạng thuốc này thường được bào chế dạng viên bao tan trong ruột hay như Arthrotec trong thành phần còn có thêm misoprostol có tác dụng giảm tác dụng không mong muốn tại niêm mạc đường tiêu hóa [7], [36]

Viên nén không bao tan trong một natri diclofenac (NaD) nếu được đưa vào sản xuất sẽ không chỉ an toàn hơn do không sử dụng dung môi độc hại trong quá trình bao mà còn rút ngắn nữa quy trình bào chế, qua đó rút ngắn thời gian sản xuất,

hạ chi phí giá thành mà vẫn đảm bảo được các chỉ tiêu chất lượng so với viên nén

có sử dụng màng bao

Với mục đích làm cơ sở cho việc ứng dụng vào sản xuất, chúng tôi tiến hành

đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén diclofenac tan trong ruột” với mục tiêu

chính sau:

• Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén tan trong một chứa natri diclofenac

Trang 10

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1 Vài nét về diclofenac

1.1.1 Công thức hóa học và danh pháp

• Công thức cấu tạo

• Công thức phân tử: C14ĨỈHCI2NO2

pKa=4, hơi acid

Dung dịch có hấp thụ bước sóng tử ngoại với dung môi như methanol hoặc đệm phosphat pH 7,2 Những tính chất trên ứng dụng trong nghiên cứu dạng thuốc

có chứa natri diclofenac [38]

Trang 11

1.1.4ẳ Tác dụng không mong muốn lên dạ dày và cách khắc phục

Diclofenac ức chế enzym cyclooxygenase (COX) ngăn cản tổng hợp prostaglandin, chất trung gian hóa học gây viêm, do đó làm giảm quá trình viêm Tuy nhiên, thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin El và E2 làm giảm tiết chất nhầy

và các chất bảo vệ niêm mạc, tạo điều kiện cho các yếu tố gây loét xâm lấn Độ tan thấp và độ kích ứng cao của chế phẩm do tính acid của phân tử làm trầm trọng thêm tác dụng không mong muốn này [2], [3], [4]

v ề mặt bào chế, muốn làm giảm tác dụng trên dạ dày của diclofenac, có thể

có 1 số cách xử trí:

• Tạo viên bao tan trong ruột kháng dịch vị

• Dạng bào chế sử dụng các tá dược “che chở” như P-cyclodextrin nhằm mục đích giảm sự tiếp xúc trực tiếp của phân tử thuốc với niêm mạc ống tiêu hóa (dạ dày, một) [4]

1.2 Dạng thuốc gỉảỉ phóng chậm (delayed-release)

l ề2ềl ẳ Sơ lược về dạng thuốc giải phóng chậm

Hệ giải phóng chậm, cũng như giải phóng kéo dài, giải phóng theo thời khắc thuộc nhóm chung là hệ kiểm soát giải phóng Hệ giải phóng chậm là hệ có quá trình giải phóng dược chất bị trì hoãn sau khi thuốc được đưa vào cơ thể [43], [42]

1.2.2Ế Phân loại các dạng thuốc dùng theo đường uống giải phóng chậm theo

đích tác dụng

• Dạng thuốc giải phóng tại dạ dày

• Dạng thuốc giải phóng tại ruột

• Dạng thuốc giải phóng tại đại tràng

♦> Dạng thuốc gỉảỉ phóng tại dạ dày

Dạng thuốc giải phóng tại dạ dày (hay lưu giữ tại dạ dày) phải thỏa mãn 2 yêu cầu sau: chống lại được quá trình tháo rỗng dạ dày trong thời gian thuốc giải phóng và dễ dàng loại ra khỏi cơ thể sau khi hoàn thành yêu cầu điều trị- Có nhiều

cơ chế để làm thuốc được lưu giữ tại dạ dày Trong nghiên cứu và sản xuất, người

Trang 12

ta có thể phối hợp 2 hay nhiều cơ chế chính sau đây trong cùng 1 dạng thuốc [40], [52].

• Hệ tỷ trọng thấp: tạo ra các đơn vị có tỷ trọng thấp hơn cả tỷ trọng dịch dạ dày, do đó nổi được trong môi trường dạ dày Thuốc được thải trừ sau khi kết thúc một pha tiêu hóa hoặc giữa 2 pha tiêu hóa khi dạ dày tiến hành rửa trôi Để bào chế

hệ này, có thể sử dụng các polyme trương nở hoặc đưa vào thành phần chế phẩm muối carbonat NaHC03 hoặc CaC03, gặp acid tạo ra C 0 2, giúp cho viên nổi trong dịch dạ dày Ngoài ra còn nhiều nghiên cứu khác với cơ chế phức tạp [11], [33], [40], [52]

• Hệ dính niêm mạc: là dạng thuốc được thiết kế để dính vào thành niêm mạc

dạ dày, chống lại sự tháo rỗng từ dạ dày Khi kết dính vào niêm mạc dạ dày, thời gian lưu giữ của thuốc tại dạ dày kéo dài đến khi nào lớp niêm mạc một đó bong ra

và thải trừ Polyme được ưu tiên sử dụng khi kết dính được với niêm mạc ở pH thấp (1-3), có thể là poly acrylic (Carbopol hay polycarbophil) hoặc một số polyme có nguồn gốc tự nhiên khác [33], [46], [52]

• Hệ giải phóng dựa vào tỷ trọng lớn (khoảng 3 g/cm3): được lưu tại dạ dày bằng cách nằm trên đáy thuộc bờ cong dạ dày, giữ lại nhờ các nếp nhăn tại đây Nghiên cứu được thử nghiệm có hiệu quả trên động vật, nhưng chưa thể hiện được tác dụng trên cơ thể người, chưa được đưa vào sản xuất [40], [52]

• Hệ thay đổi kích thước: mục đích là tạo ra dạng thuốc có kích thước to hơn môn vị, ngăn quá trình tháo rỗng Hệ này có nguy cơ là trương nở, gây nghẽn khi đi qua thực quản [33], [52]

• Hệ tạo gel lỗ xốp (hay hệ siêu xốp): được phân biệt với các dạng bào chế quy ước là kích thước hệ vi mao quản >100 um, trương nở đến trạng thái cân bằng trong vòng 1 phút Độ bền chắc của viên được đảm bảo nhờ lực liên kết giữa các tiểu phân sau khi hấp thu một lượng lớn nước, kết hợp với một số cơ chế khác, nhờ đó

có thể chịu được áp lực dịch dạ dày [40]

Trang 13

• Hệ có từ tính: là hệ phân tán chứa vật chất có tính sắt từ Kết hợp với một bộ phận bên ngoài tạo ra tò trường có tác dụng định hướng cho thuốc hay cố định thuốc tại dạ dày, ngăn quá trình rửa trôi [40], [52].

♦> Dạng thuốc giải phóng tại ruột

Ruột non là bộ phận từ môn vị dạ dày đến hồi tràng (dài khoảng 4-5 m, có mức xoắn lớn nhất trong đường tiêu hóa) Niêm mạc một non là nơi hấp thu tốt nhất trong số các niêm mạc đường tiêu hóa, hầu hết các thuốc được hấp thu ở đây [12]

Hệ giải phóng tại một thuộc nhóm thuốc giải phóng chậm, kháng lại tác động của dịch tiêu hóa dạ dày và giải phóng dược chất trong môi trường gần một non [16] Các dạng thuốc giải phóng tại một bao gồm:

• Pellet, cốm, bột, viên nén mini giải phóng tại một được bao hoặc tạo các dạng giải phóng chậm khác, có thể được dùng đơn lẻ hoặc được đưa vào dạng thuốc khác như viên nén, viên nang [16], [47]

• Viên nang giải phóng tại tại một là dạng thuốc sử dụng vỏ nang, tá dược bên trong hay phối hợp cả hai thành phần sao cho quá trình giải phóng diễn ra tại ruột [16]ễ

• Viên nén giải phóng tại một là dạng thuốc có quá trình giải phóng thuốc chậm, kháng lại tác động của môi trường acid và giải phóng hoạt chất trong môi trường một, thường được bào chế từ các cốm hay hạt bao bọc bởi màng bao giải phóng tại một hoặc bao cả viên với màng bao giải phóng tại một [16]

♦> Dạng thuốc gỉảỉ phóng tại đại tràng

Đại tràng, phần nối tiếp sau ruột non, có một số tính chất sinh lý khác với một non như nhu động ruột lớn, hệ vi sinh vật và enzym phong phú, do đó có nhiều nghiên cứu về nhóm thuốc đặc trưng cho khu vực này [52]

Thuốc giải phóng tại đại tràng là dạng thuốc được thiết kế để giải phóng nhanh hoặc giải phóng kéo dài tại đại tràng Quan trọng là, dạng thuốc giải phóng tại đại tràng phải được thiết kế sao cho giảm tối đa tương tác giữa chúng với các phần khác của đường tiêu hóa (dạ dày, ruột non), nhằm hạn chế giải phóng dược

Kho tài liệu miễn phí của Ket-noi.com blog giáo dục, công nghệ

Trang 14

chất trước khi đến đại tràng [32], [50], [52] Đã có nhiều nghiên cứu về dạng thuốc giải phóng tại đại tràng, nhìn chung có thể phân loại thành một số nhóm sau:

• Hệ phát triển dựa trên polyme phụ thuộc pH: hệ giải phóng tại đại tràng sử dụng các polyme giải phóng ưu tiên ở đại tràng, nơi có pH cao hơn hẳn các khu vực khác (>7) hoặc thiết kế màng bao có cấu trúc phức tạp, có bề dày đủ để bảo vệ dược chất trong môi trường dạ dày và một non [32], [50], [52]

• Hệ giải phóng kiểm soát thời gian: Thông thường để thuốc đến đại tràng cần

tò 5 đến 7 giờ, tùy thuộc vào dạng thuốc, tính chất đường tiêu hóa và tình trạng bệnh lý của người uống Dạng thuốc thuộc nhóm này được bào chế sao cho tồn tại một pha tiềm tàng đủ dài, để dược chất chủ yếu giải phóng khi thuốc đến đại tràng[32], [39], [50], [52]

• Hệ giải phóng được kiểm soát bằng enzym: Đại tràng là nơi có sự khác biệt

cơ bản về nồng độ enzym cũng như vi sinh vật phân bố Hệ giải phóng tại đại tràng thuộc nhóm này được cho là hứa hẹn hơn cả vì nó giải phóng dược chất độc lập với thời gian cũng như pH của đường tiêu hóa Hệ được bào chế theo 2 cách: Một là, dược chất được đưa vào dưới dạng tiền thuốc (ít hấp thu tại phần trên đường tiêu hóa), gặp các enzym sẽ chuyển thành thuốc được hấp thu hoặc tác dụng tại đích Hai là, sử dụng một số loại polyme ví dụ như polysaccarid tự nhiên hoặc tổng hợp, ứng dụng làm màng bao (CODES™) hoặc hệ cốt, các polysaccarid này sẽ bị phân hủy trong môi trường đại tràng và giải phóng dược chất [29],[32], [39], [50], [52]

• Hệ giải phóng được kiểm soát bằng áp suất: Đại tràng xảy ra quá trình hấp thu nước từ đường tiêu hóa, do đó độ nhớt của môi trường tăng, kết hợp với nhu động lớn, có thể gây áp suất đủ lớn kích thích giải phóng dược chất [32], [50]

1Ế3Ế Hệ giải phóng tại ruột

Từ trước đến nay, thuật ngữ viên nén giải phóng tại ruột hay viên kháng dịch

vị thường dùng để chỉ dạng viên nén có sử dụng màng bao giải phóng tại một, có vai trò làm chậm giải phóng hoặc giải phóng rất ít dược chất trong một khoảng thời gian trước khi thuốc đến một Tuy nhiên, muốn thuốc giải phóng chính xác tại đích (cụ thể là một non hoặc đại tràng) đòi hỏi phải xảy ra quá trình hòa tan nhanh dược

Trang 15

chất tại vị trí này [52] Như vậy, có thể nói hai yêu cầu đối với dược chất giải phóng tại một gồm: hạn chế dược chất hòa tan (hay giải phóng) trong môi trường acid dịch dạ dày và hòa tan nhanh dược chất trong môi trường ở một.

Mặc dù có những tiến bộ trong khoảng 30 năm trở lại đây, các hệ kiểm soát giải phóng nói chung và hệ giải phóng tại một nói riêng có thể được chia làm 3 loại:

hệ sử dụng màng bao, hệ cốt và hệ phối hợp cả hai phương pháp [51] về cơ bản, bào chế thuốc giải phóng tại một có 2 nhóm phương pháp: sử dụng phương pháp bao và không sử dụng phương pháp bao

1.3 l ẵ Tá dược dùng cho bào chế thuốc gỉảỉ phóng tại ruột

Đường tiêu hóa về mặt giải phẫu là một ống liên tục từ miệng đến trực tràng,

có pH thay đổi nhiều nhất trong cơ thể con người Thuốc dùng theo đường uống trong quá trình di chuyển sẽ phải tiếp xúc với các môi trường pH khác nhau, cũng như các chất từ dịch tiêu hóa Mặt khác, hệ kiểm soát giải phóng nói chung và hệ giải phóng tại đích nói riêng đều cần một cơ chế liên quan giữa quá trình giải phóng dược chất và một yếu tố sinh lý môi trường Vì vậy, polyme nhạy cảm với pH hay còn gọi là “polyme thông minh” được cho là lý tưởng để nghiên cứu bào chế hệ giải phóng dược chất [19], [33]

Cơ chế chung

Các polyme này gồm các nhóm có các gốc acid carboxylic tự do hoặc gốc base amino trên khung chính, do đó phân tử có thể xảy ra quá trình cho hoặc nhận proton (H+) tùy theo pH Vì vậy, khi môi trường thay đổi pH, các hệ giải phóng dược chất có thể tan hoặc không tan, trương nở hay co lại, thậm chí thay đổi hình dạng Các biến đổi này xảy ra lại tùy theo số lượng nhóm carboxylic hay nhóm amino ở mỗi loại polyme [33], [35]

Phương trình sau đây biểu diễn quá trình ion hóa của acid polyacrylic và poly (N,N-diethyl aminoethyl acrylat) trong môi trường pH thấp và pH cao [33]

Trang 16

Polyme thuộc nhóm acid methacrylic: Đây là nhóm polyme nhạy cảm với

pH được ứng dụng phổ biến trong nghiên cứu và sản xuất, sản phẩm thương mại là Eudragit Eudragit có nhiều loại với ngưỡng pH khác nhau, theo đó có thể được ứng

Trang 17

dụng trong nhiều trường hợp khác nhau Cũng có thể phối hợp 2 hay nhiều loại polyme với nhau có thể tạo ra các tính chất mong muốn [33].

Trong trường hợp không sử dụng màng bao, các polyme có thể được đưa vào

hệ cốt để tạo ra sản phẩm giải phóng tại một, tuy nhiên, chứng thường không còn là dạng giải phóng chậm mà thường là dạng giải phóng kéo dài [52] Một số Eudragit thường dùng:

• Eudragit L 100-55 hay L30D-55 giải phóng ở pH >5,0 (tá tràng trở xuống)

• Eudragit L 100 phân tán dược chất ở pH >6

• Eudragit FS 30D và s 100 phân tán ở pH>7,0 (môi trường đại tràng)

Mức độ nhảy cảm với pH còn tùy thuộc vào bề dày màng bao và cách phối hợp các polyme Thường phối hợp Eudragit L nhằm bao giải phóng tại đích (ruột) với một số thành phần như:

• Bao giảm vị đắng: thường sử dụng Eudragit RD 100, E 100, EPO

• Bao rã nhanh: Eudragit RD 100

Ngoài methacrylat, còn có 1 nhóm polyme nữa cũng nhạy cảm với pH là cellulose được xử lý với acid, ví dụ nhóm xử lý với acid phứialic, phổ biến có hydoxypropylmethyl cellulose phứialat (HPMCP) hoặc cellulose acetat phứialat (CAP) Poly me xử lý bằng acid phứialic giải phóng dược chất nhanh hơn, tại pH thấp hơn so với các polyme từ methacrylat [33], [26], [31]

♦> Nhóm polyme ưu tiên cho thuốc gỉảỉ phóng tại đại tràng

• Các polysaccarid cũng được ứng dụng để giải phóng tại đại tràng, dựa theo đặc trưng về sinh lý khu vực đại tràng, nơi có các vi khuẩn đường ruột, giúp phá hủy các liên kết của polysaccarid Đặc biệt, các polyme này ít độc với cơ thể, có thể dùng làm màng bao, tạo hệ cốt hay tạo hệ nhiều lớp Ví dụ chitosan, gôm guar [30],[33], [39], [50]

• Các polyme có cấu trúc chứa liên kết azo, liên kết các phân tử polyme cũng như polyme và dược chất Qua nghiên cứu, có tác giả cho rằng sử dụng polyme có chứa azo làm màng bao có hiệu quả hơn là làm tá dược hệ cốt [32], [50], [52]

Trang 18

♦> Nhóm polyme khác

Các polyme có cơ chế khác có thể được đưa vào bào chế thuốc giải phóng trong một, tuy nhiên cơ chế của chúng không phải lúc nào cũng là nhạy cảm với pH (dựa vào sự thay đổi pH giữa một non và dạ dày)

Các polyme có tính chất trương nở chậm, sau đó rã rất nhanh đôi khi được sử dụng, khi đó, mục đích bào chế là tạo ra dạng thuốc giải phóng chậm, độc lập với môi trường (chứ không chỉ là giải phóng trong một) Các polyme này có thể sử dụng đơn lẻ hoặc phối hợp, tạo ra các liên kết giữa các polyme, nhằm tận dụng ưu điểm của 2 loại [44] Ví dụ một số nhóm polyme

• Polysaccarid keo thân nước như gôm guar, gôm xanthan

• Nhóm cellulose như ethyl cellulose (EC), hydroxylpropyl cellulose (HPC),

hydroxypropyl methy cellulose (HPMC) [51]

• Khác: polyethylen oxid (PEO) [41]

Các polyme này sau khi tiếp xúc với môi trường nước, sẽ tạo ra một hệ gel thân nước, ngăn không cho dược chất tiếp xúc với môi trường, kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất Ví dụ một dược chất tan tốt trong nước cần kìm hãm giải phóng thì nên phối hợp với PEO, có khả năng nhanh chóng trương nở tạo gel nhằm kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất Một polyme rất đáng chú ý là natri alginat, trương

nở nhưng không tan trong môi trường acid, tan trong môi trường kiềm, do đó hay được ứng dụng để nghiên cứu bào chế hệ cốt giải phóng tại ruột [41], [52]

1Ễ3Ễ2Ề Phương pháp bào chế thuốc giải phóng tại ruột

♦> Phương pháp sử dụng màng bao

Hệ sử dụng màng bao, trong đó dược chất (có hoặc không có tá dược), được bao bọc bởi các màng bao có khả năng thay đổi tốc độ, vị trí và thời gian giải phóng [16] Mỗi hệ bao gồm màng bao, chứa trong đó pellet hay cốm, vi nang hoặc viên nén có khả năng giải phóng dược chất theo những cơ chế nhất định: cơ chế thẩm thấu hoặc cơ chế hòa tan khuyếch tán [51]

• Siêu vi tiểu phân (nano) kích thước 1 nm đến 1000 nm được cho là có khả năng phân bố vào những mô mà các tiểu phân lớn hơn không xâm nhập được hoặc

Trang 19

xâm nhập với tốc độ chậm hơn nhiều Do đó, tăng hiệu quả điều trị của thuốc, tăng tác dụng tại đích, giảm liều lượng nhưng vẫn đạt hiệu quả điều trị [17], [22] Siêu vi tiểu phân ở dạng siêu vi nang có thể ứng dụng được các loại polyme Eudragit, cũng như các polyme nhóm khác, phục vụ cho mục đích giải phóng tại một non hoặc đại tràng [17], [18], [22].

• Vi nang hay vi cầu là một trong những kỹ thuật mới đang được nghiên cứu hiện nay Hầu hết các kỹ thuật bào chế vi nang dựa trên 3 kỹ thuật chính: phun sấy, phân tách pha hay bay hơi dung môi [19], [22] Việc bào chế thuốc uống dạng đa tiểu phân (bao gồm cả pellet, cốm hay vi tiểu phân) có ưu điểm: giải phóng dược chất tương đối đều tại vị trí mong muốn với hàm lượng thích hợp, nhưng tránh được những nhược điểm của dạng thuốc một khối khi tập trung tại 1 vị trí gây kích ứng đường tiêu hóa hay gây độc tính với cơ thể [19], [20], [44] Mặc dù vậy, các kỹ thuật này đòi hỏi những nghiên cứu tiếp về độ ổn định, về quá trình giải phóng dược chẩt trước khi đến đích Ngay trong bản thân các phương pháp bào chế vẫn còn tồn tại nhiều nhược điểm cần khắc phục [9], [19]

• Pellet, cốm hay viên nén mini bao phim là một cách thông dụng để tạo ra các

hệ kiểm soát giải phóng Các pellet được bao với hệ polyme thích hợp, thay đổi quá trình động học giải phóng Các pellet này có thể được đưa vào nang cứng hoặc dập thành viên nén Việc bào chế viên nén có nhiều ưu điểm hơn nang cứng vì quy trình đơn giản hơn, giảm giá thảnh sản phẩm, hơn nữa với lượng dược chất lớn, bệnh nhân dễ chấp nhận viên nén hơn nang cứng Tuy nhiên, bào chế viên nén từ pellet

đã bao cũng gặp nhiều khó khăn do quá trình dập viên có thể làm hỏng màng bao của pellet hoặc giảm chất lượng màng bao, cũng như ảnh hưởng đến các chỉ tiêu chất lượng viên nén [20], [52]

• Viên nén bao giải phóng tại ruột, là dạng bào chế phổ biến và đã được ứng dụng nhiều ngoài thị trường Khái niệm viên nén giải phóng tại một hay viên kháng dịch vị thường dùng để chỉ dạng viên nén có sử dụng màng bao giải phóng tại ruột [52]

Trang 20

Công nghệ bao

Công nghệ bao cũng trải qua nhiều giai đoạn, từ bao đường, thay thế dần bằng bao màng mỏng, sử dụng các dịch bao có dung môi thân nước hoặc thân dầu (bản chất là các dung môi hữu cơ) Trong khi dung môi hữu cơ gây hại cho môi trường và cơ thể, dung môi thân nước lại có một số nhược điểm như: không sử dụng được với dược chất hoặc tá dược nhạy cảm với độ ẩm, chậm bay hơi trong quá trình bao (so với dung môi hữu cơ) do đó đòi hỏi kỳ thuật thiết bị hiện đại Để khắc phục những nhược điểm trên, có thể sử dụng bột bao, phun trên bề mặt viên bên trong

Để tạo ra lực bám dính có thể phun kèm các chất hóa dẻo, chất trợ bao, ở nhiệt độ cao hoặc tạo ra điện tích cho màng bao Nhìn chung các phương pháp này vẫn sử dụng một lượng nước nhất định hoặc có yêu cầu về nhiệt độ ảnh hưởng đến chất lượng dược chất [52]

Một cách tạo ra vỏ bao khác biệt hoàn toàn là đun chảy các polyme, đổ khuôn rồi đưa dược chất và tá dược vào trong [37] Bao dập, tức là phương pháp bao viên sử dụng một máy dập viên thiết kế đặc biệt, bột bao được phân tán trong cối sao cho phủ kín và đều viên chứa dược chất, phương pháp này khắc phục được các nhược điểm về nhiệt, về độ ẩm đã trình bày ở trên, tuy nhiên trang thiết bị đòi hỏi phức tạp [39], [52] Trong một số trường hợp, nhiều tác giả tiến hành bao vỏ nang, để tạo quá trình giải phóng như mong muốn Nang gelatin khó khăn cho quá trình bao do bề mặt trơn nhẵn, làm giảm khả năng bám dính, vì vậy muốn bao phải

sử dụng các chất trợ bao Trái lại nang HPMC có bề mặt thô ráp, khả năng bám dính tốt khi tiến hành bao Ngoài ra, một số tác giả đưa polyme giải phóng tại một vào thành phần vỏ nang mềm gelatin tạo ra dạng thuốc theo yêu cầu [52]

♦> Phương pháp không sử dụng màng bao

Các polyme đóng vai trò màng bao tan trong một, có thể đưa vào hệ cốt, ở tỷ

lệ thấp làm tá dược dính hoặc một thành phần trong công thức viên nén Tuy nhiên, dược động học giải phóng sẽ thay đổi từ giải phóng chậm thành giải phóng kèo dài Nhiều nghiên cứu cho thấy, quá trình giải phóng dược chất tương đối độc lập với

pH Các hệ cốt có thể ở dạng viên nén, viên nén mini, pellet hoặc vi cầu, nhìn chung

Trang 21

đều có xu hướng giải phóng kéo dài [1], [15], [27], [47] Ví dụ, Eudragit FS 30D và

L thường được biết đến làm tá dược bao, khi đưa vào hệ cốt, lại tại ra hệ cốt giải phóng kéo dài [10] Hay các nghiên cứu về gôm xanthan, có thể kết hợp với polyvinyl alcol polyvinic làm màng bao cho vi cầu giải phóng tại một [44], nhưng trong hệ cốt lại đóng vai trò quan trọng trong thuốc giải phóng kéo dài [5], [28]

Các phương pháp sản xuất viên nén truyền thống như xát hạt ướt, tạo hạt khô, dập thẳng đều có thể tiến hành với các loại polyme đã đề cập ở trên Xát hạt ướt khi thêm một số chất hóa dẻo, có thể làm tăng khả năng hòa trộn của các loại Eudragit, tăng ảnh hưởng lên quá trình giải phóng dược chất, cần chú ý rằng khi sử dụng dược chất có gốc amin hoặc kiềm sẽ xảy ra tương tác với các polyme tan trong một [52]

Một phương pháp có thể được ứng dụng là phương pháp đun chảy đổ khuôn, trong đó dược chất được phân tán dạng vô định hình trong polyme Polyme có thể

sử dụng là polymethacrylat do sự ổn định của nó trong điều kiện quy trình Ngoài ra

có thể thêm các chất hóa dẻo, phối hợp với 1 loại polyme khác cũng như tính toán

tỷ lệ dược chất, polyme để tạo ra tính chất mong muốn So với các phương pháp ở trên, phương pháp này có thể tạo ra viên giải phóng chậm, tuy nhiên hiệu quả không thể bằng sử dụng màng bao tan trong ruột [17], [52]

Phổ biến hơn ruột non, hệ giải phóng tại đại tràng có nhiều nghiên cứu, như tạo hệ cốt, hệ nhiều lớp, các lớp có hoặc không chứa dược chất, phối hợp để giải phóng dược chất như mong muốn [21] Đặc trưng cho chế phẩm giải phóng tại đại tràng, có thể đưa thêm các bào tử của vi khuẩn đại tràng vào trong viên nén, tăng hiệu quả quá trình hòa tan dược chất [25]

1.4 Nghiên cứu bào chế viên nén không bao diclofenac tan trong ruột

Nghiên cứu bào chế viên nén hoàn toàn không sử dụng màng bao, đạt được 2 yêu cầu của thuốc giải phóng tại ruột là: hạn chế hòa tan dược chất trong môi trường acid và hòa tan nhanh dược chất trong môi trường đệm pH 6,8

Trang 22

1.4.1 Một số công trình nghiên cứu về viên nén diclofenac tan trong ruột

Mặc dù có nhiều nghiên cứu về diclofenac tác dụng kéo dài nhưng có rất ít nghiên cứu về dạng viên nén giải phóng nhanh [34]

Rok Dreu và cộng sự đưa ra công thức bào chế viên nén từ pellet bao giải phóng 9,0 + 1,8% dược chất trong môi trường acid, ngoài ra đạt các chỉ tiêu dược điển Châu Âu như lực gây vỡ viên, độ mài mòn, độ rã Hỗn hợp 2 polyme Eudragit L30 D-55 và FS30D như là một yếu tố quyết định đến quá trình kiểm soát giải phóng, cũng như khắc phục những nhược điểm trong quá trình dập viên nén từ pellet đã trình bày ở trên [20]

Lamas và cộng sự nghiên cứu về viên nén diclofenac giải phóng nhanh là ứng dụng trên hệ phân tán rắn với PVP Đánh giá độ hòa tan dược chất với các tỷ lệ PVP khác nhau, đều cho các kết quả khả quan: Sau 2 giờ trong môi trường acid, tất

cả các công thức đều giải phóng dưới 10% và đặc biệt trong môi trường kiềm, sau

10 phút, trên 80% diclofenac được hòa tan [34]

1.4.2Ế Lựa chọn tá dược cho bào chế viên nén không bao tan trong ruột

Để hạn chế giải phóng dược chất trong môi trường acid, nhiều tác giả đã phối hợp vào trong công thức viên nén diclofenac các polyme như hydroxypropylmethyl cellulose [14], polyethylen oxid [41], polyethylen glycol [24], gôm xanthan [44] hay cả polyacrylic liên kết chéo [27] Tuy nhiên, các sản phẩm chủ yếu ở nhóm giải phóng kéo dài hay ứng dụng để giải phóng tại đại tràng

Một nghiên cứu sử dụng pellet để dập viên, ứng dụng Carbopol, đưa vào trong thành phần pellet, thay đổi tỷ lệ Carbopol làm thay đổi thời gian giải phóng diclofenac từ 1 đến 8 giờ [27] hay pellet với thành phần ethyl cellulose giải phóng dược chất trong 4h [8] Viên nén sử dụng gôm guar tạo ra hệ cốt giải phóng dược chất 95% sau 24 giờ [25], viên nén sử dụng HPMC sau 8 giờ mới giải phóng được 80-90% dược chất [15], [30]

Polyvinyl pyrolidon (PVP) là một tá dược được sử dụng trong vai trò tá dược dính tỷ lệ 0,5-5%, ít ảnh hưởng đến thời gian rã của viên, hạt dễ sấy khô [45] Đối

Trang 23

với dược chất sơ nước, PVP có khả năng cải thiện tính thấm và hòa tan dược chất [45] Việc nghiên cứu ứng dụng PVP vào công thức viên nén cho kết quả khả quan [34], khảo sát quá trình giải phóng dược chất, kết hợp với một số yếu tố khác, có thể tạo ra được viên nén (không bao) hòa tan trong một.

♦> Lưa chon tá dươc siêu rã• • •

Viên rã nhanh tại một cần có quá trình hòa tan dược chất nhanh ở một, vì vậy, đòi hỏi sử dụng tá dược siêu rã cho công thức viên nén [13], [52]

Viên nén có quá trình rã tối ưu dựa trên tỷ lệ tá dược rã tới hạn: Tức là dưới

tỷ lệ tới hạn này, thời gian rã tỷ lệ nghịch với tỷ lệ tá dược rã, trên tỷ lệ này hầu như không có thay đổi về thời gian rã [23] Những nhóm tá dược siêu rã hay được sử dụng là crospovidon, croscarmelose và natĩi starch glycolat có hiệu quả cao, làm tăng tốc độ và mức độ rã của viên ở tỷ lệ thành phần thấp (0,5-5%) [13], [45]

Cellulose liên kết chéo (croscarmelose, Ac-Di-Sol, Primellose) là tá dược siêu rã, trương nở 4-8 lần trong 10 giây theo 2 chiều, cấu trúc có dạng sợi dài, đôi khi phải cắt ngắn để tăng khả năng trơn chảy của bột [23], [45]

Tinh bột biến tính (natri starch glycolat, Primojel) có khả năng trương nở 7-

12 lần trong 30 giây, theo cả 3 chiều, cấu trúc phân tử có dạng hình cầu [23], [45]

Crospovidon, cơ chế rã chủ yếu là vi mao quản, khác với 2 loại trên là tá dược siêu rã này tan tốt trong nước, đôi khi tạo ra gel nhẹ Mặc dù không trương nở mạnh, nhưng trong nhiều trường hợp có thể làm tăng độ tan, tốc độ hòa tan của dược chất sơ nước như diclofenac [45] Tính chất khác của crospovidon là trong phân tử không có các gốc acid carboxylic như croscarmelose hay natri starch glycolat, do đó trong môi trường acid hay tiếp xúc với dược chất có dạng cation, crospovidon không bị ảnh hưởng (giảm trương nở) như 2 tá dược còn lại [13], [55]

Nói chung, mối quan hệ giữa cách phối hợp dược chất và khả năng rã của dạng thuốc không phải lúc nào cũng giống nhau [54] Mặt khác, mối quan hệ từ quá trình rã đến quá trình hòa tan dược chất không thể dự đoán trước được, đòi hỏi phải được nghiên cứu một cách đầy đủ [13]

Trang 24

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG ỴÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2ềl ề Nguyên vật liệu và thiết bị

2ềl ềl Nguyên vật liệu

Nguyên liệu Nguôn gôc Tiêu chuân

1 NaD Trung Quôc BP2008

2 PVP (PVP-K30) Trung Quôc BP2008

4 Tinh bột săn Mỹ BP2008

5 Natri starch glycolat Trung Quôc BP2008

6 Croscarmelose Trung Quôc BP2008

7 Crospovidon Trung Quôc BP2008

8 Talc Trung Quôc BP2008

9 Magnesi stearat Trung Quôc BP2008

10 Aerosil Pháp BP2008

l l ế Acid hydroclorid Trung Quôc Tinh khiêt hóa học

12 Ethanol Việt Nam Tinh khiêt hóa học

13 Methanol Trung Quôc Tinh khiêt hóa học

14 Natĩi hydroxyd Trung Quôc Tinh khiêt hóa học

15 Natĩi phosphat tĩibasic Hãng Merck Dùng cho HPLC

2.1.2Ể Thiết bim

• Máy thử độ hòa tan ERWEKA

• Máy thử độ hòa tan VANKEL

• Máy đo quang phổ ƯV-VIS HITACHI

• Máy thử độ rã ERWEKA

• Máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA

• Máy đo lực gây vỡ viên PHARMATEST

• Máy dập viên tâm sai KORSCH

• Cùng nhiều dụng cụ, thiết bị phòng thí nghiệm khác

Trang 25

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2 l ẳ Lựa chọn phương pháp thử độ hòa tan natrỉ diclofenac

Chỉ tiêu quyết định trong bào chế viên nén tan trong một là quá trình hòa tan của NaD Do đó, cần phải lựa chọn phương pháp thích hợp

2.2.1ẳl ẳ Khảo sát sự phụ thuộc NaD với mật độ quang

• Pha dung dịch NaD nồng độ khoảng 0,020 mg/ml trong môi trường acid HC1 0,1N và đệm phosphat 6,8 Quét phổ trong khoảng 200-400 nm, thu được cực đại hấp thụ

• Với bước sóng ở cực đại hấp thụ, tiến hành pha các dung dịch NaD có nồng

độ khác nhau trong 2 môi trường acid HC1 0,1N và đệm phosphat pH 6,8 (chuẩn bị môi trường theo Dược điển Việt Nam), tiến hành đo quang, lập đường chuẩn cũng như đánh giá mức độ phụ thuộc tuyến tính của nồng độ vào mật độ quang

2.2.1Ế2Ế Phương pháp thử độ hòa tan NaD từ viên nén

Qua tham khảo Dược điển Việt Nam, Dược điển Mỹ [6], [49]:

Môi trường: • 900 ml dung dịch HC1 0, IN ở 37 ± 0,5°c

• 900 ml dung dịch đệm phosphat 6,8 ở 37 ± 0,5°c

• Tiến hành hoàn toàn riêng biệt với nhau

Thời gian thử • 120 phút trong môi trường HC1 0, IN (pH~l 2)

• 60 phút trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 Thiết bị thử Thiết bị thử hòa tan cánh khuấy

Tốc độ 50 vòng / phút

Yêu cầu • Không quá 10% NaD so với lượng ghi trên nhãn hòa tan

trong 120 phút ở môi trường HC1 0,1N

• Trên 80% NaD so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong 60

phút ở môi trường đệm phosphat pH 6,8 (theo DĐVN IV) hoặc trên 75% theo USP30

Xử lý mẫu, pha môi trường ghi cụ thể trong Dược điển Việt Nam IV hoặc Dược điển Mỹ 30

Trang 26

Theo tài liệu tham khảo khác[19], [20]:

Môi trường: • 120 phút đầu thử trong 750 ml dung dịch HC1 0, IN

• 60 phút sau, thêm 250 ml dung dịch natri phosphat tribasic

(76 g trong 1000 ml nước)Tiến hành trong cùng một cốc thử hòa tan

Thiết bị: Thiết bị thử hòa tan cánh khuấy

• Tiến hành hoàn toàn riêng biệt

Thiết bị: Thiết bị thử hòa tan cánh khuấy

Tốc độ: 50 vòng / phút

Mau chuấn: • Cân chính xác khoảng 68 mg NaD chuẩn vào bình định mức

100 ml, hòa tan, thêm nước vừa đủ, lắc đều Hút chính xác 3 ml dung dịch này vào một bình định mức 100 ml khác, thêm môi trường vừa đủ đến vạch, lắc đều

Thời gian • 120 phút trong môi trường HC1 0, IN

thử: Cứ 20 phút hút 5 ml mẫu 1 lần bù thể tích bằng môi trường

• 60 phút trong môi trường đệm phosphat pH 6,8

Cứ 10 phút hút 5 ml mẫu 1 lần, bù thể tích bằng môi trường

Trang 27

Trong đó:

Ctn là nồng độ thực của NaD trong dung dịch (đã hiệu chỉnh)

Cn là nồng độ đo được của dung dịch tại thời điểm n (chưa hiệu chỉnh)

C(n-l) là nồng độ dung dịch tại thời điểm n-1 (sau khi hút)

v 0: Thể tích dung dịch đã hút (5 ml)

V: Thể tích môi trường hòa tan (900 ml)

X: Tỷ lệ % NaD so với hàm lượng ghi trên nhãn

2.2.2 Xây dựng công thức viên nén natri diclofenac tan trong ruột

Công thức cơ bản cho một viên natri diclofenac, cỡ mẫu 50 viên

Nước cất tinh khiết Vửa đủ

Sơ đồ bào chế viên nén natĩi diclofenac tan trong ruột để nghiên cứu (Hình 1)

Nghiền NaD với PVP, thêm EtOH 10% tỷ lệ PVP/EtOH 10%=10/1 (kl/tt) Trộn các thành phần trong cối sứ theo nguyên tắc trộn đồng lượng

Nhào ẩm bằng dung dịch PVP trong EtOH 10% (kl/tt)

Xát hạt qua rây lmm sấy ở 45-50°C trong 5 phút

Sửa hạt qua rây 0,8 mm sấy tới khi đo độ ẩm hạt từ 3-5%

Trộn tá dược rã ngoài, tá dược trơn, dập viên với chày 12 mm, cố định lực gây vỡ viên 5-7 kP

Trang 28

Nghiền NaD vói

Hình / ẵ* Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén NaD tan trong ruột

2.2.2.1 Khảo sát ảnh hưởng của PVP lên quá trình hòa tan NaD

Đe đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ PVP trong công thức viên nén natri diclofenac, thay đổi tỷ lệ PVP trong công thức, điều chỉnh bằng lactose, cố định các thành phần còn lại của viên nén sao cho khối lượng viên không đổi

Bảng l:Công thức thay đổi tỷ lệ PVP

CT (mg) 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7 1-8 1-9Diclofenac 50 50 50 50 50 50 50 50 50PVP 50 100 150 200 250 300 350 400 450Lactose 430 380 330 280 230 180 130 80 30

xát hạt, các công thức tò 1-5 đến 1-9 có tỷ lệ PVP tăng, nên rất dễ bị vón cục khi nhào ẩm Do đó, trong các công thức này sử dụng EtOH 96% để nhào ẩm Tiến hành bào chế viên nén (cỡ mẫu 50 viên), đo độ hòa tan viên nén NaD

Ngày đăng: 13/05/2016, 21:46

Nguồn tham khảo

Tài liệu tham khảo Loại Chi tiết
14. Bravo SA., Lamas MC., CJ. Salamón (2002), "In-vitro studies of diclofenac sodium controlled-release from biopolymeric hydrophilic matrices", J.Pharm. Pharm. Sci. , 5,3, pp. 213-219 Sách, tạp chí
Tiêu đề: In-vitro studies of diclofenac sodium controlled-release from biopolymeric hydrophilic matrices
Tác giả: Bravo SA., Lamas MC., CJ. Salamón
Năm: 2002
15. Bravo SA., Lamas MC., Salomon CJ. (2004), "Swellable matrices for the controlled-release of diclofenac sodium: formulation and in vitro studies.", Pharm. Dev. Technol., 9,1, pp. 75-83.16. British pharmacopoeia 2008 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Swellable matrices for the controlled-release of diclofenac sodium: formulation and in vitro studies
Tác giả: Bravo SA., Lamas MC., Salomon CJ
Năm: 2004
17. Bruce c., et al. (2007), "Crystal growth formation in melt extrudates", Int. / ề Pharm., 341,1-2, pp. 162-172 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Crystal growth formation in melt extrudates
Tác giả: Bruce c., et al
Năm: 2007
18. Cetin M., et al. (2010), "Formulation and in vitro characterization of Eudragit® L100 and Eudragit® L100-PLGA nanoparticles containing diclofenac sodium", AAPS PharmSciTech, 11,3, pp. 1-7 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Formulation and in vitro characterization of Eudragit® L100 and Eudragit® L100-PLGA nanoparticles containing diclofenac sodium
Tác giả: Cetin M., et al
Năm: 2010
19. Dalmoro A., et al. (2010), "Enteric micro-particles for targeted oral drug delivery", AAPS PharmSciTech, 11,4, pp. 1-8 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Enteric micro-particles for targeted oral drug delivery
Tác giả: Dalmoro A., et al
Năm: 2010
20. Dreu R., nic I., Srcic s. (2010), "Development of a multiple-unit tablet containing enteric-coated pellets", Pharm. Dev. Technol., 16,2, pp. 118-126 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Development of a multiple-unit tablet containing enteric-coated pellets
Tác giả: Dreu R., nic I., Srcic s
Năm: 2010
21. Efentakis M., et al. (2010), "Two-and three-layer tablet drug delivery systems for oral sustained release of soluble and poorly soluble drugs", Drug Dev. Ind. Pharm., 36,8, pp. 903-916 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Two-and three-layer tablet drug delivery systems for oral sustained release of soluble and poorly soluble drugs
Tác giả: Efentakis M., et al
Năm: 2010
22. Gavini E., al. et (2011), "Development of solid nanoparticles based on hydroxypropyl cyclodextrin aimed for the colonic transmucosal delivery of diclofenac sodium", J. Pharm. Pharmacol, 63,4, pp. 472-482 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Development of solid nanoparticles based on hydroxypropyl cyclodextrin aimed for the colonic transmucosal delivery of diclofenac sodium
Tác giả: Gavini E., al. et
Năm: 2011
23. Ghaste R. (2010), "Fast dissolving tablet: an overview", Pharm. Rev. J., 6,1, pp. 1-8 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Fast dissolving tablet: an overview
Tác giả: Ghaste R
Năm: 2010
25. Gosh P. K., et al. (2010), "Probiotic-assisted colon-specific delivery of diclofenac sodium from guar gum matrix tablets: In vitro evaluation", Asian J. Pharm., 4,4, pp. 173-178 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Probiotic-assisted colon-specific delivery of diclofenac sodium from guar gum matrix tablets: In vitro evaluation
Tác giả: Gosh P. K., et al
Năm: 2010
26. Guo HX, HeinamaM J., Yliruusi J. (2002), "Amylopectin as a subcoating material improves the acidic resistance of enteric-coated pellets containing a freely soluble drug", Int. J. Pharm., 235,1-2, pp. 79-86 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Amylopectin as a subcoating material improves the acidic resistance of enteric-coated pellets containing a freely soluble drug
Tác giả: Guo HX, HeinamaM J., Yliruusi J
Năm: 2002
27. Ivi B. et al. (2009), "Evaluation of diclofenac sodium release from matrix pellets compressed into MUPS tablets", Yakugaku zasshi, 129,11, pp. 1375 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Evaluation of diclofenac sodium release from matrix pellets compressed into MUPS tablets
Tác giả: Ivi B. et al
Năm: 2009
28. Kajale A. D., et al. (2010), "Colon targeted drug delivery using natural polymer", Int. J. Pharm. R&D., 2,2, pp. 1-4 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Colon targeted drug delivery using natural polymer
Tác giả: Kajale A. D., et al
Năm: 2010
29. Kim D., et al. (2009), "Synthesis and evaluation of N-Nicotinoyl-2-{2-(2- Methyl-5-Nitroimidazol-1 -yl)Ethyloxy} -D,L-Glycine as a colon-specific prodrug of metronidazole", J. Pharm. Sci., 98,11, pp. 4161-4169 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Synthesis and evaluation of N-Nicotinoyl-2-{2-(2- Methyl-5-Nitroimidazol-1 -yl)Ethyloxy} -D,L-Glycine as a colon-specific prodrug of metronidazole
Tác giả: Kim D., et al
Năm: 2009
30. Krishnaiah Y.S.R. et al. (2003), "In vivo pharmacokinetics in human volunteers: oral administered guar gum-based colon-targeted 5-fluorouracil tablets", Eur. J. Pharm. Scỉễề, 19,5, pp. 355-362 Sách, tạp chí
Tiêu đề: In vivo pharmacokinetics in human volunteers: oral administered guar gum-based colon-targeted 5-fluorouracil tablets
Tác giả: Krishnaiah Y.S.R. et al
Năm: 2003
31. Kshirsagar S.J., et at. (2011), "Design, development and in vitro-in vivo study of a colon-specific fast disintegrating tablet", Pharm. Dev. Technol., pp. 1-8 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Design, development and in vitro-in vivo study of a colon-specific fast disintegrating tablet
Tác giả: Kshirsagar S.J., et at
Năm: 2011
32. Kushwaha p., et al. (2006), "Colonic drug delivery: an overview", /ôớễ / ễ Pharm. R&D., 2,4, pp. 1-3 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Colonic drug delivery: an overview
Tác giả: Kushwaha p., et al
Năm: 2006
34. Lamas M.C., et al. (2010), "Preparation, characterization and dissolution studies of fast release diclofenac sodium tablets from PVP solid dispersions", Pharm. Dev. TechnoL, 15,2, pp. 162-168 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Preparation, characterization and dissolution studies of fast release diclofenac sodium tablets from PVP solid dispersions
Tác giả: Lamas M.C., et al
Năm: 2010
37. Mehuys E., Remon J.P., Vervaet c . (2005), "Production of enteric capsules by means of hot-melt extrusion", Eur. J. Pharm. Sci., 24,2-3, pp. 207-212 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Production of enteric capsules by means of hot-melt extrusion
Tác giả: Mehuys E., Remon J.P., Vervaet c
Năm: 2005
39. Nunthanid J. et al. (2009), "Use of spray-dried chitosan acetate and ethylcellulose as compression coats for colonic drug delivery: Effect of swelling on triggering in vitro drug release", Eur. J. Pharm. Biopharm., 71,2, pp. 356-361 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Use of spray-dried chitosan acetate and ethylcellulose as compression coats for colonic drug delivery: Effect of swelling on triggering in vitro drug release
Tác giả: Nunthanid J. et al
Năm: 2009

TỪ KHÓA LIÊN QUAN

TÀI LIỆU CÙNG NGƯỜI DÙNG

TÀI LIỆU LIÊN QUAN

w