Glipizid (GLZ) là một dược chất có tác dụng làm giảm nồng độ glucose huyết tương nhưng rất khó tan trong nước, làm tăng độ hòa tan của GLZ bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn (HPTR) theo phương pháp bốc hơi dung môi và so sánh với phương pháp tạo hỗn hợp vật lý nhằm cải thiện sinh khả dụng của dược chất này.
Tạp chí y - dợc học quân số 1-2017 NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA GLIPIZID BẰNG KỸ THUẬT TẠO HỆ PHÂN TÁN RẮN THEO PHƯƠNG PHÁP BỐC HƠI DUNG MÔI Nguy n Văn B ch*; Nguy n Văn Long** TÓM TẮT Mục tiêu: glipizid (GLZ) dược chất có tác dụng làm giảm nồng độ glucose huyết tương khó tan nước, làm tăng độ hòa tan GLZ kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn (HPTR) theo phương pháp bốc dung môi so sánh với phương pháp tạo hỗn hợp vật lý nhằm cải thiện sinh khả dụng dược chất Phương pháp: định lượng nồng độ GLZ phương pháp quang phổ UV-VIS; cải thiện độ hòa tan GLZ phương pháp tạo hỗn hợp vật lý với chất mang ure bào chế HPTR GLZ phương pháp bốc dung môi với tỷ lệ GLZ/chất mang khác Kết quả: phương pháp tạo hỗn hợp vật lý với ure, tỷ lệ 1:10 (GLZ/chất mang), độ hòa tan GLZ tăng gấp 2,74 lần so với độ hòa tan GLZ từ dạng nguyên liệu Bằng phương pháp bốc dung môi với chất mang HPC, manitol PVP K30 tỷ lệ 1:10 (GLZ/chất mang), độ hòa tan GLZ từ HPTR tăng gấp 3,35 lần, 3,51 lần 3,83 lần so với độ hòa tan GLZ từ dạng nguyên liệu Kết luận: làm tăng độ hòa tan GLZ kỹ thuật tạo HPTR với chất mang PVP K30 tỷ lệ 1:10 phương pháp bốc dung mơi * Từ khóa: Glipizid; Phương pháp bốc dung môi; Phương pháp tạo hỗn hợp vật lý; PVP K30; Kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn Study of Enhanced Solubility of Glipizide Using Solid Dispersion Techniques by Solvent Evaporation Method Summary Objectives: Glipizide (GLZ) is used to lower plasma glucose concentrations but insoluble in water This study is to enhance the solubility of GLZ techniques with solid dispersions by solvent evaporation method and compared with physical mixture method for improving the bioavailability of pharmaceutical substances Subjects and methods: Determination of GLZ by UV-VIS method, Improve the solubility of GLZby the physical mixture (with urea) and the solvent evaporation method with different ratio of GLZ/carrier Results: The physical mixture with urea (1:10 ratio), solubility of GLZ from solid dispersions increased 2,74 times as much as pure GLZ The solvent evaporation method using HPC, manitol and PVP K30 as carrier (1:10 ratio), solubility of GLZ from solid dispersions increased 3.35 times, 3.51 times and 3.83 times as much as pure GLZ, respectively Conclusion: Increased solubility of GLZ by techniques of solid dispersions with carrier is PVP K30 at a ratio of 1:10 by the solvent evaporation method * Key words: Glipizide; Solvent evaporation method; Physical mixture; PVP K30; Solid dispersion techniques * Học viện Quân y ** Bệnh viện Quân y 175 Ng i ph n h i (Corresponding): Nguy n Văn B ch (bachhvqy@yahoo.com) Ngày nh n bài: 21/06/2016; Ngày ph n bi n đánh giá báo: 18/11/2016 Ngày báo đ c ng: 20/12/2016 Tạp chí y - dợc học quân sù sè 1-2017 ĐẶT VẤN ĐỀ Đối với thuốc dùng qua đường tiêu hóa, tốc độ mức độ hòa tan dược chất yếu tố quan trọng, ảnh hưởng Bào chế HPTR phương pháp bốc dung môi so sánh với phương pháp tạo hỗn hợp vật lý nhiều đến sinh khả dụng hiệu lực tác NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU dụng thuốc, đặc biệt dược Nguyên vật liệu thiết bị chất khó tan nước trường hợp * Nguyên liệu hóa chất: tốc độ tan dược chất khỏi dạng thuốc nhỏ tốc độ hấp thu dược chất vào hệ thống tuần hoàn Để làm tăng sinh khả dụng dược chất khơng tan khó tan nước, cần phải cải thiện tốc độ mức độ hòa tan dược chất khỏi dạng thuốc Trong phương pháp để làm tăng độ hòa tan dược - GLZ chuẩn: tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV, hàm lượng 99,9% (do Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương cung cấp) - GLZ nguyên liệu: tiêu chuẩn USP 30 (Ấn Độ) - Polyvingyl pyrolidon (PVP K30): tiêu chuẩn BP 2003 (Trung Quốc) chất, phương pháp bào chế HPTR - Hydroxyl propyl cellorose (HPC): tiêu chuẩn BP 2003 (Trung Quốc) nhiều nhà khoa học quan tâm - Manitol: tiêu chuẩn USP 30 (Đức) HPTR sản phẩm hình thành - Ure: tiêu chuẩn nhà sản xuất (Trung Quốc) cách chuyển hỗn hợp dược chất - chất mang thể lỏng sang trạng thái rắn [2] GLZ dược chất thuộc nhóm sulfonylurea, - KH2PO4: tiêu chuẩn nhà sản xuất (Trung Quốc) có tác dụng làm giảm glucose huyết - Methanol: tiêu chuẩn phân tích (Đức) bệnh nhân đái tháo đường không phụ * Thiết bị: thuộc insulin [1] Nhưng độ hòa tan nước GLZ thấp nên sinh khả dụng dược chất bị hạn chế Để làm - Máy quang phổ LABOMED UV-VIS Spectro UVD 2960 (Mỹ) tăng tốc độ mức độ tan GLZ, - Máy đo độ hòa tan SR8 Plus Handson reseach (Mỹ) số tác giả giới bào chế HPTR - Máy khuấy từ IKA RW16 (Hàn Quốc) GLZ phương pháp đun chảy [3, 4] - Bể siêu âm Elma S100H (Đức) Phương pháp có làm tăng độ tan - Máy đo pH Starter (Mỹ) GLZ, dược chất dễ bị phân hủy nhiệt độ cao [4, 6] Vì vậy, để làm tăng tốc độ, mức độ tan cải thiện sinh khả dụng GLZ, chúng tơi tiến hành: - Cân phân tích Meller Toledo có độ xác 0,1 mg (Thụy Sỹ) - Dụng cụ thí nghiệm khác đạt tiêu chuẩn phân tích bo ch Tạp chí y - dợc học quân sè 1-2017 Phương pháp nghiên cứu * Phương pháp bào chế làm tăng độ hòa tan GLZ: - Phương pháp tạo hỗn hợp vật lý: + Cân 0,50 g GLZ ure theo tỷ lệ 1:3; 1:5; 1:10 (GLZ/ure) + Nghiền mịn dược chất chất mang, rây qua rây 0,315 mm + Trộn dược chất chất mang thành khối bột kép theo nguyên tắc đồng lượng + Rây lại qua rây có kích thước 0,315 mm - HPTR GLZ đóng lọ nút kín dán nhãn - Phương pháp tạo hệ phân tán rắn theo phương pháp bốc dung môi: + Cân khoảng 0,50 g GLZ chất mang (manitol, PVP K30, HPC) theo tỷ lệ 1:3; 1:5; 1:10 (GLZ/chất mang) - Hòa tan GLZ chất mang methanol Sau khuấy máy khuấy từ thu dung dịch đồng - Tăng nhiệt độ máy khuấy từ lên 60 - 70oC thu khối dẻo - Sấy khô hỗn hợp tủ sấy nhiệt độ 40 - 500C độ ẩm nhỏ 1% Để hỗn hợp ổn định bình hút ẩm 24 - Nghiền nhỏ hỗn hợp rây qua rây có kích thước 0,315 mm - HPTR GLZ đóng lọ nút kín dán nhãn * Phương pháp đánh giá độ hòa tan: - Xác định độ hòa tan: đánh giá tỷ lệ (%) hòa tan GLZ từ HPTR điều kiện thử sau: + Thiết bị: máy đo độ hòa tan kiểu cánh khuấy + Tốc độ khuấy: 50 vòng/phút + Mơi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 7,4 + Nhiệt độ: 37 ± 0,50C + Thời điểm lấy mẫu: 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 180 phút - Định lượng nồng độ GLZ mơi trường hòa tan: phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại bước sóng 276 nm [5] môi trường đệm phosphat pH 7,4 Mẫu trắng dung dịch đệm phosphat pH 7,4 Nồng độ GLZ mơi trường hòa tan thời điểm lấy mẫu khác tính theo cơng thức: Cx = Ex x Ca Ea Trong đó: : nồng độ dung dịch GLZ chuẩn dung dịch GLZ cần xác định (mcg/ml); : mật độ quang dung dịch GLZ chuẩn dung dịch GLZ cần xác định KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Kết bào chế hỗn hợp vật lý GLZ với ure Hỗn hợp vật lý GLZ với ure tỷ lệ 1:3; 1:5; 1:10 bào chế phương pháp trộn bột kép theo nguyên tắc đồng lượng (phần phương pháp) Kết đánh giá tỷ lệ (%) hòa tan GLZ trình bày bảng hình Tạp chí y - dợc học quân số 1-2017 Bảng 1: Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ hỗn hợp vật lý GLZ ure với tỷ lệ khác (n = 6, X ± SD) Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan theo thời gian Thời gian (phút) Nguyên liệu Tỷ lệ (GLZ:ure) 1:3 1:5 1:10 15 5,07 ± 0,20 28,37 ± 0,85 36,48 ± 1,09 40,93 ± 1,34 30 8,48 ± 0,27 38,01 ± 1,17 43,33 ± 1,47 47,59 ± 1,57 45 11,05 ± 0,38 43,60 ± 1,38 49,41 ± 1,57 53,65 ± 1,66 60 13,52 ± 0,54 47,62 ± 1,42 53,49 ± 1,66 58,73 ± 1,79 90 16,33 ± 0,65 50,15 ± 1,50 55,49 ± 1,74 62,18 ± 1,71 120 20,28 ± 0,81 51,67 ± 1,55 58,27 ± 1,66 66,76 ± 1,82 150 23,10 ± 0,92 53,19 ± 1,59 61,15 ± 1,83 68,86 ± 1,97 180 25,91 ± 1,03 56,23 ± 1,68 62,18 ± 1,86 70,92 ± 2,06 Hình 1: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ hỗn hợp vật lý với ure tỷ lệ khác Khả GLZ hòa tan cải thiện so với dạng nguyên liệu Tuy nhiên, tỷ lệ (%) GLZ hòa tan phụ thuộc vào tỷ lệ GLZ/ure Khi tỷ lệ ure tăng, tỷ lệ (%) GLZ hòa tan tăng Tại thời điểm 180 phút, (%) GLZ hòa tan tỷ lệ 1:3; 1:5 1:10 (GLZ/ure) tăng gấp 2,17; 2,40 2,74 lần so với GLZ nguyên liệu (52,23%, 62,18% 70,92% so với 25,91%) Tạp chí y - dợc học quân sè 1-2017 Kết bào chế HPTR GLZ phương pháp bốc dung môi * Với chất mang HPC: HPTR GLZ với chất mang HPC tỷ lệ 1:3; 1:5 1:10 bào chế phương pháp bốc dung môi (phần phương pháp) Kết xác định tỷ lệ (%) hòa tan GLZ từ HPTR trình bày bảng hình Bảng 2: Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ HPTR với HPC tỷ lệ khác phương pháp bốc dung môi (n = 6, X ± SD) Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan theo thời gian Thời gian (phút) HPTR Nguyên liệu Tỷ lệ (GLZ:HPC) 1:3 1:5 1:10 15 5,07 ± 0,20 30,33 ± 1,03 38,72 ± 1,16 42,37 ± 1,27 30 8,48 ± 0,27 41,01 ± 1,36 49,58 ± 1,60 53,64 ± 1,60 45 11,05 ± 0,38 49,16 ± 1,60 57,26 ± 1,89 61,50 ± 1,84 60 13,52 ± 0,54 56,08 ± 1,98 64,72 ± 2,00 67,58 ± 1,93 90 16,33 ± 0,65 62,25 ± 2,13 70,05 ± 2,28 72,10 ± 2,16 120 20,28 ± 0,81 67,52 ± 2,32 75,82 ± 2,36 77,84 ± 2,24 150 23,10 ± 0,92 72,52 ± 2,33 79,86 ± 2,39 81,30 ± 2,46 180 25,91 ± 1,03 74,06 ± 2,49 83,00 ± 2,52 86,79 ± 2,60 Hình 2: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ HPTR với HPC tỷ lệ khác phương pháp bốc dung môi Sau 180 phút, tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ HPTR tỷ lệ 1:3; 1:5 1:10 (GLZ/HPC) 75,06%, 83,00% 86,79% Như vậy, sau 180 phút, tỷ lệ (%) Tạp chí y - dợc học quân sè 1-2017 GLZ hòa tan từ HPTR tỷ lệ 1:3; 1:5; 1:10 (GLZ/HPC) tăng gấp 2,86 lần, 3,20 lần 3,35 lần so với GLZ nguyên liệu (74,06%, 83,00% 86,79% so với 25,91%) * Với chất mang manitol: HPTR GLZ với chất mang manitol tỷ lệ 1:3; 1:5 1:10 bào chế phương pháp bốc dung môi (phần phương pháp) Kết xác định tỷ lệ (%) hòa tan GLZ từ HPTR trình bày bảng hình Bảng 3: Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ HPTR với manitol tỷ lệ khác (n = 6, X ± SD) Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan theo thời gian Thời gian (phút) HPTR Nguyên liệu Tỷ lệ (GLZ:manitol) 1:3 1:5 1:10 15 5,07 ± 0,20 38,70 ± 1,16 44,00 ± 1,32 56,95 ± 1,76 30 8,48 ± 0,27 57,79 ± 1,73 69,21 ± 2,07 70,16 ± 2,10 45 11,05 ± 0,38 60,89 ± 1,82 78,61 ± 2,35 78,81 ± 2,36 60 13,52 ± 0,54 66,57 ± 1,99 80,59 ± 2,41 79,32 ± 2,37 90 16,33 ± 0,65 69,15 ± 2,07 82,07 ± 2,46 85,42 ± 2,56 120 20,28 ± 0,81 71,73 ± 2,15 82,56 ± 2,47 86,94 ± 2,60 150 23,10 ± 0,92 72,76 ± 2,18 84,54 ± 2,53 89,49 ± 2,68 180 25,91 ± 1,03 74,31 ± 2,22 85,03 ± 2,55 91,01 ± 2,73 Hình 3: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ HPTR với manitol với tỷ lệ khác phương pháp bốc dung môi 10 Tạp chí y - dợc học quân số 1-2017 - Manitol làm tăng khả hòa tan GLZ từ HPTR tất tỷ lệ Sau 180 phút, tỷ lệ (%) GLZ hòa tan 76,31% (1:3), 85,03% (1:5) 91,01% (1:10), phù hợp với nghiên cứu Meenakshi CS [6] - Khi tăng dần tỷ lệ manitol, tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ HPTR theo thời gian tăng dần lên Tại thời điếm 180 phút, độ tan GLZ từ HPTR có tỷ lệ 1:3; 1:5 1:10 (GLZ/manitol) tăng gấp 2,93 lần, 3,28 lần 3,51 lần so với GLZ nguyên liệu (76,31%, 85,03% 91,01% so với 25,91%) * Với chất mang PVP K30: HPTR GLZ với chất mang PVP K30 tỷ lệ 1:3; 1:5 1:10 bào chế phương pháp bốc dung môi (phần phương pháp) Kết xác định tỷ lệ (%) hòa tan GLZ từ HPTR trình bày bảng hình Bảng 4: Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ HPTR với PVP K30 tỷ lệ khác (n = 6, X ± SD) Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan theo thời gian Thời gian (phút) HPTR Nguyên liệu Tỷ lệ (GLZ:PVP K30) 1:3 1:5 1:10 15 5,07 ± 0,20 39,70 ± 1,19 48,33 ± 1,36 58,01 ± 1,47 30 8,48 ± 0,27 54,66 ± 1,63 73,21 ± 2,25 77,09 ± 2,31 45 11,05 ± 0,38 63,43 ± 1,90 80,86 ± 2,45 84,24 ± 2,52 60 13,52 ± 0,54 71,16 ± 2,13 84,42 ± 2,53 86,29 ± 2,58 90 16,33 ± 0,65 73,23 ± 2,19 85,44 ± 2,56 84,75 ± 2,54 120 20,28 ± 0,81 74,77 ± 2,24 86,47 ± 2,59 86,79 ± 2,60 150 23,10 ± 0,92 76,84 ± 2,30 88,00 ± 2,64 90,88 ± 2,72 180 25,91 ± 1,03 77,87 ± 2,33 89,02 ± 2,67 93,94 ± 2,81 Hình 4: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ HPTR với PVP K30 tỷ lệ khác phương pháp bốc dung mơi 11 T¹p chí y - dợc học quân số 1-2017 - Ở tỷ lệ 1:3; 1:5 1:10 (GLZ/PVP K30), chất mang PVP K30 cải thiện tỷ lệ hòa tan GLZ từ HPTR Sau 180 phút, HPTR với chất mang PVP K30 cho tỷ lệ (%) hòa tan GLZ 77,87% (tỷ lệ 1:3), 89,02% (1:5) 93,94% (1:10) - Khi tỷ lệ PVP K30 tăng lên, tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ HPTR tăng Tại thời điểm 180 phút, tỷ lệ (%) hòa tan GLZ từ HPTR có tỷ lệ 1:3; 1:5 1:10 (GLZ/PVP K30) tăng gấp 3,00, 3,44 3,83 lần so với GLZ từ dạng nguyên liệu (77,87%, 89,02% 93,94% so với 25,91%) KẾT LUẬN - Đã nghiên cứu bào chế cải thiện độ hòa tan GLZ phương pháp tạo hỗn hợp vật lý với chất mang ure Ở tỷ lệ 1:10 (GLZ/ure), độ hòa tan GLZ tăng gấp 2,74 lần so với độ hòa tan GLZ từ dạng nguyên liệu - Đã làm tăng độ hòa tan GLZ kỹ thuật tạo HPTR theo phương pháp bốc dung môi với chất mang HPC, manitol PVP K30 Cùng tỷ lệ 1:10 (GLZ/chất mang), độ hòa tan GLZ từ HPTR với chất mang HPC, manitol PVP K30 tăng gấp 3,35 lần, 3,51 lần 3,83 lần so với độ 12 hòa tan GLZ từ dạng nguyên liệu Như vậy, độ hòa tan GLZ từ HPTR có tỷ lệ 1:10 (GLZ/PVP K30) bào chế phương pháp bốc dung môi lớn Do đó, sử dụng PVP K30 với tỷ lệ 1:10 (GLZ/PVP K30) để xây dựng công thức bào chế HPTR GLZ phương pháp bốc dung môi TÀI LIỆU THAM KHẢO Đào Văn Phan Dược lý học lâm sàng (tái lần thứ có sửa chữa bổ sung) NXB Y học 2006, tr.516-524 Corrigan OI Mechanisms of dissolution of fast release solid dispersions Drug Dev Ind Pharm 1985, 11, pp.697-724 Dehghan M et al Comparative dissolution study of glipizide by solid dispersion technique J Phar Sci Tech 2010, (9), pp.293-297 Godwin R et al Formulation and characterization of glipizide solid dispersions using the hydrophyllic polymers Ind Amer J Phar Res 2013, (7), pp.5014-5023 Hanwate R M et al Study of dissolution behaviour of glipizide PVP K30 solid dispersion prepared by solvent evaporation method Int J Uni Phar Li Sci 2011, (1), pp.21-28 Meenakshi S et al Enhanced solubility study of glipizide using different solubilization techniques Int J Phar Pharm Sci 2010, 2, pp.46-48 ... KẾT LUẬN - Đã nghiên cứu bào chế cải thiện độ hòa tan GLZ phương pháp tạo hỗn hợp vật lý với chất mang ure Ở tỷ lệ 1:10 (GLZ/ure), độ hòa tan GLZ tăng gấp 2,74 lần so với độ hòa tan GLZ từ dạng... nguyên liệu - Đã làm tăng độ hòa tan GLZ kỹ thuật tạo HPTR theo phương pháp bốc dung môi với chất mang HPC, manitol PVP K30 Cùng tỷ lệ 1:10 (GLZ/chất mang), độ hòa tan GLZ từ HPTR với chất mang... HPTR GLZ phương pháp bốc dung môi * Với chất mang HPC: HPTR GLZ với chất mang HPC tỷ lệ 1:3; 1:5 1:10 bào chế phương pháp bốc dung môi (phần phương pháp) Kết xác định tỷ lệ (%) hòa tan GLZ từ