Nghiên cứu cải thiện độ ổn định của ketoconazol trong hệ tiểu phân nano lipid sử dụng qua da

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ THANH NGA Mã sinh viên: 1101351 NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA KETOCONAZOL TRONG HỆ TIỂU PHÂN NANO LIPID SỬ DỤNG QUA DA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2016 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ THANH NGA Mã sinh viên: 1101351 NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA KETOCONAZOL TRONG HỆ TIỂU PHÂN NANO LIPID SỬ DỤNG QUA DA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Văn Lâm DS Vũ Ngọc Mai Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế Viện công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI – 2016 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới: ThS Nguyễn Văn Lâm DS Vũ Ngọc Mai Là người thầy trực tiếp hướng dẫn tận tình bảo, giúp đỡ cho suốt thời gian vừa qua Tôi xin chân thành cảm ơn thầy giáo, cô giáo anh chị nghiên cứu viên, kỹ thuật viên Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Bào chế tạo điều kiện cho sử dụng máy móc thiết bị hướng dẫn trình làm thực nghiệm Tôi xin trân trọng cảm ơn thầy cô Ban giám hiệu nhà trường, phòng Đào tạo toàn thể thầy cô môn cán phòng ban trường Đại học Dược Hà Nội tận tình dạy dỗ năm tháng học tập trường Cuối cùng, xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến gia đình b ạn bè bên tôi, động viên tạo điều kiện cho hoàn thành khóa luận Hà Nội, tháng năm 2016 Sinh viên Hoàng Thị Thanh Nga MỤC LỤC MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Hệ chất mang lipid có cấu trúc nano 1.1.1 Đặc điểm hệ chất mang lipid có cấu trúc nano – NLC 1.1.2 Thành phần 1.1.3 Kỹ thuật bào chế 1.1.4 Ưu, nhược điểm hệ có cấu trúc nano sử dụng chất mang lipid 1.1.5 Các yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định dược chất hệ NLC 1.1.6 Một số nghiên cứu bào chế hệ NLC tăng độ ổn định dược chất 1.2 Tổng quan ketoconazol 10 1.2.1 Công thức hóa học 10 1.2.2 Tính chất 10 1.2.3 Đặc tính dược động học ketoconazol 10 1.2.4 Tác dụng, định dạng bào chế thường gặp 11 1.2.5 Một số nghiên cứu độ ổn định hóa học ketoconazol 11 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Đối tượng nghiên cứu, nguyên vật liệu, phương tiện nghiên cứu 14 2.2 Phương pháp nghiên cứu 15 2.2.1 Phương pháp bào chế 15 2.2.2 Đánh giá số tiêu hệ chất mang lipid có cấu trúc nano ketoconazol 17 2.2.3 Phương pháp đánh giá độ ổn định hệ chất mang lipid có cấu trúc nano ketoconazol gel nạp NLC-ketoconazol 20 2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu 21 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, BÀN LUẬN VÀ KẾT QUẢ 22 3.1 Đường chuẩn biểu thị mối quan hệ diện tích pic nồng độ ketoconazol 22 3.2 Kết khảo sát thông số quy trình bào chế, thành phần công thức hệ NLC 22 3.2.1 Khảo sát thông số quy trình 22 3.2.2 Khảo sát loại lipid rắn hệ chất mang lipid có cấu trúc nano 26 3.2.3 Khảo sát tỷ lệ lipid rắn 28 3.2.4 Khảo sát lựa chọn lipid lỏng 29 3.2.5 Khảo sát lựa chọn chất diện hoạt thân nước 31 3.2.6 Khảo sát lựa chọn chất chống oxi hóa 34 3.3 Kết đánh giá sơ độ ổn định gel chứa hệ chất mang lipid có cấu trúc nano nạp ketoconazol 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AP Ascorbyl palmitat BHA Butylated hydroxyanisol BHT Butylated hydroxytoluen CDH Chất diện hoạt EE Hiệu suất bẫy thuốc HLB Hệ số cân thân dầu – thân nước HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao kl/kl Khối lượng/khối lượng KTTP Kích thước tiểu phân KTZ Ketoconazol Na2EDTA Dinatri edetat NaLS Natri laurylsulfat NLC Hệ chất mang lipid có cấu trúc nano PDI Chỉ số đa phân tán – Polydiversity Index RES Hệ thống lưới võng nội mô SLN Hệ tiểu phân nano lipid rắn Zaverage Kích thước tiểu phân trung bình DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Các sản phẩm phân hủy ketoconazol 13 Bảng 2.1: Nguyên vật liệu sử dụng nghiên cứu 14 Bảng 3.1: Công thức bào chế khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ 23 Bảng 3.2: Ảnh hưởng nhiệt độ thời gian tiếp xúc nhiệt lên màu sản phẩm 23 Bảng 3.3: Công thức khảo sát cho hệ NLC sử dụng loại lipid khác 26 Bảng 3.4: Công thức khảo sát cho hệ NLC sử dụng tỷ lệ lipid khác 28 Bảng 3.5: KTTP, PDI thời gian xuất tinh thể mẫu sau bào chế 30 Bảng 3.6: Ảnh hưởng nồng độ acid oleic tới KTTP, PDI thời gian xuất tinh thể mẫu NLC bào chế 31 Bảng 3.7: Công thức NLC kết KTTP, PDI Zeta mẫu ảnh hưởng giá trị HLB khác 32 Bảng 3.8: Công thức kết đo KTTP, PDI Zeta mẫu ảnh hưởng tổng hàm lượng chất diện hoạt (kl/kl) 33 Bảng 3.9: Ảnh hưởng CDH thân nước tới số đặc tính hệ NLC 34 Bảng 3.10: Các môi trường tiến hành khảo sát khả chống oxi hóa hệ đệm 35 Bảng 3.11: Hàm lượng KTZ (%) theo thời gian phụ thuộc nồng độ rongalit 35 Bảng 3.12: Công thức khảo sát nồng độ chất chống oxi hóa pha dầu 36 Bảng 3.13: Công thức gel với tỷ lệ % chất chống oxi hóa khác 39 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Cấu trúc ảnh chụp nhóm NLC Hình 1.2: So sánh khả kết tinh SLN với loại NLC I: NLC không hoàn chỉnh – II: NLC vô định hình – III: NLC đa cấu trúc Hình 2.1: Sơ đồ bào chế hệ chất mang lipid có cấu trúc nano chứa ketoconazol 16 Hình 3.1: Đường chuẩn biểu thị mối tương quan nồng độ ketoconazol – diện tích pic 22 Hình 3.2: Đồ thị thể ảnh hưởng công suất siêu âm đến KTTP PDI NLC bào chế 24 Hình 3.3: Đồ thị thể ảnh hưởng thời gian siêu âm tới KTTP PDI hệ chất mang lipid có cấu trúc nano chứa ketoconazol 25 Hình 3.4: Đồ thị thể ảnh hưởng loại lipid rắn đến KTTP, PDI độ lớn Zeta NLC bào chế 27 Hình 3.5: Ảnh hưởng nồng độ BHT đến hàm lượng ketoconazol theo thời gian Hình 3.6: Ảnh hưởng nồng độ BHA tới hàm lượng ketoconazol theo thời gian Hình 3.7: Ảnh hưởng nồng độ α-tocopherol tới hàm lượng KTZ theo thời gian Hình 3.8: Ảnh hưởng nồng độ chất chống oxi hóa tới hàm lượng KTZ điều kiện lão hóa cấp tốc 37 37 38 39 ĐẶT VẤN ĐỀ Ketoconazol dược chất sử dụng rộng rãi lâm sàng đ ể điều trị bệnh nhiễm nấm nhạy cảm da, tóc, móng dự phòng điều trị viêm da tăng tiết bã nhờn Ở Việt Nam, ketoconazol đư ợc bào chế nhiều dạng bào chế khác kem bôi da, dầu gội trị gàu Tuy nhiên, chế phẩm chứa ketoconazol thường bị biến màu giảm hàm lượng hoạt chất nhanh chóng trước hết hạn sử dụng dược chất dễ bị oxy hóa Việc đưa ketoconazol vào hệ chất mang lipid có cấu trúc nano (NLC) giúp tạo lớp vỏ bao gói tránh dược chất tiếp xúc trực tiếp với tác nhân oxy hóa, đồng thời cải thiện tính thấm, hiệu điều trị thời gian kéo dài điều trị dược chất Do đề tài “Nghiên cứu cải thiện độ ổn định ketoconazol hệ tiểu phân nanolipid” thực với mục đích xây dựng công thức, quy trình bào chế sơ đánh giá độ ổn định hóa học ketoconazol gel chứa hệ chất mang lipid có cấu trúc nano Đề tài thực với mục tiêu sau: Khảo sát ảnh hưởng yếu tố quy trình thành phần công thức tới số đặc tính hệ tiểu phân hệ có cấu trúc nano sử dụng chất mang lipid độ ổn định hóa học ketoconazol hệ nano lipid Sơ đánh giá độ ổn định hóa học dược chất gel chứa NLC – ketoconazol CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Hệ chất mang lipid có cấu trúc nano 1.1 Hệ tiểu phân nano lipid hệ chất mang phát triển thay cho liposome, nhũ tương nano hệ nano polyme, có cấu trúc phân tử keo, rắn, có kích thước 10 – 1000 nm dược chất mang, hấp phụ, gắn kết hay hòa tan lớp cốt lipid, nhằm giảm độc tính hấp thu toàn thân, tăng hiệu điều trị tăng tác dụng hướng đích lớp biểu bì, cải thiện tính thấm dược chất Trong thập niên gần đây, nhà khoa học nghiên c ứu phát triển nhiều hệ vi tiểu phân hệ tiểu phân nano lipid rắn (SLN), hệ có cấu trúc nano sử dụng chất mang lipid (NLC) hệ liên hợp dược chất – lipid [9] NLC coi hệ thứ hai hệ tiểu phân nano lipid, phát triển để khắc phục nhược điểm hệ hệ tiểu phân nano lipid rắn (SLN) như: khả nạp thuốc thấp, thải thuốc khỏi cốt trình bảo quản chuyển dạng lipid từ dạng bền sang dạng bền vững [2], [24] 1.1.1 Đặc điểm hệ chất mang lipid có cấu trúc nano – NLC NLC tiểu phân có đường kính trung bình từ 10 – 1000 nm phân tán nước dung dịch chất diện hoạt thân nước Mỗi tiểu phân cấu tạo từ hỗn hợp lipid rắn lỏng với tỷ lệ lipid rắn:lipid lỏng từ 70:30 tới 99,9:0,1 Việc phối hợp dầu lỏng vào cấu trúc lipid giúp làm giảm nhiệt độ nóng chảy hỗn hợp lipid trì trạng thái rắn tiểu phân nano lipid nhiệt độ thể [23] Dựa vào cấu trúc phân loại NLC thành nhóm: [24] - Nhóm I: NLC không hoàn chỉnh (cấu trúc cốt lipid kết tinh không hoàn chỉnh) Việc sử dụng loại lipid khác tạo khoảng trống tiểu phân nano lipid phân tử lipid kết tinh Có thể sử dụng triglycerid acid béo khác để tạo khoảng trống lớn mạch acid béo chứa dược chất dạng vô định hình 42 Đánh giá số tính chất độ ổn định gel chứa NLC – ketoconazol ● KTTP PDI hệ sau tháng bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc tăng lên so với sau bào chế ● Hàm lượng dược chất hệ sau tháng bảo quản: Đạt 95 – 97%, nằm khoảng 90 – 100% ● Nghiên cứu chưa tiến hành so sánh với công thức không chứa chất bảo quản chưa định lượng hàm lượng dược chất điều kiện phòng thí nghiệm (nhiệt độ 30 ± 2˚C; độ ẩm 60 ± 5%) ĐỀ XUẤT: Trong thời gian nghiên cứu đ ạt số kết định, song thời gian có hạn có số đề xuất sau: - Đánh giá độ ổn định (vật lý hóa học) gel bao bì thương ph ẩm thời gian nghiên cứu dài hơn, so sánh với mẫu bào chế không chứa chất chống oxi hóa - Tiến hành nghiên cứu in vitro đánh giá khả giải phóng dược chất, tính thấm chế phẩm màng bán thấm da chuột TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Mai Thị Lan Anh (2009), Xây dựng công thức chứa shampoo gel trị gàu chứa ketoconazol 2%, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học,, Trường Đại học Dược Hà Nội, Nguyễn Minh Đức, Trương Công Trị (2010), Tiểu phân nano, kỹ thuật bào chế, phân tích tính chất ứng dụng ngành Dược, Nhà xuất Y học, pp 93-106, 147-176 Ngô Thị Phương Liên (2013), Nghiên cứu bào chế hệ nano lipid rắn chứa fluconazol, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Bộ Y Tế (2013), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà Xuất Y học, pp 118 - 120 Mai Tất Tố, Vũ Thị Trâm Và Cộng Sự (2007), Dược lý học, Nhà xuất Y học, pp 226-227 Ngô Thị Thu Trang (2012), Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin K1, ứng dụng vào dạng gel, Luận văn Thạc sĩ Dư ợc học, Trường đại học Dược Hà Nội TÀI LIỆU TIẾNG ANH Abla M J., Banga A K (2014), "Formulation of tocopherol nanocarriers and in vitro delivery into human skin", International journal of cosmetic science, 36(3), pp 239-246 Averina E., Seewald G., Müller R., et al (2010), "Nanostructured lipid carriers (NLC) on the basis of Siberian pine (Pinus sibirica) seed oil", Die Pharmazie-An International Journal of Pharmaceutical Sciences, 65(1), pp 25-31 Battaglia L., Gallarate M (2012), "Lipid nanoparticles: state of the art, new preparation methods and challenges in drug delivery", Expert opinion on drug delivery, 9(5), pp 497-508 10 Beck R., Guterres S., Pohlmann A (2011), "Nanocosmetics and Nanomedicines", New Approaches for Skin Care, pp 66-192 11 Chen S., Liu W., Wan J., et al (2013), "Preparation of Coenzyme Q10 nanostructured lipid carriers for epidermal targeting with high-pressure microfluidics technique", Drug Dev Ind Pharm, 39(1), pp 20-28 12 Daneshmend T K., Warnock D W (1988), "Clinical pharmacokinetics of ketoconazole", Clinical pharmacokinetics, 14(1), pp 13-34 13 Fang C L., Al-Suwayeh S A., Fang J Y (2013), "Nanostructured lipid carriers (NLCs) for drug delivery and targeting", Recent Pat Nanotechnol, 7(1), pp 4155 14 Gonzalez-Mira E., Egea M., Garcia M., et al (2010), "Design and ocular tolerance of flurbiprofen loaded ultrasound-engineered NLC", Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 81(2), pp 412-421 15 Helgason T., Awad T., Kristbergsson K., et al (2009), "Effect of surfactant surface coverage on formation of solid lipid nanoparticles (SLN)", Journal of Colloid and Interface Science, 334(1), pp 75-81 16 Hommoss A (2009), Nanostructured lipid carriers (NLC) in dermal and personal care formulations, Freie Universität Berlin 17 Jacobs G A., Gerber M., Malan M M., et al (2015), "Topical delivery of acyclovir and ketoconazole", Drug delivery, pp 1-11 18 Mhaske R A., Sahasrabudhe S (2011), "Identification of major degradation products of Ketoconazole", Scientia pharmaceutica, 79(4), p 817 19 Müller R H., Radtke M., Wissing S A (2002), "Solid lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured lipid carriers (NLC) in cosmetic and dermatological preparations", Advanced Drug Delivery Reviews, 54, pp S131-S155 20 Patel Dilip K., Surendra T., Nair Suresh K., et al., "Nanostructured Lipid Carrier (NLC) A Modern Approach For Topical Delivery: A Review", World Journal Of Pharmacy And Pharmaceutical Sciences, 2(3), pp 921-938 21 Patlolla R R., Chougule M., Patel A R., et al (2010), "Formulation, characterization and pulmonary deposition of nebulized celecoxib encapsulated nanostructured lipid carriers", Journal of Controlled Release, 144(2), pp 233241 22 Pershing L., Corlett J., Jorgensen C (1994), "In vivo pharmacokinetics and pharmacodynamics of topical ketoconazole and miconazole in human stratum corneum", Antimicrobial agents and chemotherapy, 38(1), pp 90-95 23 Puglia C., Bonina F (2012), "Lipid nanoparticles as novel delivery systems for cosmetics and dermal pharmaceuticals", Expert Opinion on Drug Delivery, 9(4), pp 429-441 24 Radtke M., Müller R H (2001), "Nanostructured lipid drug carriers", New Drugs, 2, pp 48-52 25 Rowe R C., Sheskey P J., Quinn M E (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, Pharmaceutical press 26 Sarabjot Kaur U N., Ramandeep Singh, Satvinder Singh, Anita Devi (2015), "Nanostructure Lipid Carrier (NLC): the new generation of lipid nanoparticles", Asian Pacific Journal of Health Sciences, 2(2), pp 76-93 27 Schwarz C (1999), "Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery II Drug incorporation and physicochemical characterization", Journal of microencapsulation, 16(2), pp 205-213 28 Selvamuthukumar S., Velmurugan R (2012), "Nanostructured lipid carriers: a potential drug carrier for cancer chemotherapy", Lipids Health Dis, 11, p 159 29 Skiba M., Skiba-Lahiani M., Marchais H., et al (2000), "Stability assessment of ketoconazole in aqueous formulations", International journal of pharmaceutics, 198(1), pp 1-6 30 Souto E B., Muller R H (2005), "SLN and NLC for topical delivery of ketoconazole", J Microencapsul, 22(5), pp 501-510 31 Teeranachaideekul V., Müller R H., Junyaprasert V B (2007), "Encapsulation of ascorbyl palmitate in nanostructured lipid carriers (NLC)—effects of formulation parameters on physicochemical stability", International Journal of Pharmaceutics, 340(1), pp 198-206 32 Zhang X., Pan W., Gan L., et al (2008), "Preparation of a dispersible PEGylate nanostructured lipid carriers (NLC) loaded with 10-hydroxycamptothecin by spray-drying", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 56(12), pp 1645-1650 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: Một số sắc ký đồ định lượng phương pháp HPLC PHỤ LỤC 2: Một số hình ảnh bào chế hệ NLC-ketoconazol PHỤ LỤC 3: Một số kết đo KTTP, Zeta PHỤ LỤC 4: Một số kết định lượng hàm lượng ketoconazol chế phẩm PHỤ LỤC 5: Một số công thức sử dụng bào chế Phụ lục 1.1: Sắc ký đồ chất chuẩn ketoconazol Phụ lục 1.2: Sắc ký đồ mẫu thử ketoconazol Phụ lục 2.1: Hình ảnh tách lớp tiểu phân bề mặt sau làm lạnh sau phá vỡ bề mặt rắn lực học mẫu F50 Phụ lục 2.2: Hình ảnh ketoconazol kết tinh trở lại quan sát mắt thường Phụ lục 3.1: Phân bố KTTP PDI mẫu F45 Phụ lục 3.2: Kết đo Zeta mẫu F45 Phụ lục 3.3: Đồ thị thể ảnh hưởng tỷ lệ lipid rắn tới KTTP, PDI độ lớn Zeta hệ NLC-ketoconazol 0,4 120 0,3 80 0,2 40 0,1 -40 F18 F19 KTTP F20 Thế Zeta F21 PDI PDI KTTP (nm) Thế Zeta (mV) 160 Phụ lục 3.4: KTTP PDI công thức NLC-ketoconazol chứa chất chống oxi hóa theo thời gian bảo quản điều kiện phòng thí nghiệm Công Sau bào chế tháng KTTP tháng KTTP thức KTTP PDI AF1 119,2 0,204 145,2 0,275 180,4 0,265 AF2 121,4 0,224 151,5 0,271 157,8 0,259 AF3 142,3 0,255 150,2 0,286 163,9 0,275 AF4 145,6 0,220 152,3 0,277 167,7 0,245 AF5 122,3 0,209 151,9 0,271 155,9 0,280 AF6 115,6 0,182 104,2 0,150 149,3 0,278 AF7 100,6 0,176 140,4 0,286 151,3 0,269 AF8 97,6 0,204 122,6 0,332 149,4 0,276 AF9 106,8 0,191 124,5 0,256 150,6 0,264 AF10 102,3 0,225 115,9 0,248 147,5 0,279 AF11 132,5 0,219 160,2 0,253 158,5 0,322 AF12 129,1 0,283 144,0 0,312 159,1 0,281 AF13 147,3 0,231 150,1 0,290 166,4 0,231 (nm) PDI (nm) PDI Phụ lục 3.5: KTTP PDI NLC-ketoconazol nạp gel theo thời gian bảo quản điều kiện phòng thí nghiệm Sau bào chế Công 30 ngày thức KTTP (nm) PDI KTTP (nm) PDI GF1 112,6 0,243 343,6 0,388 GF2 131,9 0,211 425,6 0,458 GF3 108,3 0,219 309,4 0,308 GF4 121,8 0,254 566,4 0,585 GF5 147,5 0,231 336,4 0,257 GF6 125,3 0,220 328,2 0,329 GF7 143,9 0,199 306,6 0,244 GF8 128,2 0,210 285,2 0,187 GF9 136,1 0,246 282,0 0,203 Phụ lục 4.1: Hàm lượng KTZ (%) hệ NLC-ketoconazol với tỷ lệ thành phần chất chống oxi hóa pha dầu khác bảo quản điều kiện phòng thí nghiệm Công thức Hàm lượng (%) ngày 15 ngày 30 ngày 60 ngày 90 ngày 0,01% (AF1) 100 98,90 97,24 94,83 91,72 0,05% (AF2) 100 99,22 98,30 96,79 91,72 0,1% (AF3) 100 99,78 99,17 98,83 98,50 0,15% (AF4) 100 100,05 99,77 99,54 99,30 0,2% (AF5) 100 100,12 99,92 99,85 99,70 0,05% (AF6) 100 98,70 97,59 93,12 91,16 0,1% (AF7) 100 98,60 98,73 96,30 94,74 0,15% (AF8) 100 99,10 99,14 98,62 97,23 0,2% (AF9) 100 99,32 99,06 98,97 98,80 0,05% (AF10) 100 98,23 97,49 92,75 85,05 α- 0,1% (AF11) 100 98,51 97,782 93,14 88,13 tocopherol 0,15% (AF12) 100 98,50 97,88 95,03 92,56 0,2% (AF13) 100 99,22 98,10 96,27 94,18 BHT BHA Phụ lục 4.2: Hàm lượng KTZ (%) lại hệ gel theo thời gian điều kiện lão hóa cấp tốc Hàm lượng (%) Thời gian GF1 GF2 GF3 GF4 GF5 GF6 GF7 GF8 GF9 ngày 100 100 100 100 100 100 100 100 100 15 ngày 97,77 93,27 88,24 99,05 98,34 90,25 97,89 96,53 93,43 30 ngày 87,92 85,94 81,66 97,18 94,16 89,72 95,71 90,17 71,72 Phụ lục 5.1: Công thức Flp: Khảo sát loại lipid khác tỷ lệ lipid sử dụng bào chế hệ NLC – ketoconazol Thành phần Khối lượng Span 80 (g) 1,35 Acid oleic(g) 0,5 Ketoconazol (g) 0,5 Tween 80 (g) 1,15 Nước tinh khiết (vừa đủ) (g) 25 Phụ lục 5.2: Công thức FCDH: Khảo sát loại chất diện hoạt tỷ lệ chất diện hoạt sử dụng khác Thành phần Khối lượng Ketoconazol (g) 0,5 Alcol cetostearylic (g) 0,3 Suppocire (g) 0,7 Acid oleic(g) 0,5 Nước cất vừa đủ (g) 25 [...]... nhớt,… của chế phẩm trong quá trình bảo quản [29] ● Quy trình bào chế: Quy trình bào chế bao gồm nhiều yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của hệ cấu trúc nano sử dụng chất mang lipid và dược chất bao gói trong hệ như nhiệt độ, lực phân cắt, loại khí khỏi chế phẩm sau khi bào chế,… 1.1.6 Một số nghiên cứu bào chế hệ NLC tăng độ ổn định của dược chất Các nghiên cứu đã chỉ ra độ ổn định hóa học của các hợp chất... Dr-Hair chứa ketoconazol 1,8% ) 1.2.5 Một số nghiên cứu về độ ổn định hóa học của ketoconazol ● M Skiba và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của pH, nhiệt độ và nồng độ chất chống oxi hóa tới độ ổn định của KTZ trong chế phẩm lỏng Kết quả nghiên cứu đã ch ỉ ra KTZ không bền trong môi trường acid, hằng số tốc độ phân hủy tại pH = 1 cao nhất trong các môi trường nghiên cứu Nhiệt độ ảnh hưởng... 1.1.5 Các yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của dược chất trong hệ NLC ● Lipid Việc lựa chọn loại lipid và nồng độ lipid ảnh hưởng tới khả năng nạp dược chất, KTTP, khả năng giải phóng dược chất và độ ổn định của dược chất nhất là đối với các dược chất kém ổn định Việc sử dụng các lipid không phù hợp như tính acid quá cao làm giảm độ ổn định hóa học của dược chất [19], các lipid rắn có khả năng chuyển... có trong hệ  Công thức tính hiệu suất mang dược chất: EE (%) = Trong đó: ổ ổ ự × 100% EE: Hiệu suất mang dược chất (%) mtổng: Lượng dược chất toàn phần có trong hệ (µg/ml) mtự do: Lượng dược chất tự do có trong hệ (µg/ml) 2.2.3 Phương pháp đánh giá độ ổn định của hệ chất mang lipid có cấu trúc nano ketoconazol và gel nạp NLC -ketoconazol 2.2.3.1 - Đánh giá độ ổn định ketoconazol trong hệ chất mang lipid. .. kết tinh của lipid rắn - Nồng độ tiểu phân trong hệ phân tán lỏng cao hơn hệ SLN (có thể đạt 80%) - Tăng khả năng thấm thuốc qua da, hydrat hóa lớp sừng dưới da [26] 1.1.4.2 Nhược điểm - Tăng kích thước tiểu phân trong thời gian bảo quản - Khó dự đoán xu hướng gel hóa - Một số chất diện hoạt trong chế phẩm gây kích ứng da khi sử dụng - Thiếu các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng về tác dụng của NLC... trúc nano và gel trong nghiên cứu khảo sát các yếu tố công thức và quy trình ảnh hưởng của tới độ ổn định KTZ 3.2 Kết quả khảo sát thông số quy trình bào chế, thành phần công thức hệ NLC 3.2.1 Khảo sát thông số quy trình a Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới độ ổn định của KTZ và hệ NLC -ketoconazol 23 Trong thành phần hệ NLC có một số chất có khả năng bị phân hủy dưới tác động của nhiệt tạo sản phẩm phân. .. và ketoconazol [30] Kỹ thuật siêu âm sử dụng trong nghiên cứu sinh nhiều năng lượng trong quá trình bào chế nên có thể ảnh hưởng tới độ ổn định của dược chất và tá dược trong công thức Do đó chúng tôi tiến hành đánh giá ảnh hưởng của nhiệt độ tới độ ổn định của hệ, với công thức bào chế được trình bày trong bảng 3.1 theo quy trình đã nêu trong m ục 2.2.1.1, cường độ siêu âm 50%, công suất P = 50W trong. .. các đặc tính của hệ, so sánh giữa hai hệ SLN và NLC Nghiên cứu đã chỉ ra SLN -ketoconazol kém ổn định với ánh sáng hơn so với NLCketoconazol Ngược lại, NLC -ketoconazol kém ổn định vật lý hơn, sau thời gian 90 ngày có sự thay đổi KTTP và PDI lớn hơn so với SLN -ketoconazol Tuy nhiên, khi kết hợp vào dạng chế phẩm có độ nhớt cao, độ ổn định của cả hai hệ đều được cải thiện rõ rệt Kết quả phân tích nhiệt... tăng nhiệt độ, độ ổn định của các thành phần trong hệ giảm mạnh Ở nhiệt độ 90˚C, các thành ph ần trong công thức kém ổn định và thay đổi màu trong thời gian ngắn, do đó trong quá trình kh ảo sát tiếp theo lựa chọn thông số sao cho khoảng nhiệt độ kiểm soát trong khoảng dưới 80˚C b Khảo sát cường độ siêu âm Trong quá trình bào chế, tổng năng lượng siêu âm và độ đồng đều của lực phân tán sẽ quyết định KTTP... phút cho nghiên cứu tiếp theo 3.2.2 Khảo sát loại lipid rắn trong hệ chất mang lipid có cấu trúc nano Lipid là thành phần chính trong công thức NLC để tạo ra cốt lipid cho tiểu phân nano lipid Các nghiên cứu cho thấy, loại lipid và nồng độ lipid sử dụng ảnh hưởng rất lớn tới KTTP, PDI và hiệu suất bao gói dược chất [13] Dựa vào những nguyên liệu có sẵn, tiến hành bào chế các công thức trình bày trong