Nghiên cứu đảm bảo độ ổn định của viên nén sắt (II) sunfat acid folic

Khảo sát độ ổn định của các mẫu viên bằng phương pháp lão hoá cấp tốc, sơ bộ dự báo tuổi thọ của viên nén sắtII sulíat — acid folic..... Từ thực tê đó, chúng tôi tiến hành đề tài: " NGHI

B Ộ Y T Ế TRƯỜNG ĐẠI HỌC ■ ■ Dược ■ HÀ NỘI ■

-

0O0 -ũ 0O0 -ũ

NGHIÊN CỨU ĐẢM BẢO DỘ ỔN ĐỊNH

CỦA VIÊN NÉN SẮT(II) SULFAT - ACID F0LIC

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC

Khoá 50 (1995 -2000)

Sinh viên thực hiện Cán bộ hướng dẫn Nơi thực hiện Thòi gian thực hiẹn

(7/r/ £ĩhii

(p&cS* ^ p h tín t Q tụ ọ e cJ iìtn g (Bở m ồn (Bà& @h ê

03-05 núm 2000

lũà (Hội, 5- 2000

2J ^ J 07

Ẩ ỉ ò ã Á / / / ( M

Vcli lò n g Uính trọ n g v ắ biềẾỶ c?n s â u sãczy iồ i xm

irân irọ n g b ắ ỵ Ỷơ lởi czc\m cýyĩ fcfi p t s ĩ-*h<pim

J\)gọ<z Đ ù n g đ ã iẠ n /yVi/J hư cỉn g d â n ; giiẨ p đ ã Ỷơi

irơ n g s u S i CỊU& irìn/] il\ựcz hiẠn ếjếẳ iÀ i J\Jh â n cỉip

n^ ỵ t&ì czung x in g rfí lời ếzÁm c?n czhấn fh àn h Ỷcti

czÁcz t k ầ ỵ czồ ir o n g b ộ m ơn b ắ ơ <zhếẺ - ~Vrường ỉĩ)<pii

/ |Ọ(Z D ư ợc: *h!à y\ọ ’ụ T^hong 'hlơĂ L y 2 - \/iệ n UiiẺm

n g h iệm czùng ioòin //\ể C2CXC2 ih A ỵ czơ g i dơ v ắ b ạ n

b>À CỈ3 g ìu p đã/ iạ o m ọi điỂu UiẬn il\uẠn lợi c:hc> Ỷơi

/| oàn ll\í\t\l\ iõ ị lchoá ỉia Ạ ìI íố f

nghiẠp-Hà nội ngày 20 tháng 5 năm 2000

SINH VIÊN

Lê Thị Thu

MỤC LỰC

Trang

PHẦN I : ĐẶT VẤN ĐỂ 1

PHẨN II :TổNG QUAN 2

2.1:Tổng quan về acid folic 2

2.1.1 Công thức - nguồn gốc 2

2.1.2 Tính chất 2

2.1.3 Dược động học và vai trò sinh học 3

2.1.4 Công dụng — liều lượng 4

2.2: Tổng quan về Sắt(II) sulíat 4

2.2.1 Công thức,nguồn gốc 4

2.2.2 Tính chất 5

2.2.3 Dược động học và vai trò sinh lý 5

2.2.4 Công dụng liều lượng 6

2.3: Độ ổn định của thuốc và cách xác định 6

2.3.1 Khái niệm về các yếu tố ảnh hưởng 6

2.3.2 Các phương pháp thử nghiệm độ ổn định của thuốc 8

2.4: Các dạng bào chê chứa Sắt(II) Sulfat và acid folic 11

2.4.1 Một số chế phẩm chứa sắt(II) sulíat và acid folic đã có trên thị Irường 11

2.4.2 Tình hình chất lượng của các chế phẩm và các biện pháp đảm bảo độ ổn định của acid folic 11

2.5: Các phương pháp định lượng sắt(II) sultat và acid fo!ic 12

2.5 2 Định lượng acid íolic 12

PHẨN III: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 14

3.1: Đôi tượng- nội dung nghiên cứu 14

3.1.1 Đối tượng 14

3.1.2 Nội dung 14

3.2 Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu 14

3 2.1 Nguyên vật liệu 14

3.2.2 Phương tiện nghiên cứu 15

3.3: Phương pháp nghiên cứu 15

3.3.1 Phương pháp dùng tá dược hấp phụ để bào chế bột nồng độ aeicl folic 15

2.3.2 Phương pháp bào chê viên nén 16

3.3.3 Phương pháp đánh giá các tiêu chuẩn của dạng bào chế viên nén 16

3.3.4 Phương pháp định lượng sắt(II) sulíat 16

3.3.5 Phương pháp đánh giá acid íolic 17

3.3.6 Phương pháp đánh giá độ ổn định 19

3.3.7 Phương pháp xử lý kết quả thực nghiệm 20

3.4:Thực nghiệm và kết quả 20

3.4.1 Nghiên cứu lựa chọn các điều kiện kỹ thuật bào chế bột nồng độ acid folic bằng biện pháp dùng tá dược hấp phụ 20

3.4.2 Nghiên cứu ảnh hường của kỹ thuật dập viên đến độ ổn định của viên nén 22

3.4.3 Khảo sát độ ổn định của các mẫu viên bằng phương pháp lão hoá cấp tốc, sơ bộ dự báo tuổi thọ của viên nén sắt(II) sulíat — acid folic 31

tô ảnh hưởng đến độ ổn định của viên nén sắt(II) sulíat - acid folic Công trình này chưa nghiên cứu hoàn thiện về biện pháp dùng tá dược hấp phụ cũng như

kỹ thuật dập thẳng để bào chế viên nén

Từ thực tê đó, chúng tôi tiến hành đề tài: " NGHIÊN c ú u ĐẢM BẢO

ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN SẮT (II) SƯLFAT- ACID FOLIC" với các mục tiêu chính sau đây:

1 - Nghiên cứu sử dụng tá dược hấp phụ với các điều kiện kỹ thuật khác nhau nhằm lựa chọn điều kiện tốt hơn cho độ ổn định của acid folic trong bột nồng độ

2- Áp dụng phương pháp dập thẳng, phương pháp tạo hạt khô để bào chế viên nén So sánh với phương pháp xát hạt ướt nhằm lựa chọn kỹ thuật dập viên có tính khả thi đảm bảo độ ổn định của viên nén sắt (II) sulíat- acid folic

3- Bước đầu khảo sát độ ổn định của các mẫu để dự đoán tuổi thọ của thuốc viên nén sắt (II) sulíat- acid folic

Tên khoa học: Acid N- [ 4- [ (2- amino-4- hydroxy- 6- pteridinyl )

metylamino ] benzoyl] - L- glutamic

* Nguồn gốc:

Acid folic có nhiều trong thức ăn nguồn gốc thực vật cũng như động

vật Nó có nhiều trong gan, thận, trong hạt các loại đậu, trong các loại rau

(dền, xà lách, xúp lơ ), trong sữa, gạo, bánh mỳ,

Ngày nay, acid folic được điều chế bằng phương pháp tổng hợp hoá

học Cơ thể người thu nhận acid folic từ thức ăn và một số lượng khá lớn do vi

khuẩn đường một tổng hợp nên [2]

2.1.2: Tính chất: [3,17,25].

Acid folic là tên dùng để chỉ một nhóm chất, đều là acid

pteroylglutamic, song chúng khác nhau ở số lượng gốc acid glutamic hợp

thành ( acid pteroyl monoglutamic, acid pteroyl diglutamic, acid pteroyl hepta

- glutamic, ) Tuy nhiên, khi vào cơ thể chúng bị giáng phân dần và trở thành

acid pteroyl monoglutamic [3,17]

* Lý tính: Bột kết tinh màu vàng cam, bị phân huỷ bởi ánh sáng Dễ hút

ẩm, không tan trong nước, ethanol, cloroíorm, ether; dễ tan trong các dung

dịch kiềm, carbonat kim loại kiềm, các dung dịch acid hydrocloric hay acid

sulíuric loãng làm cho dung dịch có màu vàng.[3,25]

* Hoá tính: Acid folic có tính lưỡng tính: vừa có tính acid, vừa có tính

base

+ Tính acid: Do nhóm carboxylic và nhóm OH phenol mang lại Vì

vậy, acid folic dễ tan trong các dung dịch kiềm và carbonat kim loại kiềm, tác

dụng với muối kim loại tạo muối mới

+Tính base: Do các nguyên tử Nitơ mang lại Tuy nhiên, acid folic có

tính base yếu Tác dụng với acid mạnh tạo muối hoà tan (acid hydrocloric,

acid sulíuric)

Do vừa có tính base nên khi tác dụng với các muối kim loại tạo muối

dạng phức chất Ví dụ: acid folic tạo phức màu xanh với ion đồng, màu vành thẫm

vói ion cobalt, màu đỏ với Ĩ011 sắt Phức này có công thức chung như sau: [3]

Acid folic rất dễ bị phân huỷ mất hoạt tính dưới tác dụng của ánh sáng,

chất oxy hoá, chất khử, acid, kiềm hoặc khi đun nóng Do đó acid folic cũng

như các chế phẩm của nó phải được bảo quản tránh ánh sáng, thuỷ tinh màu

vàng, dung dịch phải trang tính trong thuỷ tinh trung tính, tránh tiếp xúc vơi

chất oxy hoá hay chất khử [3]

2.1.3: Dược động học và vai trò sinh học ['2, 17].

* Dược động học: Acid folic được hấp thu tốt qua đường tiêu hoá ở người bình thường vào cơ thể nó bị khử thành acid dihydroíolic rồi thành acid

tetrahydroíolic có hoạt tính nhờ enzym NADPH Thải trừ chính qua nước tiểu,

3- Tham gia phát triển và sinh sản tế bào.

4- Acid folic và biotin giúp dự trữ acid pentotenic tại gan để tổng hợp Coenzym A

5- Tham gia chuyển hoá phospholipid, tổng hợp cholin

2.1.4: Công dụng- liều lượng:

* Công dụng : Acid folic được dùng để phòng và điều trị bệnh thiếu acid này Thức ăn hàng ngày cung cấp đủ acid folic, tuy nhiên thiếu acid folic khi cơ thể có nhu cầu cao: phụ nữ mang thai 3 tháng cuối, trẻ sơ sinh thiếu cân, trẻ bú sữa mẹ thiếu acid folic, trẻ cai sữa quá muộn, những người bị nhiễm trùng hay ỉa chảy kéo dài Dùng điều trị thiếu máu nguyên đại hồng cầu mà dùng vitamin B12 không điều trị khỏi [3,21]

* Liều lượng: [3,25]

Dùng để điều trị: uống hoặc tiêm 0,25- lmg; ngày 1 lần

Để đề phòng và duy trì: uống, hoặc tiêm 0,1 -0,25 mg; ngày 1 lần

2.2 Tổng quan về sắt (II) sulíat:

2.2.1 Công thức nguồn gốc:

Sắt (II) sulíat dược dụng là dạng ngậm 7 phân tử nước có công thứcFeS04.7H20 ; PTL: 280.0 [21]

Các nguồn thức ăn giàu sắt- hem là các sản phẩm từ động vật như thịt

cá,đặc biệt là gan Nguồn thức ăn chứa sắt không phải à dạng sắt - hem cũng

được tìm thấy ở động vật, các loại đậu, một số loại rau [7,16] Tuy nhiên, một

sô sản phẩm từ rau có hàm lượng sắt cao lại đồng thời chứa phosphat và hytate

là những chất ức chế việc hấp thu sắt bằng cách tạo ra các phức chất không tan.

Có thể dùng sắt dưới dạng tổng hợp hoá học ( sắt(II) sulíat; sắt(II) íumarat; sắt (II) gluconat )

Do sắt(II) sulíat dễ bị oxy hoá khi tiếp xúc với ánh sáng, muối thuỷ phân, các chất kiềm và các tác nhân oxy hoá khác, ngoài ra chúng còn tạo tủa với các muối carbonat, phosphat, oxalat nên cần phải bảo quản trong bình kín, trung tính, tránh ánh sáng [17]

2.2.3 Dược động học và vai trồ sinh lý.

* Dược động học: [16]

Sắt được hấp thu chủ yếu ở tá tràng, hỗng tràng, dạng ion sắt (II) hoặc phức hợp với hem-iron rất rễ hấp thu Hấp thu sắt tăng khi cơ thể thiếu hụt sắt hoặc trong trạng thái ăn kiêng, nhịn đói, nhưng giảm khi lượng sắt trong cơ thể quá thừa Chỉ có 5- 10% lượng sắt trong thức ăn được hấp thu một cách bình thường

Cơ thể người trưởng thành có khoảng 3-4 g sắt; trong đó 2/3 có ở Hemoglobin, phần còn lại dự trữ trong gan, thận lách và các cơ quan khác

Không kể đến việc xuất huyết, sắt được bài tiết ra khỏi cơ thể qua phân, nước tiểu, da, mồ hôi, với một lượng rất nhỏ

* Vai trò sinh học: [2]

sắt là thành phần chủ yếu của cơ thể cần thiết để tổng hợp Hemoglobin

và tham gia quá trình oxy hoá ở các mô bởi hai chức năng chính là:

- Vận chuyển oxy từ phổi tới các tổ chức ngoại biên

- Vận chuyển C 0 2 và proton từ tổ chức tới phổi để đào thải rangoài

2.2.4 Công dụng- Liều lượng.

* Công dụng:

Sắt(II) sulíat là một trong những muối sắt có hàm lượng sắt cao Chỉ nên dùng để phòng và điều trị các triệu chứng của thiếu máu do sắt, không dùng điều trị các trường hợp thiếu máu khác [14]

* Liều dùng: [17]

Liều ban đầu từ 0,9- l,8g/ngày, sau đó duy trì 300mg/ ngày

Với trẻ em dưới 1 tuổi có thể cho uống 60 mgx31ần/ ngày

Trẻ em từ 1-5 tuổi: 120mg x21ần/ngày

2.3 Độ ổn định của thuốc và cách xác định.

2.3.1 Khái niệm về độ Ổn định và các yếu tô ảnh hưởng.

* Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc ( nguyên liệu hoặc thành phẩm) bảo quản trong điều kiện xác định giữ được những đặc tính vốn có về vật lý, hoá học, vi sinh, đặc tính về dược lý, độc tính trong những giới hạn qui định [9,25]

+ Các chỉ tiêu đánh giá độ ổn định của thuốc: [25]

-Chỉ tiêu vật lý: màu sắc, mùi vị, trạng thái, độ đồng đều, độ giã phảigiữ được đặc tính ban đầu

- Chỉ tiêu hoá hoá học: Mỗi thành phần hoạt chất phải giữ được trạngthái hoá học nguyên vẹn và hàm lượng trong khoảng giới hạn cho phép Sảnphẩm phân huỷ được qui định trong giới hạn nhất định

- Chỉ tiêu vi sinh vật: Độ nhiễm khuẩn, nấm mốc, chất gây sốt phải đạt mức chất lượng cho phép

- Chỉ tiêu về độc tính: Độc tính không tăng đáng kể.

Khi nghiên cứu một chế phẩm thuốc mới hay hoàn thiện nâng cao chất lượng một thuốc đã được sử dụng trong lâm sàng đều phải nghiên cứu độ ổn định để từ đó qui định hạn dùng, điều kiện bảo quản [22,25]

* Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc [9,25]

Độ ổn định của thuốc bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác nhau, có thể chia thành hai loại sau:

+Loại yếu tô thuộc về thuốc ( yếu tố nội tại ) bao gồm:

- Thành phần của thuốc: dược chất, tá dược và chất phụ

- Kỹ thuật bào chế

- Đồ bao gói: Ngoài tác dụng là vật đựng, đồ bao gói còn đóngvai trò bảo vệ thuốc: chống hút ẩm, chống nhiễm khuẩn, tránh ánh sáng, tránhtương tác thuốc Vì vậy đối với mỗi chế phẩm phải lựa chọn đồ bao gói thích họp

+ Loại yếu tố thuộc về điều kiện bảo quản (yếu tố ngoại cảnh) bao gồm: nhiệt độ, ánh sáng, không khí và độ ẩm

- Nhiệt độ: quyết định tốc độ phản ứng gây phân huỷ thuốc.Ngoài ra nhiệt độ còn ảnh hưởng tới trạng thái bền vững của một sô dạngthuốc như hỗn dịch, nhũ tương, thuốc đạn, khí dung

- Ánh sáng: Một số hoạt chất bị phân huỷ dưới tác dụng của ánhsáng

- Độ ẩm: Độ ẩm không khí cao tạo điều kiện cho nấm mốc phát triển, ngoài ra hơi nước phân huỷ một số thuốc (phản ứng thuỷ phân )

Do ảnh hưởng của các điều kiện ngoại cảnh như trên, khi nghiên cứu độ

ổn định của thuốc cần phải quan tâm đến thị trường dự kiến sẽ lưu thông chê phẩm thuốc, nghiên cứu trong điều kiện khí hậu cụ thể

Theo phân vùng khí hậu của WHO, Việt Nam thuộc vùng (IV) khí hậu nóng ẩm ảnh hưởng rất lớn tới độ ổn định của thuốc

Ngoài trời Trong kho bảo quản Nhiệt độ trung bình: 26,5°c 24,8°c.

2.3.2 Các kiểu thử nghiệm độ ổn định của thuốc

[77-Các kiểu thử nghiệm độ ổn định, đặc điểm và mục đích thử nghiệmđược nêu trong bảng 1

Nhanh Nhiệt độ cao trong 1-12 tuần Xác định nhanh các yếu tố

ảnh hưởng dến độ ổn định

=> chọn công thức, qui trình bào chê

Đầy đủ Nhiệt độ, độ ẩm khác nhau trong 5

năm

Tìm hạn dùng, tuổi thọ của thuốc

Ngắn hạn Trong điều kiện, thời gian ngắn hạn Xem xét khi có sự thay đổi

sản xuấtTừng

phần

Đánh giá một số chỉ tiêu Xem xét một số ảnh hưởng

đăc biêt nào đó

2.3.2.1 Qui định chung về nghiên cứu độ Ổn định [24,25J.

* Việc nghiên cứu độ ổn định của thuốc do các cơ sở sản xuất hay nghiên cứu, phát triển thuốc thực hiện [24]

* Mục đích thử nghiêm độ ổn định: được trình bày trong bảng 1

* Các phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc:

Nghiên cứu độ ổn định của thuốc được tiến hành bằng nhiều phương pháp khác nhau dựa trên nguyên tắc: Thuốc được bảo quản trong điều kiện nhất định, sau từng thời gian xác định lại thuốc theo tiêu chuẩn qui định hoặc theo các tiêu chí đề ra Điều kiện bảo quản có thể là:

+ Điều kiện thông thường:

- Nhiệt độ trung bình 25°c Độ ẩm tương đối 60%- 75%

- Nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng thay đổi theo thời tiết tự nhiên

Theo phương pháp này phải theo dõi độ ổn định trong một thời gian

dài ( từ 2 năm trở lên )

+ Điều kiện khắc nghiệt:

- Sử dụng tác nhân nhiệt độ cao, loại bỏ hoàn toàn tác động của ánh sáng, độ ẩm tương đối không quá 90%

Phương pháp này cho phép rút ngắn thời gian nghiên cứu do vậy nó

thường được gọi là phương pháp "Lão hoá cấp tốc" hay " già hoá cấp

tốc" [15]

- Sử dụng các yếu tố khắc nghiệt khắc nghiệt khác như nhiệt độ thấp

(5°C); pH, ánh sáng, lực ly tâm, độ ẩm tác động lên mẫu thử để đáng giá sơ

bộ độ ổn định của thuốc theo nguyên tắc: thuốc chịu được điều kiện khắc

nghiệt thì có thể ổn định trong điều kiện bảo quản thông thường

23.2.2 Nghiên cứu độ Ổn định của thuốc bằng phương pháp lão hoá cấp tốc.

Lão hoá cấp tốc" là phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc

trong điều kiện khắc nghiệt, tăng cường các tác nhân kích thích sự phân huỷ

thuốc, nhằm giảm thời gian cần thiết để đánh giá độ ổn định của thuốc

Các tác nhân kích thích bao gồm nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, Trong

phạm vi đề tài này, chúng tôi dùng yếu tố nhiệt độ cao làm tác nhân, còn độ

ẩm duy trì 75% và không xem xét đến tác dụng của ánh sáng vào mẫu thử

" Lão hoá cấp tốc" ở nhiệt độ cao dựa vào mối quan hệ giữa nhiệt độ và

tốc độ phản ứng phân huỷ thuốc theo nguyên tắc VantHoff: " Đối với các

phản ứng đồng thể, tốc độ riêng của phản ứng thường tăng từ 2-3 lần khi nhiệt

độ tăng 10°C" [9]

+ Mục tiêu của phương pháp:

- Phát hiện nhanh mức độ phân huỷ thuốc trong những công thức bào

chế khác nhau, nhằm chọn lọc được công thức đảm bảo độ ổn định cao nhất

(hình la) [9]

- Lựa chọn được điều kiện bảo quản để làm tăng tuổi thọ của thuốc (Hình lc)

- Dự báo tuổi thọ của thuốc ở điều kiện bảo quản bình thường dựa trên

tuổi thọ ở điều kiện lão hoá cấp tốc ( Hình lb )

Cần chú ý rằng " lão hoá cấp tốc" chỉ có thể đánh giá tuổi thọ của thuốc một cách gần đúng với tuổi thọ thật Để kết luận về tuổi thọ của thuốc thì không thể xét trên một chỉ tiêu là hàm lượng dược chất mà cần khảo sát một

số chỉ tiêu khác tuỳ theo từng dạng bào chế và tuỳ từng loại hoạt chất Ví dụ: các chỉ tiêu về độ ổn định dạng bào chế, có hay không sự tăng thời gian rã, giảm độ hoà tan của viên nén [9]

Theo tài liệu hướng dẫn về thực hành sản xuất thuốc tốt ( GMP ) và hạn dùng của thuốc của cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA): Một nguyên tắc đối với dạng thuốc phân liều rắn, cho phép thuốc có hạn dùng

trong 2 năm bảo quản ở nhiệt độ phòng nếu sau 90 ngày bảo quản ( lão hoá ) ở

nhiệt độ 40°c và độ ẩm tương đối là 75%, hàm lượng dược chất còn lại 90%

so với hàm lượng ban đầu [20]

2.4 Các dạng bào chế chứa sắt(II) và acid folic.

2.4.1 M ột sô c h ế phẩm chứa sất(II) và acid/olic đã có trên thị trường:

- Viên nén sắt(II) sulíat- acid folic - (Xí nghiệp dược phẩn Minh Hải.)

- Tardyferon B9 - Viên nén chứa Sắt(II) sulíat, acid folic, vitamin c

(Pierre Fabre Medicament.)

- Ferrovit - viên nang chứa Sắt(II) íumarat, Acid folic, Vitamin B12 (Medicap Ltd.)

- Ferrogreen- Viên nén chứa Sắt(II) sulíat, acid folic, Vitamin B12 (Korea Green pharm Co.)

- Sangobion - Viên nang chứa sắt gluconat, Mangansulíat, acid folic, B12, c , Sorbitol (P.T.Merk- Indonesia.)

- Sideíol - Viên nang chứa Sắt(II), B, c, acid folic (Raptakos, India.)

2.4.2 Tình hình chất lượng của các ch ế phẩm và các biện pháp đảm bảo độ

ổn định của acỉdýolỉc:

* Tình hình chất lượng của các chê phẩm chứa sắt và acid folic

Trong các chế phẩm kết hợp chứa Sắt(II) và acid folic, thành phầnSắt(II) thường tương đối ổn định Một số xí nghiệp sau khi sản xuất đã không định lượng acid folic, đây là thành phần không ổn định có thể giảm hàm lượng xuống thấp ngay sau khi bào chê do tương tác Theo một số kết quả phân tích của Viện kiểm nghiệm- Bộ Y tế Việt Nam, nhiều mẫu viên sắt- acid folic trong nước sản xuất có hiện tượng acid folic giảm rất thấp (30%- 40%) sau khi bào chế

Một công trình nghiên cứu [7] đã cho thấy khi trộn lẫn với sắt(II) SLilíat thì acid folic trong bột kép sau 1 tháng bảo quản đã giảm gần 40%

* Một sô biện pháp đã được áp dụng nhằm đảm bảo độ ổn định của vitamin nhóm B nói chung và của acid folic nói riêng như sau:

- Biện pháp hấp phụ trên cốt trơ: Vitamin được hoà tan trong dung

môi thích hơp, hấp phụ trên một hệ tá dược trơ (Tinh bột, dextrin ), hoặc hấp

phụ trên nhựa trao đổi ion

- Biện pháp tạo vi cầu: Phân tán vitamin nhóm B vào trong một tá

dược như dầu hydrogen hoá đun chảy, sau đó phun đông tụ ở điều kiện lạnh

tạo thành những hạt nhỏ có độ trơn chảy tốt để đưa vào bào chế viên nén [10]

2.5 Các phương pháp định lượng Sắt(II) sulíat và acỉd folic:

2.5.1 Định lượng Sắt(II) suựat: [5,13,14,25].

Sắt(II) sulíat chủ yếu được định lượng bằng phương pháp thể tích với

các dung dịch chuẩn độ khác nhau:

+ Dung dịch chuẩn Kalipermanganat 0,1 N [5]

+ Dung dịch chuẩn Ceri sulíat 0,1 N [25]

+ Dung dịch chuẩn Amoni ceri(IV) nitrat 0,1 M [13]

+ Dung dịch chuẩn Amoni ceri(IV) sulíat 0,1 M [14]

0 đây chúng tôi dùng dung dịch chuẩn là amoniceri(IV) sulíat 0,1 M, tiến hành theo chuyên luận " Viên nén sắt(II) sulíat của dược điển Anh BP 98,

với chỉ thị màu là dung dịch íerroin

2.5.2 Định lượng acid/olic.

Có nhiều phương pháp định lượng acid folic khác nhau:

- Phương pháp đo quang: đo độ hấp thụ cực đại ở bước sóng

v,x=550nm [13,23,25]

- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) [14,19]: các tài liệu

khác nhau sử dụng điều kiện sắc ký khác nhau (cột sắc ký, pha tĩnh, pha động,

hệ dung môi hoà tan)

Trong phạm vi đề tài này chúng tôi tiến hành định lượng acid folic bằng

phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) theo chuyên luận " Viên nén

Sắt(II) íumarat- acid folic " của dược điển Anh BP98

* Hiện nay đã có công trình nghiên cứu khảo sát độ đúng, độ tuyến tính, độ lặp lại của phương pháp định lượng Sắt(II) sulíat và acid folic theo

BP98 và đã đưa ra kết luận: Sai số tương đối của các phương pháp nhỏ, kết quả

chính xác, độ lặp lại của phương pháp tốt [7]

PHẨN III: THựC NGHIỆM VÀ KẾT q u ả.

3.1 Đối tượng và nội dung nghiên cứu.

3.1.1 Đôi tượng.

- Các mẫu bột nồng độ được chế tạo bằng biện pháp hấp phụ.

- Các mẫu viên nén bào chế với công thức, qui trình khác nhau được đem thử nghiệm và đánh giá

3.1.2 Nội dung nghiên cứu.

- Nghiên cứu chế tạo bột nồng độ acid folic dùng tá dược hấp phụ

- Nghiên cứu khảo sát các qui trình bào chế viên nén sắt(II) sulfat- acid folic từ bột nồng độ

- Khảo sát độ ổn định của viên nén sắt(II) sulíat- acid folic ở điều kiện thường và trong điều kiện lão hoá cấp tốc, sơ bộ dự đoán tuổi thọ của thuốc

3.2 Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu.

Tá dươc Tiêu chuẩn dươc dụng

Tinh bôt mì D ĐVN II Tâp 3

Magnesi stearat D ĐVNII - Tâp 3

3.2.2 Phương tiện nghiên cứu.

- Máy dập viên tâm sai (Trung Quốc ) với bộ chày cối có đường kính 7mm, 8mm

- Máy dập viên ERWEKA với bộ chày cối với đường kính 13 mm

- Máy thử độ rã ERWEKA

- Máy đo độ trơn chảy ERWEKA

- Máy đo tỷ trọng biểu kiến của hạt ERWEKA

- Máy đo lực gây vỡ viên (Việt Nam)

- Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao HITACHI nối với máy tích phân và máy in Laser

- Máy lắc siêu âm (Thuỵ Điển)

- Tủ sấy có rơle tự động

- Cân phân tích và cân kỹ thuật Mettler

- Nồi bao thông thường, súng phun, máy khuấy

- Ngoài ra còn có: Bình hút ẩm, rây các cỡ, cối chày sứ, các dụng cụ thuỷ tinh khác ( như buret, bình định mức, pipet, phễu lọc )

3.3 Phương pháp nghiên cứu.

3.3.1 Phương pháp dùng tá dược hấp phụ đ ể bào chê bột nồng độ acỉd ýolic.

Bột nồng độ acid folic được chế tạo bằng cách hấp phụ acid folic lên tá dược hấp phụ theo các bước:

- Hoà tan acid folic trong một dung môi thích hợp

- Hấp phụ lên hỗn hợp tá dược đã được chuẩn bị trước trong cối sứ, dùng chày thuỷ tinh và mica đảo đều

- Sấy ở 40°c trong 1 giờ

- Đem nghiền mịn, rây qua rây có kích thước lỗ 0,1mm được bột nồng độ acid folic