Natri diclofenac là dược chất có hoạt tính giảm đau, hạ sốt, chống viêm phi steroid, chủ yếu được chỉ định cho các bệnh xương khớp. Tuy nhiên, khi sử dụng diclofenac ở dạng qui ước, thường có hàm lượng nhỏ, hấp thu nhanh, thải trừ nhanh (do thời gian bán thải ngắn: 1 đến 2 giờ), thì triệu chứng đau cúng khớp vào buổi sáng không được cải thiện, cộng thêm các tác dụng phụ thường gặp trên đường tiêu hóa như: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm loét dạ dày tá tràng... đặc biệt sau đợt điều trị kéo dài414. Bởi vậy, hướng nghiên cứu kéo dài tác dụng của diclofenac nhằm đem lại hiệu quả điều trị tối ưu với cỡ liều và số liều nhỏ nhất đã thu hút nhiều nhà khoa học trên thế giới cũng như trong nước.
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ợ c HÀ NỘI LÊ THỊ THU HUYEN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN DICLOFENAC TÁC DỤNG KÉO DÀI SỬ DỤNG TÁ Dược GƠM XANTHAN KHỐ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC Khoá 1999 - 2004 Giáo viên hướng dẫn : PGS TS Võ Xuân Minh TS Phạm Thị Minh Huệ Nơi thực : Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội Thời gian thực : Từ - / 2004 - ■■■■■■- , ò \ LC \ ị-* '[ ì :\ ũi-ỉồịị [rj X Hà Nội - tháng / 2004 - - XO;> LỜICữMƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS TS Võ Xuân Minh TS Phạm Thị Minh Huệ Là thầy, tận tình hướng dẫn em thực khoá luận Em xin chân thành cảm ơn Th.s Nguyễn Trần Linh, thầy cô giáo kỹ thuật viên môn Bào chế, trường Đại học Dược Hà Nội giúp đỡ tạo điều kiện cho em hồn thành tốt khố luận Cuối cùng, em xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng Đào tạo, tồn thể thầy giáo quan tâm hết lòng dạy bảo em suốt thời gian học tập làm khoá luận trường đại học Dược Hà Nội Hà Nội, tháng năm 2004 Sinh viên Lê Thị Thu Huyền MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỂ PHẨN I TỔNG QUAN .2 1.1 VÀI NÉT VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.1.1 Lịch sử đời phát triển 1.1.2 Khái niệm 1.1.3 Phân loại 1.1.4 Đặc điểm thuốc uống tác dụng kéo dài 1.2 NATRI DICLOFENAC 1.2.1 Cơng thức hố học 1.2.2 Tính chất hố lý 1.2.3 Độ ổn định .6 1.2.4 Đặc tính dược động học 1.2.5 Tác dụng định 1.2.6 Một số biệt dược TDKD chứa natri diclofenac có thị trường 1.2.7 Một số nghiên cứu bào chế natri diclofenac dạng thuốc uống tác dụng kéo dài 1.3 GÔM XANTHAN 13 1.3.1 Nguồn gốc 13 1.3.2 Cấu trúc phân tử 13 1.3.3 Đặc điểm vật l í 13 1.3.4 Độ Ổn định .14 1.3.5 Úng dụng bào chế thuốc .14 1.4 PHƯƠNG PHÁP QUY HOẠCH THựC NGHIỆM VÀ T ố i Ưu HOÁ 14 PHẦN II THỰC NGHIỆM VÀ KẾT Q U Ả 16 2.1 NỘI DUNG 16 2.2 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN c ứ u 16 2.2.1 Nguyên liệu 16 2.2.2 Phương tiện nghiên cứu 17 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 17 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén diclofenac tác dụng kéo dài 17 2.3.2 Phương pháp khảo sát số đặc tính hạt 17 2.3.3 Phương pháp đánh giá số tiêu chất lượng viên .18 2.3.4 Phương pháp so sánh hai đường cong hoà tan 20 2.3.5 Phương pháp đánh giá động học giải phóng viên 20 2.3.6 Phương pháp qui hoạch thực nghiệm tối ưu hoá 20 2.4 KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT 21 2.4.1 Xây dựng đường chuẩn natri diclofenac 21 2.4.2 Khảo sát đặc điểm giải phóng viên Voltarene S R 22 2.4.3 Thiết kế công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD 23 2.4.4 Xây dựng phương pháp bào chế viên nén diclofenac TDKD 36 2.4.5 Đề xuất số tiêu chuẩn chất lượng cho v iê n 41 2.5 BÀN LUẬN 42 2.5.1 Phương pháp bào ch ế 42 2.5.2 Ảnh hưởng tá dược lực nén đến khả giải phóng viên 42 2.5.3 Công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD 43 PHẦN III KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 44 3.1 KẾT LUẬN 44 3.2 ĐỂ XUẤT 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP British Pharmacopoeia- Dược điển Anh CMC Carboxy methyl cellulose DĐVN Dược điển Việt Nam DEP Diethyl phtalat EC Ethyl cellulose HPC Hydroxy propyl cellulose HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose NaCMC Natri carboxy methyl cellulose NaD Natri diclofenac PEG Poly ethylen glycol PVA Poly vinyl alcol TDKD Tác dụng kéo dài USP United States Pharmacopoeia- Dược điển Mỹ ĐẶT VẤN ĐỂ Khi đánh giá chất lượng chế phẩm thuốc, người ta không dựa tiêu chí hiệu quả- an tồn- ổn định điều trị mà cịn xem xét đến tính kinh tế thuận tiện sử dụng Một dạng thuốc đặc biệtthuốc tác dụng kéo dài (TDKD), đời vào đầu năm 50, đáp ứng yêu cầu ngày sử dụng phổ biến lâm sàng điều trị[3] Natri diclofenac dược chất có hoạt tính giảm đau, hạ sốt, chống viêm phi steroid, chủ yếu định cho bệnh xương khớp Tuy nhiên, sử dụng diclofenac dạng qui ước, thường có hàm lượng nhỏ, hấp thu nhanh, thải trừ nhanh (do thời gian bán thải ngắn: 1-2 giờ), triệu chứng đau cúng khớp vào buổi sáng không cải thiện, cộng thêm tác dụng phụ thường gặp đường tiêu hóa như: buồn nơn, nôn, tiêu chảy, viêm loét dày- tá tràng đặc biệt sau đợt điều trị kéo dài[4][14] Bởi vậy, hướng nghiên cứu kéo dài tác dụng diclofenac nhằm đem lại hiệu điều trị tối ưu với cỡ liều số liều nhỏ thu hút nhiều nhà khoa học giới nước Hiện nay, thị trường xuất nhiều biệt dược TDKD chứa natri diclofenac hãng nước ngồi sản xuất[13][33] Trong khn khổ khố luận này, tiến hành “Nghiên cứu bào chế viên nén diclofenac TDKD sử dụng tá dược gôm xanthan” nhằm góp phần phát triển dạng thuốc bước tiến tới áp dụng vào qui mô sản xuất công nghiệp nước ta, với hai mục tiêu sau: Thiết kế công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD Xây dựng phương pháp bào chế đề xuất số tiêu chất lượng cho viên PHẦNI TỔNG QUAN 1.1 VÀI NÉT VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI [3][28] 1.1.1 Lịch sử đời phát triển Khi nhược điểm dạng thuốc qui ước ngày biểu rõ nét, đặc biệt trường hợp bệnh lí mạn tính, như: hiệu điều trị kém, phải dùng nhiều lần ngày dẫn đến dễ quên thuốc, bỏ thuốc yêu cầu cho đời dạng thuốc có sinh khả dụng cải tiến trở nên cấp thiết Năm 1938, phát minh phương pháp sản xuất chế phẩm thuốc uống TDKD xuất Đến đầu năm 50, dạng thuốc đặc biệt phát triển cách mạnh mẽ nhờ tiến khoa học kỹ thuật thành tựu đạt sinh dược học Vài năm trở lại đây, số lượng thuốc TDKD lưu hành thị trường tăng nhanh ngày mở rộng cho nhiều dược chất (như: nifedipin, salbutamol, theophyllin ) Nếu USP XXII (1990), có 24 chuyên luận thuốc TDKD ƯSP XXVI (2003) có 36 chuyên luận thuốc TDKD 1.1.2 Khái niệm Thuốc uống TDKD chế phẩm có khả giải phóng dược chất từ từ, liền tục theo thời gian nhằm trí nồng độ thuốc phạm vi điều trị khoảng thời gian dài đ ể nâng cao hiệu điều trị, giám tác dụng không mong muốn, giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân Theo USP XXVI, thuốc TDKD phải giảm nửa số lần dùng so với thuốc qui ước 1.1.3 Phân loại Thực tế, phân loại dạng thuốc TDKD mang tính chất tương đối Qua tham khảo nhiều tài liệu, phân loại theo hai cách đây: 1.1.3.1 Theo mức độ kiểm sốt giải phóng dược chất Bao gồm: Dạng giải phóng kéo dài (sustained- release) Dạng giải phóng có kiểm sốt (controlled- release) Dạng giải phóng theo chương trình (programmed- release) Dạng giải phóng đích (targeted- release) Dạng giải phóng nhắc lại (repeat- release) 1.1.3.2 Theo cấu tạo chê giải phóng dược chất Bao gồm: Hệ khuếch tán: hệ màng bao khuếch tán, hệ cốt trơ khuếch tán Hệ hoà tan: hệ màng bao hoà tan, hệ cốt thân nước, hệ cốt sơ nước ăn mòn Hệ trao đổi ion Hệ áp suất thẩm thẩu Hiện nay, thuốc TDKD bào chế nhiều dạngsửdụng như: thuốc uống, thuốc dùng nhãn khoa, hệ điều trị qua da, thuốc đặtdưới lưỡi, thuốc đặt nội tử cung[7] Trong dạng trên, hệ điều trị qua đường tiêu hoá đời sớm nhất, ưa chuộng tính tiện dụng Đặc biệt với đời kĩ thuật bào chế như: hệ dày, hệ bám dính sinh học, hệ áp suất thẩm thấu ưu khẳng định -3- 1.1.4 Đặc điểm thuốc uống TDKD Q trình giải phóng thuốc uống TDKD lý tưởng thường theo hai giai đoạn sau: Giai đoạn 1: giải phóng nhanh liều ban đầu nhằm đạt nồng độ điều trị máu Giai đoạn 2: giải phóng từ từ để ổn định nồng độ tác dụng dược lý thuốc Hình 1.1: Sự giải phóng dược chất thuốc uống TDKD Do khác biệt nên thuốc TDKD có ưu nhược điểm sau so với dạng thuốc qui ước 1.1.4.1 Ưu điểm > Nâng cao hiệu điều trị, ngăn chặn đột phát nồng độ thuốc hạ thấp huyết tương, tránh tượng trống thuốc đêm > Giảm tác dụng không mong muốn chỗ toàn thân, đặc biệt với chất gây kích ứng đường tiêu hố (như KC1, thuốc chống viêm phi steroid ) hoạt chất khơng giải phóng ạt lần, nồng độ thuốc không tăng cao huyết tương > Cải thiện chế độ tuân thủ phác đổ điều trị bệnh nhân, giảm số lần dùng thuốc, tránh tượng quên thuốc, bỏ thuốc > Giảm giá thành cho đợt điều trị, giá liều thuốc cao 1.1.4.2 Nhược điểm > Nếu có tượng ngộ độc hay khơng dung nạp thuốc khơng thể thải trừ thuốc khỏi thể > Đây dạng thuốc đặc biệt, thường có hàm lượng dược chất cao so với thuốc qui ước Vì sai sót kĩ thuật bào chế (màng rách, dược chất phân bố không đồng ) dẫn đến giải phóng nhanh hoạt chất, gây độc tính > Cũng dạng thuốc uống khác, sinh khả dụng chịu tác động nhiều yếu tố đường tiêu hoá như: tốc độ tháo rỗng dày, pH, hệ men tiêu hoá > Không phải dược chất chế dạng TDKD Chính vậy, trước nghiên cứu xây dựng công thức bào chế cho thuốc uống TDKD cần phải xem xét đặc tính lý hố, độ ổn định, dược động học, tác dụng cỡ liều dược chất 1.2 NATRI DICLOFENAC Diclofenac dẫn chất acid 2- amino benzen acetic, có sinh khả dụng thấp tan (độ tan nước 25°c khoảng 0,06 mM)[24] Vì dạng dược dụng thường muối (có độ tan lớn hơn, ổn định hơn), muối: Na+, K+, diethylamin, N- (2- hydroxy ethyl) pyrrolidin Trong muối natri diclofenac sử dụng nhiều • Ngược lại, lactose chiếm tỉ lệ cao ảnh hưởng lực nén đến % dược chất giải phóng rõ ràng (hình 2.8) Ví dụ hai cơng thức (có 25,5% lactose) chênh lệch % dược chất giải phóng lực nén thay đổi từ KP (công thức 1) đến 10 KP (cơng thức 9) lớn Cịn cơng thức 12 (có 7% lactose) chênh lệch % dược chất giải phóng nhỏ thay đổi lực nén từ KP (công thức 4) đến 10 KP (cơng thức 12) > Đặc điểm giải phóng mẫu viên thực nghiệm Từ kết bảng 2.7 nhận thấy: đa số cơng thức có giá trị AIC bé mơ hình Quadratic Các mẫu viên bào chế theo cơng thức 1, 2, (có tỷ lệ gơm xanthan 10%) giải phóng tương đối nhanh đầu (trung bình khoảng 26% natri diclofenac giải phóng sau giờ) gần với viên Voltarene SR; không ổn định, chịu ảnh hưởng nhiều lực nén, theo mơ hình HixsonCrowell (thể bảng 2.3, 2.6, 2.7; hình 2.3, 2.6) Ngược lại, gôm xanthan chiếm tỷ lệ cao: từ 26,5 đến 28,5% (trong cơng thức 3, 8, 11, 16) viên giải phóng chậm ổn định hơn, chịu ảnh hưởng lực nén theo mơ hình động học bậc không (thể bảng 2.6, 2.7; hình 2.3, 2.6) Điều có nghĩa sau khoảng thời gian định có lượng natri diclofenac khơng đổi giải phóng từ viên 2.4.3.5 Cơng thức bào chế tối ưu viên nén diclofenac TDKD Xác đinh điều kiên tối ưu Khi thiết kế dạng thuốc uống TDKD, người ta cố gắng đạt giải phóng dược chất định theo động học bậc khơng, chịu ảnh hưởng thơng số trình (như: lực nén, thiết bị sử dụng, qui mô sản xuất ) để đảm bảo sinh khả dụng cao (do nồng độ dược chất máu dễ ổn định) thuận lợi cho trình kiểm soát chất lượng 34 Trên sở đánh giá so sánh đặc điểm giải phóng mẫu viên thực nghiêm với viên Voltarene SR, từ phân tích trên, chúng tơi thiết lập điều kiện tối ưu cho biến Yj sau: Bảng 2.9: Điêu kiện ưu Yi Y, y2 y4 y6 y8 Điều kiện 5*10% 15*25% 35-45% 55-75% >75% Lưa chon côns thức tối ưu Phân tích liệu phần mềm MODDE 5.0 thu công thức tối ưu giống với công thức 11 bảng bố trí thực nghiệm (bảng 2.5) Cơng thức sau: Natri diclofenac 100 mg Gôm xanthan 45,6 mg Lactose 11,2 mg Talc : magnesi stearat ( 9:1 ) 3,2 mg Ethanol 70% vđ Lực nén : 10 KP, viên 160 mg, đường kính mm Nhằm kiểm chứng phù hợp mơ hình thực nghiệm, tiến hành bào chế mẻ, mẻ 300 viên theo công thức tối ưu phương pháp trình bày mục 2.3.1 Kiểm tra chất lượng viên theo phuơng pháp ghi mục 2.3.3 Các viên đạt tiêu chuẩn : định lượng, độ đồng khối lượng độ cứng So sánh kết thử hoà tan viên thực nghiệm với kết dự báo, trình bày bảng 2.10 hình 2.10 Bảng 2.10: Kết thử hoà tan viên thực nghiệm Viên thực nghiệm 9,0 ±0,1 Kết dự báo 8,0 y 2(%) y 4(%) y 6(%) Yx(%) 18,7 ±0,6 43,2 ± 2,0 69,5 ± 3,6 91,8 ± 3,8 16,8 35 36,7 66,3 CO Lni Y,(%) ỉ Thời gian (h) Hình 2.10: Đồ thị biểu diễn giải phóng viên thực nghiệm so với kết dự báo Nhân xét: nhìn đồ thị thấy khơng có khác biệt rõ ràng kết dự báo kết thực nghiệm Và giá trị / đánh giá giống hai đường cong hoà tan (tính theo cơng thức ghi phần 2.3.4) có giá trị 71,76 Như vậy, có phù hợp thực nghiệm mơ hình Đánh giá động học giải phóng viên thực nghiêm (bào chế theo cơng thức tối ưu phương pháp ghi mục 2.3.5), nhận thấy: viên giải phóng theo mơ hình động học bậc không (giá trị AIC 95,578) 2.4.4 Xây dựng phương pháp bào chế viên nén diclofenac TDKD Sau tiến hành khảo sát qui mô nhỏ (300 viên) thiết lập công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD tối ưu Nhằm mục tiêu khẳng định lại công thức xây dựng phương pháp bào chế cho viên, tiến hành bào chế mẻ, mẻ 6000 viên theo công thức tối ưu phương pháp trình bày phần 2.3.1, sử dụng thiết bị kèm theo thơng số q trình sau: 36 Bảng 2.11: Thiết bị thơng số q trình Giai đoạn Thiết bị Thông số Nghiền bột đơn Chày, cối Qua rây: 0,25 mm Trộn bột kép Máy nhào trộn Erweka Tạo khối ẩm Tốc độ: 110 vòng/phút Thời gian: 30 phút Tốc độ: 130 vòng/phút Lượng ethanol 70%: 220 ml Máy nhào trộn Erweka Thời gian: 45 phút Tốc độ: 100 vòng/phút Máy xát hạt Erweka Xát hạt Cỡ rây: 0,6 mm Tủ sấy Memmert Sấy hạt Cân xác định nhanh độ ẩm hạt Sartorius Trộn tá dược Hộp trộn bột hình lập phương Erweka trơn Nhiệt độ sấy: 50°c Đến độ ẩm: 2-^3% Tốc độ: 100 vòng/phút Thời gian: 20 phút Máy dập viên tâm sai Erweka Dập viên Tốc độ: 20 viên/phút Hạt sau sấy khơ kiểm tra số đặc tính theo phương pháp ghi mục 2.3.2 Các mẫu viên đánh giá chất lượng theo phương pháp trình bày phần 2.3.3 Kết trung bình mẻ trình bày bảng 2.12, 2.13, hình 2.11 Bảng 2.12: Đặc điểm hạt Đặc điểm Phân bố kích Tỷ trọng biểu Chỉ số thước kiến (g/cm3) Can' Độ trơn chảy 0,315-ỉ4),6mm: Giá trị 69,59% d0: 0,77 thông số < 0,315 mm: db: 0,63 18,18% 30,41% 37 (p = 81° phút Tốc độ chảy: 6,612 (g/s) Bảng 2.13: Đặc điểm chất lượng viên Đặc Khối lượng Lực gây vỡ Hàm lượng điểm viên (mg) viên (KP) (%) Giá trị 162 + 9,8 ± 0,5 97,4 ± 4,8 % giải phóng lh 10,7 ± 0,3 (%) 2h 24,7 ± 0,7 (%) 4h 51,25 ± 1,5 (%) 6h 74,05 ± 2,2 (%) 8h 91,8 ±2,5 (%) Qui mô 6000 viên Qui mô 300 viên (8 10 Thời gian (h) Hình 2.11: Đồ thị giải phóng viên qui mô 300 viên 6000 viên Nhân xét: Từ bảng 2.12 bảng 2.13 cho thấy: hạt thu có kích thước đồng đều, chắc, dễ trơn chảy Khi thêm 2% hỗn hợp talc : magnesi stearat (theo tỷ lệ 9:1), khối hạt trơn chảy tốt, khơng gây dính chày cối dập viên Ngồi ra, mẫu viên có hình thức đẹp: mặt viên bóng, cạnh thành viên lành lặn; viên chắc, khối lượng đồng đều, đạt tiêu chuẩn định lượng theo dược điển Ấn Độ 1996 So sánh với qui mô 300 viên nhận thấy: qui mơ 6000 viên, viên giải phóng nhanh sai khác không đáng kể (tính / theo cơng 38 thức ghi mục 2.3.4: /2 = 69,9) natri diclofenac giải phóng theo động học bậc khơng (đánh giá phương pháp ghi mục 2.3.5 thu giá trị AIC cực tiểu mơ hình này: AIC = 62,601) Như vậy, công thức tối ưu tin cậy Từ kết khảo sát này, bước đầu xây dựng phương pháp bào chế viên nén diclofenac TDKD qui mô 6000 viên, trình bày theo sơ đồ hình 2.12: 39 Hình 2.12: Sơ đồ bào chế viên nén diclofenac TDKD 40 2.4.5 Đề xuất sô tiêu chuẩn chất lượng cho viên Qua q trình khảo sát, chúng tơi dự kiến số tiêu chuẩn chất lượng cho viên sau: Bảng 2.14: Một sô tiêu chuẩn chất lượng viên nén diclofenac TDKD Chỉ tiêu Hình thức Tiêu chuẩn Viên có màu: trắng kem, bề mặt viên: mịn, cạnh thành viên: lành lặn Phương pháp đánh giá 6,9 ± 0,2 mm Máy đo độ cứng đường kính viên 160 ± 12 mg DĐVNIII 9,5-10,5 KP Máy đo độ cứng đường kính viên Đường kính Độ đồng khối lượng Lực gây vỡ viên Định lượng Thử hoà tan 9(M-110 mg natri diclofenac/l viên 10-15% lh Cảm quan Đo quang theo Dược điển Ấn Độ 1996 2h 15-25% 4h 40-50% Điều kiên thử: ■Máy cánh khuấy ■Môi trường: 900ml nước cất 6h 65-75% ■Tốc độ khuấy: 100 ± vòng/ phút 8h 90-100% ■T°: 37 ± 0,5°c Đinh lương: đo u v À=305nm 41 2.5 BÀN LUẬN 2.5.1 Phương pháp bào chê Natri diclofenac gôm xanthan bột mịn, khả trơn chảy, chịu nén Mặt khác, viên có hàm lượng dược chất cao (100 mg) Vì vậy, bào chế phương pháp xát hạt ướt cần thiết thích hợp Tuy nhiên, phương pháp mà có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng viên, như: lượng dung môi xát hạt, tốc độ cho dung môi, tốc độ nhào trộn, thời gian nhào trộn, thiết bị sử dụng Do hạn chế mặt thời gian nên chưa đánh giá ảnh hưởng yếu tố Trong khoá luận, sử dụng ethanol 70% làm dung môi xát hạt cho kết tốt: bột không bị vón, hiệu suất tạo hạt cao, hạt đồng (69,59% có phân bố kích thước: 0,315-^0,6 mm), dễ trơn chảy, chịu nén tốt (CI = 18,18%, tốc độ chảy: 6,612 g/s) Theo nghiên cứu [25], tác giả rằng: hạt có kích thước khoảng 0,3^ 1,0 mm kéo dài thời gian giải phóng dược chất so với hạt to hay nhỏ Nhưng qua trình tiến hành thí nghiệm nhận thấy: ethanol dung mơi dễ bay hơi, kéo dài thời gian nhào trộn với tốc độ cao tạo hạt to, xốp, cứng, ảnh hưởng đến chất lượng hạt, ảnh hưởng đến khả giải phóng viên Vì vậy, tiến hành bào chế qui mô lớn, khống chế thời gian 45 phút, tốc độ nhào: 130 vòng/phút, lượng ethanol 220 ml cho 6000 viên 2.5.2 Ảnh hưởng tá dược lực nén đến khả giải phóng viên Gơm xanthan, lactose lực nén phối hợp với để kiểm sốt giải phóng dược chất từ viên theo chiều hướng, mức độ khác (2.4.3) Khi gơm chiếm tỉ lệ cao (> 26,5%) q trình trương nở gôm chiếm ưu hẳn so với q trình ăn mịn, chiều dài kênh khuyếch 42 tán trì q trình thử hồ tan Do trường hợp này, gơm có khả kéo dài giải phóng dược chất theo mơ hình động học bậc không Nghiên cứu [28] cho kết tương tự 2.5.3 Cồng thức bào chế viên nén diclofenac TDKD Đặng Thanh Hải[6] tiến hành khảo sát tối ưu hố cơng thức bào chế viên nén diclofenac TDKD dựa gôm xanthan qui mô 100 viên Tuy nhiên tác giả có phối hợp thêm dicalci phosphat (tá dược tạo cốt trơ khuyếch tán) để kiểm soát giải phóng dược chất từ viên, nên viên khó đạt giải phóng định theo động học bậc khơng Trong khố luận sử dụng gơm xanthan làm tác nhân kéo dài giải phóng Áp dụng phương pháp tối ưu hố dựa mơ hình tốn học bậc hai đầy đủ (với trợ giúp phần mềm MODDE 5.0), tiến hành khảo sát qui mô lớn (300 viên/mẻ) thiết kế công thức bào chế tin cậy, cho động học giải phóng dược chất động học bậc khơng Từ kết thực nghiệm nhận thấy: nghiên cứu tối ưu hoá dựa hàm mục tiêu bậc hai phù hợp 43 PHẦN III KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 3.1 KẾT LUẬN Sau thời gian tiến hành thực nghiệm, thu kết sau: 1)Xác định công thức để bào chế viên nén diclofenac TDKD 12h dạng hệ cốt thân nước sử dụng gơm xanthan tác nhân kéo dài giải phóng dược chất 2) Đánh giá ảnh hưởng tá dược công thức lực nén đến giải phóng dược chất viên: > Khi tăng lượng gôm xanthan công thức viên giải phóng chậm Viên giải phóng natri diclofenac mơi trường hồ tan theo động học bậc không dùng gôm với tỷ lệ cao (> 26,5%) > Ngược lại, lactose làm viên giải phóng nhanh > Trong phạm vi khảo sát, ảnh hưởng tá dược trơn đến khả giải phóng viên không rõ ràng > Lực nén làm giảm tốc độ hoà tan, khuếch tán dược chất khỏi viên Tuy nhiên tác dụng biểu rõ lactose chiếm tỉ lệ cao, gôm chiếm tỉ lệ thấp 3) Đã thiết kế công thức bào chế cho viên sau: Natri diclofenac 100 mg Gôm xanthan 45,6 mg Lactose 11.2 mg Talc : magnesi stearat ( 9:1 ) 3.2 mg Ethanol 70% vđ Lực nén : 10 KP, viên 160 mg, đường kính mm 44 4) Đã xây dựng phương pháp bào chế viên nén diclofenac TDKD qui mô 6000 viên 3.2 ĐỂ XUẤT *1* Tiến hành khảo sát tối ưu hố thơng số q trình nhằm hồn thiện qui trình bào chế viên nén diclofenac TDKD ❖ Nghiên cứu độ ổn định chế phẩm ❖ Đánh giá sinh khả dụng, tương quan invitro- invivo sau xây dựng cơng thức qui trình bào chế ổn định, độ tin cậy cao 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng việt Bộ môn bào chế (2002), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất Y học Hà Nội, trang 156- 202 Bộ môn bào chế (2003), Sinh dược học bào chê\ Tài liệu sau đại học, Đại học Dược Hà Nội Bộ môn công nghiệp dược (1997), Kĩ thuật sản xuất dạng thuốc uống có tác dụng kéo dài', Tài liệu sau đại học, Đại học Dược Hà Nội Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam', trang 371- 374 Bộ Y tế (2003), Dược điển Việt Nam III; Nhà xuất Y học, trang 97, pL- 19 Đặng Thanh Hải (2003), Nghiên CÍŨI bào chế viên nén diclofenac tác dụng kéo dài; Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Đại học Dược Hà Nội ĐỖ Minh (1996), Các dạng thuốc (giải phóng hoạt chất kéo dài)', Tài liệu sau đại học, Đại học Dược Hà Nội Lê Hậu, Lê Quan Nghiệm, Hoàng Minh Châu, Ampol Mitrevej (2002); “Khảo sát chế động học giải phóng vi hạt diclofenac natri”, Tạp chí dược học, số 7, trang 16-19 ; Lê Phan Tuấn (1999), Nghiên cứii chế thử viên nén diclofenac ' TDKD\ Luận án thạc sĩ Dược học, Đại học Dược Hà Nội 10 Nguyễn Thị Hoà (1997), Nghiên cứu chế thử viên nén diclofenac TDKD', Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Đại học Dược Hà Nội ; 11 Phạm Thị Hồng Điệp (2001), Nghiên cứu chế thử pellet diclofenac TDKD\ Luận án thạc sĩ Dược học, Đại học Dược Hà Nội 12 Phạm Thị Minh Huệ (2003), Nghiên cứu bào chế viền nén Nifedipin TDKD; Luận án tiến sĩ Dược học, Đại học Dược Hà Nội 13 Vidal Việt Nam (2002), trang 490, 549, 559 Tài liệu tiếng Anh 14 AHFS- Drug information (1998), p 1597- 1603 15 British Phannacopoeỉa (2001), Appendix XVHD A320- XVUE A321 16 Chintana Sapsongsoem (2001), Influence of content and viscosity grades of HPMC and compression force on the release of diclofenac sodium from matrix tablet; Master science in Pharmaceutics, Faculty of graduation studies, Mahidol Univesity 17 Dale L Munday, Philip J Cox (2000); “Compressed xanthan and karaya gum matrices hydration, erosion and drug release mechanisms”, Int J Pharm., 203, p 179- 192 18 D Zupancic Bozic, F Vrecer, F Kozjek (1997); “Optimization of diclofenac sodium dissolution from sustained release formulations using an artificial neural nework”, E J Pharm Sci., 5, p 163- 169 19 Gareth A Lewis, Didier Matrices, Roger Phan- Tan- Luu (1999), Pharmaceutical experimental design', Marcel Dekker 20 G K Jani, M c Gohel (1997); “Effects of selected formulation parameters on the entrapment of diclofenac sodium in ethyl cellulose microspheres”, J Control Rel., 43, p 245- 250 21 Kibbe Arthur H (2000), Handbook of pharmaceutical excipients', p 599- 600, 276- 284 22 Indian pharmacopoeia (1996), p 244 23 J c Bain, s B Tan, D Ganderton, M c Solomon (1991); “Comparison of the in- vitro release characteristics of wax matrix and a hydrogel sustained release diclofenac sodium tablet”, Drug Dev and Ind Pharm., 17(2), p 215- 232 24 Karen M O’Connor, Owen I Corregan (2001); “Comparison of the physiochemical properties of the N- (2- hydroxy ethyl) pyrrolidine, diethylamin and sodium salt forms of diclofenac”, Int J Pharm., 222, p 281-293 25 Nashiru Billa, Kah- Hay Yuen (2000); “Formulation variables affecting drug release from xanthan gum matrices at laboratory scale and pilot scale”, AAPS Pharm Sci Tech., 1(4) 26 Paulo Costa, Jose’ Manuel Sousa Lobo (2001); “Modeling and comparison of dissolution profiles”, E J Pharm Sci., 13, p 123-133 27 Philip J Cox, Karrar A Khan, Dale L Munday, Jomjai SujjaArrevath (1999); “ Development and evaluation of a multiple- unit oral sustained release dosage form for S(+)- ibuprofen: preparation and release kinetics”, Int J Pharm., 193, p 73- 84 28 Remington: the science and practice of pharmacy (2000); Vol 1, p 903- 929 29 Sanford Bolton (1997), Pharmaceutical statistics- Practical and clinical applications', Marcel Dekker, p 610- 625 30 S S Guterres, H Fessi, G Barratt, J p Devissaguet, F Puisieux (1995); “Poly (DL- lactide) nanocapsules containing diclofenac I Formulation and stability study”, Int J Pharm., 113, p 57- 63 31 The pharmaceutical codex- Principles and practice of pharmaceutics (1994)I p 835- 838 32 United states Pharmacopoeia XXVI (2003); p 2343 Tài liệu tiếng Pháp 33 Le dictionnaire vidal (2002); p 1984, 1987 ... (1999), Nghiên cứii chế thử viên nén diclofenac ' TDKD Luận án thạc sĩ Dược học, Đại học Dược Hà Nội 10 Nguyễn Thị Hoà (1997), Nghiên cứu chế thử viên nén diclofenac TDKD' , Khoá luận tốt nghiệp Dược. .. xuất nhiều biệt dược TDKD chứa natri diclofenac hãng nước ngồi sản xuất[13][33] Trong khn khổ khố luận này, tiến hành ? ?Nghiên cứu bào chế viên nén diclofenac TDKD sử dụng tá dược gôm xanthan? ?? nhằm... phương pháp bào chế viên nén diclofenac TDKD qui mô 6000 viên 3.2 ĐỂ XUẤT *1* Tiến hành khảo sát tối ưu hố thơng số q trình nhằm hồn thiện qui trình bào chế viên nén diclofenac TDKD ❖ Nghiên cứu độ