folic bằng biện pháp dùng tá dược hấp phụ:
Do sự tương tác với nhau giữa hai thành phần sắt(II) sulíat và acid folic trong viên nén sắt(II) sulíat- acid folic làm giảm đáng kể hàm lượng acid folic. Đã có công trình nghiên cứu và cho thấy dùng tinh bột hấp phụ acid folic, sau đó đưa vào viên nén thì acid folic sẽ ổn định hơn [7]. Lợi dụng tính chất hấp phụ của một số tá dược như : tinh bột, dextrin..., chúng tôi cho acid folic hấp phụ lên các tá dược này tạo ra bột nồng độ acid folic. Thực nghiệm được tiến hành với 3 mẫu có thành phần tá dược và điều kiện hấp phụ khác nhau. Khảo sát độ ổn định của acid folic trong các mẫu bột nồng độ bằng phương pháo lão hoá cấp tốc ở nhiệt độ cao, so sánh và lựa chọn điều kiện kỹ thuật hấp phụ cho độ ổn định cao hơn.
+ Tiến hành làm bột nồng độ:
Mâu M,: Dùng tá dược hấp phụ là tinh bột (Đây là mẫu dùng để so sánh, có công thức giống với công trình nghiên cứu trước đây đã làm).
Thành phần gồm: Tinh bột: 160g. Acid folic: 5g Dung môi hoà tan DM|. Mãu M2: Dùng tá dựơc hấp phụ là tinh bột + Dextrin:
Tinh bột: 128g. Dextrin 32g (20%) Acid folic 5g
Mâu M3: Tá dược hấp phụ là Tinh bột + Dextrin, dung môi hoà tan có nồng độ chất tăng độ tan thấp hơn DM,:
Tinh bột: 128g Dextrin 32g (20%) Acid folic 5g
Dung môi hoà tan DM2.
Tỷ lệ acid folic và tá dược hấp phụ phù hợp với khả n ăn g hấp phụ của tinh bột, dextrin với dung dịch acid folic, và tỷ lệ tá dược trong công thức viên nén. Các bước tiến hành như trong mục phương pháp nghiên cứu (3.3.1). Bột nồng độ được bảo quản trong lọ thuỷ tinh trung tính, hàn kín, tránh ánh sáng, sau đó được đưa vào buồng vi khí hậu nhiệt độ 45°c ± 2°C; độ ẩm tương đối 75% ± 5%.
Các mẫu M2, M3 đều được lặp lại 3 lần (a, b,c ).
+ Khảo sát độ ổn định của acid folic trongcác mẫu bột nồng độ:
Định lượng acid folic trong các mẫu Mj, M2, M3 tại thòi điểm ban đầu, so sánh với hàm lượiig lý thuyết (0,0303 mg acid folic / lg bột nồng độ), phương pháp định lượng acid folic tiến hành như trong mục (3.3.5). Kết quả được trình bày trong bảng 2a.
Bảng 2a: Hàm lượng (%) acid folic trong các mẫu MỊ, M2, M3 tại thời điểm ban đầu so với hàm lượng lý thuyết.
Mâu M, m2 m3
Hàm lượng (%) 99.78 ± 0 .1 9 99.89 ±0.19 99.56 ± 0.37
Nhận xét:
Qua bảng 2a cho thấy hàm lượng acid folic ngay sau khi bào chê bột nồng độ so với hàm lượng lý thuyết ở các mẫu Mt, M2, M3 gần như không thay đổi( từ 99,56% đến 99,89% ), chứng tỏ quá trình bào chế bột nồng độ không ảnh hưởng tới hàm lượng acid folic.
Sau thời gian 70 ngày lão hoá cấp tốc, xác định lại hàm lượng acid folic trong các mẫu bột nồng độ Mị,M2, M3; so sánh với hàm lượng đo được ở thời điểm ban đầu.Kết quả được trình bày ở bảng 2b.
Bảng 2b: Hàm lượng(%) acidfolic trong các mẫu bột nồng độ Mj, M2, Mị sau 70 ngày lão hoá so với hàm lượng ban đẩu:
Số thứ tự thực nghiệm
Hàm lượng (%) acid folic
M, m2 m3 a 95.69 98.02 99.67 b 96.03 97.68 99.67 c 96.70 97.36 99.34 X 96.14 97.69 99.56 s 0.5139 0.3301 0.1905 RSD(%) 0.5345 0.3379 0.1913 Nhận xét:
Từ các sô liệu ởbảng 2b ta thấy: Hàm lượng acid folic còn lại trong bột nồng độ sau thời gian lão hoá lão so với ban đầu có giảm v' ’ỷ. ìĩTi khác nhau ở các mẫu. Qua kiểm định thống kê sử dụng Test F và Test T để so sánh, cho kết quả: giữa mẫu M2 và M3, Mị và M3 khác nhau có ý nghĩa thống kê.
Như vậy mẫu M2 có sử dụng Dextrin hàm lượng acid folic lớn hơn mẫu Mj (chỉ có tinh bột), mẫu M3 có Dextrin và hạ thấp nồng độ chất làm tăng độ tan thì hàm lượng acid folic còn lại cao hơn hẳn. Có thể rút ra nhận xét là khi dùng tá dược hấp phụ là Tinh bột + 20% Dextrin và giảm nồng độ chất làm tăng độ tan sẽ nâng cao độ ổn định của acid folic.
3.4.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của kỹ thuật dập viên đến độ Ổn định của viên nén sắt(II) sul/at- acd folỉc bào ch ế từ các mẫu bột nồng độ.
Bào chê viên nén sắt(II) sulíat- acidíolic từ các mẫu bột nồng độ khác nhau và sử dụng kỹ thuật dập viên khác nhau, sau đó đánh giá độ ổn định của các mẫu viên.
3.4.2.1. Thực nghiệm bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt.
Tiến hành làm 3 mẫu viên M4, M5, M6 dùng 3 mẫu bột nồng độ acid folic tương ứng là Mj, M2, M3, xát hạt ướt bằng hồ tinh bột 7%.
* Công thức cho mỗi mẫu viên như sau:
* Kỹ thuật bào chế:
Trộn bột nồng độ với tinh bột thành bột kép. Trộn sắt(II) siilíat với lactose thành bột kép. Trộn hai bột kép trên thành hỗn hợp bột kép.
Xát hạt ướt với tá dược dính là hồ tinh bột 7%, qua rây có đường kính lỗ mắt rây 0,3mm và 0,8 mm.
Thêm tá dược rã ngoài ( dùng tinh bột) tương đương 2% khối lượng hạt. Trộn tá dược trơn ( Magnesi stearat: talc theo tỷ lệ 1:9).
Hạt được đem kiểm tra một số chỉ tiêu: tỷ trọng biểu kiến, độ trơn chảy, kích thước hạt; sau đó đem dập viên bằng máy tâm sai Trung Quốc với chày có đường kính 8mm.
+ Viên nén được bao màng mỏng bảo vệ HPMC. - Công thức màng bao:
- Tiến hành pha chê dịch bao: Hoà tan HPMC bằng cồn 90°, vì HPMC khó tan trong cồn nên sử dụng nhiệt độ cách thuỷ 40- 45°c và khuấy bằng
Bột nồng đ ộ : 16,6g Sắt(II) sulíat: 190,0g Tinh bột: 18,9g Lactose: 35, Og Hồ tinh bột 7% 80,Og Tá dươc trơn: vđ 2%. 10,5g l,05g 150ml. Titanbxyd A. Ethanol 90°c
cánh khuấy từ trong khoảng 1 giờ ( đậy nắp cốc đựng HPMC trong quá trình khuấy để tránh bay hơi cồn ). Khi HPMC đã tan hết, cho từng lượng nhỏ bột titan oxyd đã được nghiền mịn vào tiếp tục khuấy đến khi được hỗn hợp dịch
bao đ ồ n g nhất.
- Tiến hành bao viên với các điều kiện sau:
Nồi bao thông thường, đường kính 40cm, tốc độ 35 vòng/ phút. Đầu phun: loại dùng dòng nén khí có lỗ phun 1,0 mm.
Nhiệt độ khí làm khô: 40- 45°c Lưu lượng dịch phun: 5-6 g/phút
Trong quá trình bao chú ý giữ vị trí đẩu phun cách bề mặt viên 14-15 cm, dịch bao được khuấy đều để tránh cặn hỗn dịch có thể gây tắc vòi phun hoặc hiện tượng không đồng đều màng bao.
(Các mẫu M4, M5, M6 đều được lặp lại 3 lần (a, b, c ); mỗi lần 1/2 công thức.)
* Xác định các thông số kỹ thuật của hạt mẫu M4, M5, M6:
- Tỷ trọng biểu kiến: cân 50g hạt, cho vào ống đong có thể tích thích hợp, gõ trên máy ERWEKA trong 1 phút, đọc thể tích V(ml), tính ra tỷ trọng biểu kiến của hạt: d= 50/v (g/ml).
- Độ trơn chảy: Cân 70 g hạt, cho vào phễu thử độ trơn chảy của máy ERWEKA, cho máy chạy và đọc kết quả trên màn hình (gócọ ). Tính ra độ trơn chảy của hạt theo (g/s): Độ trơn chảy (g/s) = tg(p.
- Kích thước hạt: Sử dụng bộ rây có đường kính lỗ 0,1 mm; 0,3mm; 0,8mm; lmm. Đem lOOg hạt lần lượt rây qua các rây từ đường kín lỗ to nhất đến bé nhất. Lượng hạt còn lại đem cân để xác định tỷ lệ phần trăm.
Kết quả thu được ghi trong bảng 3 (trang bên).
Nhận xét: Qua bảng 3 ta thấy cả 3 mẫu hạt đều trơn chảy tốt, do đó có thể đảm bảo độ đồng đều khối lượng và hàm lượng của viên, v ề kích thước hạt, 3 mẫu đều có hạt kích thước 0,3- 0,8 mm chiếm tỷ lệ cao nhất, điều này
phù hợp với kỹ thuật dập viên sắt(II) sulfat- acid folic, là viên có khối lượng nhỏ, đường kính 8mm.
Bảng 3: Một vài thông sô kỹ thuật của hạt mẫu M4, M s, M6:
Mẫu Tỷ trọng Độ trơn Kích thước (%)
biểu kiến chảy <0.1 0.1— 0.3 0.3-0.8
(g/ml) (g/s) mra mm mm
m4 0.98+0.01 15.5±0.5 4.66 ±0.54 15.96±0.67 79.38+0.80 m5 0.98+0.01 15.2+0.6 4.49+0.57 15.02+0.71 80.49+0.94 m6 1.01±0.02 15.3±0.6 4.93±0.48 17-38+0-81 77.69+0.78
* Đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén mẫu M4, M5, M6 theo DĐVN II- Tập3. Kết quả được trìiih bày trong bảng 4a và 4b.
Bảng 4a: Kết quả kiểm tra chất lượng ban đầu của mẫu viên M4, M5, M6:
Chỉ tiêu Độ đồng đều khối lượng. Lực gây vỡ viên Độ rã
(g) (kg) (phút) m4 0.2756+0.0110 7.8±0.8 7.4+0.3 m5 0.2755±0.0105 7.6+0.7 7.1±0.3 m6 0.2750±0.0112 8.1±0.7 7.0±0.4 (Bảng 4b ở trang sau) Nhận xét rút ra từ bảng 4a và 4b :
- Các mẫu viên M4, M5, M6 đều đạt tiêu chuẩn chất lượng của viên nén theo DĐVN II - Tập 3 về các chỉ tiêu độ đồng đều khối lượng, độ bền cơ học (biểu thị bằng lực gây vỡ viên), độ rã.
- Hàm lượng sắt(II) sulíat và acid folic ban đầu của các mẫu đều đạt yêu cầu.
Bảng 4b: Hàm lượng ban đầu của mẫu viên M4, M5, Mô:
SỐ thứ tự thực nghiệm
Đơn vị
Hàm lượng sắt(II) sulíat và acid folic trong viên
m4 M5 m6 Sắt(II) sulíat Acid folic Sắt(II) sulíat Acid folic Sắt(II) sulíat Acid folic a mg/v 62.06 0.402 60.23 0.406 61.02 0.403 % 103.43 100.50 100.38 101.50 101.70 100.75 b mg/v 60.56 0.404 61.07 0.401 62.45 0.405 % 100.93 101.00 101.78 100.25 104.08 101.25 c mg/v 61.43 0.407 60.49 0.403 60.16 0.405 % 102.39 101.75 100.82 100.75 100.27 101.25
Kết quả đánh giá độ ổn định của các mẫu M4, Ms, M6 ( Trình bày ở mục 3.4.2.4 ) cho thấy mẫu viên Mỏ (dùng bột nồng độ M3 ) có hàm lượng hoặt chất ổn định nhất. Do đó sử dụng mẫu bột M3 tiếp tục đưa vào viên nén bằng các kỹ thuật bào chế khác nhau nhằm đánh giá ảnh hưởng của kỹ thuât bào chê viên nén tới độ ổn định của viên sắt(II) sulíat- acid folic.
3.4.2.2. Thực nghiệm bào chế viên bằng phương pháp dập thẳng:
Tiến hành bào chế viên nén bằng hai phương pháp dập thẳng ( mẫu M7) và tạo hạt khô (mẫu Mg) sử dụng cùng một mẫu bột nồng độ M:,
* Công thức của mẫu M7 và M8 như sau: Sắt(II) sulfat 19()g Bột nồng độ M3 16,6g
Avicel 21,0g
Tá dược trơn vđ 2%. * Kỹ thuật bào chế:
Trộn Sắt(II) sulíat với avicel thành hỗn hợp bột kép
Thêm tá dược trơn 2% so với khối lượng bột ( Dùng hỗn hợp bột Magie stearat: talc theo tỷ lệ 1: 9). Sau đó:
Với mẫu M7 :
- Đem hỗn hợp bột trên dập thẳng trên máy dập viên tâm sai Trung Quốc, dùng chày cối có đường kính 7mm
Với mẫu viên Mg :
- Đem hỗn hợp bột dập thành viên to trên máy ERWKA với lực nén trung bình, sử dụng cối chày có đường kính 13 mm.
- Cán ép hoặc làm vỡ viên để tạo hạt, xát lại qua rây 0,8 mm. - Dập viên trên máy tâm sai Trung Quốc bằng chày cối có đường
kính 7 min.
Cả hai mẫu viên M7 và M8 đều được bao màng mỏng bảo vệ HPMC (phương pháp bao đã trình bày trong mục 3.4.2.1).
(Mỗi mẫu M7, M8 được làm lặp lại 3 lần a, b, c, mỗi lần 1/2 công thức .)
* Xác định các thông số kỹ thuật của hạt mẫu M7, M8 (như trình bày trong mục 3.4.2.1) và một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén mẫu M7, M8
theo tiêu chuẩn DĐVN II- Tập 3, kết quả được trình bày trong bảng 5.
Bảng 5: Kết quả kiểm tra chất lượng hạt và viên mẫu My, M s
( Kết quả trung bình tính từ 3 lần thực nghiệm a,b,c)
Mâu Chất lượng hạt Chất lượng viên
Kích thước Tỷ trọng Độ trơn Độ đồng Lực gây Độ rã chủ yếu biểu kiến chảy đều khối vỡ viên
(mm) (g/ml) (g/s) lượng (kg) (phút)
m7 0.1-0.2 1.17±0.02 14.9±0.5 Không đạt 7.7+0.5 6.4±0.3 m8 0.3-0.8 1.34+0.03 15.8±0.4 Đạt 7.4±0.5 8.0±0.4
Nhận xét:
- Hạt mẫu M7 có độ trơn chảy tốt, lượng hạt có kích thước từ 0.1 - 0.3 mm chiếm tỷ lệ lớn nhất, phù hợp với thực tế mẫu viên M7 có khối lượng nhỏ.
Đánh giá viên M7 về độ đồng đều khối lượng không đạt tiêu chuẩn có thể do trong quá trình dập viên khi hạt phân bố vào cối có hiện tượng không đều, tạo ra những viên không đủ khối lượng.
-Hạt mẫu M8 có độ trơn chảy tốt, kích thước tương đối đều nhau, do đó khi dập viên khối hạt trơn chảy tốt, phân phối đều vào cối, chịu nén tốt đảm bảo độ đồng đều khối lượng, độ bền cơ học, độ rã và một số chỉ tiêu khác của viên nén. Như vậy phương pháp tạo hạt khô áp dụng vào thực tế có thể khắc phục được nhược điểm của phương pháp dập thẳng, mang lại tính khả thi cao hơn.
* Đánh giá hàm lượng ban đầu của 2 mẫu viên M7,M8 (Phương pháp định lượng sắt(II) sulíat và acid folic như đã nêu trong mục 3.3.5 và 3.3.6). Kết quả thu được trình bày trong bảng 6.
Bảng 6: Kết quả kiểm tra hàm lượng ban đầu của mẫu M 7, M s.
Số thứ tự thực nghiệm
Đơn vị Hàm lượng sắt(II) sulíat và acid folic trong viên
m7 m8
Sắt(II) sulíat Acid folic Sắt(II) sulíat Acid folic
a mg/v 61.21 0.403 62.03 0.407 % 102.02 100.75 103.38 101.75 b mg/v 60.62 0.407 62.07 0.406 % 101.03 101.75 103.44 101.5 c mg/v 60.55 0.408 60.65 0.402 % 100.91 102.0 101.08 100.5
3.4.2.3. Khảo sát độ Ổn định của các mẫu M4, Mf , Mó, Mj, Ms.
Các mẫu viên M4, M5, M6, M7, Mg sau khi dập và kiểm tra chất lượng ban đầu được bảo quản trong buồng vi khí hậu nhiệt độ 45°c ± 2°c, độ ẩm tương đối 75% ± 5%, tránh ánh sáng và không khí sau các khoảng thời gian
nhất định đem định lượng hàm lượng acid folic và sắt(II) sulíat trong viên, so sánh với hàm lượng ban đầu, từ đó đánh giá độ ổn định của các mẫu viên nén.
Kết quả định lượng hàm lượng acid folic và sắt(II) sulfat trong các mẫu viên M4, M5, M6, M7, Mg, sau 70 ngày lão hoá cấp tốc được trình bày ở bảng 7 và bảng 8.
Bảng 7:Hàm lượng(%) sắt(II) sulỷat và acid folic còn lại của các mẫu viên M4,M5,Mfj sau 70 ngày lão hoá so với hàm lượng ban đầu.
Số thứ tự thực nghiệm
Hàm lượng (%) sắt(II) sulfat và acid folic trong viên
M4 m5 m6
Sắt(II) sulfat
Acid folic Sắt(II) sulfat
Acid folic Sắt(II) sulíat Acid folic a 99.47 92.53 99.72 94.33 99.59 96.28 b 99.56 91.83 99.03 95.76 98.70 95.06 c 99.26 92.14 99.88 94.54 99.43 96.05 X 99.43 92.17 99.54 94.88 99.24 95.80 s 0.1539 0.3508 0.4517 0.7722 0.4744 0.6483 RSD(%) 0.1548 0.3866 0.4538 0.8139 0.4781 0.6767 (Bảng 8 ở trang bên) Nhận xét rút ra từ bảng 7 và bảng 8 :
Hàm lượng sắt(II) sulíat tương đối ổn định ở tất cả các mẫu (RSD< 2%).
Sau 70 ngày lão hoá cấp tốc ở nhiệt độ 45°c, độ ẩm tương đối 75% hàm lượng sắt(II) sulíat vẫn đạt trên 95%, đạt tiêu chuẩn qui định về độ ổn định,và hàm lượng này trong các mẫu khác nhau không đáng kể. VI vậy chúng tôi dựa vào hàm lượng acid folic còn lại để xác định công thức cho độ ổn định cao.
Bảng 8 : Hàm lượng (%) sắtịll) sulỷat và acid folic còn lại của các mẫu viền M 7, Ms sau 70 ngày lão hoá so với hàm lượng ban đầu.
Sô thứ tự Hàm lượng (%) sắt(II) sulfat và acid folic trong viên
mẫu thực m7 m8
nghiệm Sắt(II) sulíat Acid folic Sắt(II) sulíat Acid folic
a 99.30 99.01 98.29 97.79 b 99.20 98.28 99.12 97.78 c 99.57 98.53 99.00 98.76 X 99.36 98.61 98.80 98.11 s 0.1914 0.3710 0.4486 0.5629 RSD(%) 0.1926 0.3762 0.4541 0.5738
So sánh hàm lượng acid folic còn lại sau thời gian lão hoá ở các mẫu M4, M5, Mò, M7, M8, các số liệu được trình bày ởbảng 9 và 10.
Bảng 9: Hàm lượng acid folic còn lại ở các mẫu M4, M5, M(t, M 7, Ms so với ban đầu:
Số thứ tự mẫu thực nghiệm
Hàm lượng (%) acid folic còn lại trong viên so với ban đầu
m4 m5 m6 m7 m8 a 92.53 94.33 96.28 99.01 97.79 b 91.83 95.76 95.06 98.28 97.78 c 92.14 94.54 96.05 98.53 98.76 X 92.17 94.88 95.80 98.61 98.11 s 0.3508 0.7722 0.6483 ^ 0.3710 0.5629 Nhận xét:
Từ bảng 9 nhận thấy hàm lượng acid folic còn lại sau 70 ngày lão hoá cấp tốc ở nhiệt độ cao có sự khác nhau giữa các mẫu viên M4, M5, M6, M7, M8. Đánh giá sự khác nhau đó thông qua kiểm định thống kê ta có các kết quả trình bày trong bảng 10.
Bảng 10: Giá trị F và T của các phép kiểm định thống kẽ Test F và Test T so sánh hàm lượng acid còn lại trong viên sau 70 ngày lão hoá ở các mẫu:
So sánh F T Ftn p1 (0.95 ;2;2) Ttn T1 (0.99;4) T(0.95;4) Me— M4 3.42 19.0 8.550 4.60 m7— m6 0.33 19.0 8.188 4.60 m8— m6 0.75 19.0 4.66 4.60 m7— m8 0.49 19.0 1.285 4.60 2.77
Nhận xét: Kết quả so sánh ởbảng 10 cho thấy:
- Hàm lượng acid folic còn lại sau thời gian lão hoá trong 3 mẫu viên