Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của viên nén sắt sulfat acidfolic

'mmmmmmmm/M BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI ^1* ^1* ^1* DS HÀ THỊ LÊ TRANG NGHIÊN CỨU MỘT s ố Yế U Tố ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIấN NẫN ô ST (H) SULFAT - ACID FOLIC Chuyên ngành : Công nghệ Dược phẩm bào chế thuốc Mã số : 30201 CƠNG TRÌNH TỐT NGHIỆP THẠC SỶ Dược HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS TRỊNH VĂN QUỲ TS PHẠM NGỌC BÙNG Hà nội - 2000 LỜI CẢM ƠN Trong trình thực đề tài, nhận giúp đỡ : TS P hạm Ngọc Bùng - Phó chủ nhiệm mơn bào chế trường đại học dược Hà Nội, người thầy tận tình hướng dẫn giành cho tơi giúp đỡ quý báu trình tiến hành nghiên cứu hoàn thành luận văn PGS.TS Trịnh Văn Quỳ - Viện trưởng viện kiểm nghiêm, người thầy tận tình giúp đỡ tơi q trình thực đề t i Thạc sỹ Nguyễn Thị Kim Xuân, tồn thể cán phòng hố lý II, Viện kiểm nghiệm tận tình giúp đỡ tơi q trình định lượng acid folic sắt (II) sulfat PGS.TS Phạm Quang Tùng, PGS.TS Bùi Kim Lién, toàn thể thầy giáo phòng đào tạo sau đại học , giúp đỡ tơi nhiều q trình học tập hoàn thành luận văn Toàn thể thầy cô giáo, cán kỹ thuật môn bào chế, trường đại học dược Hà Nội, tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi suốt q trình tiến hành nghiên cứu Nhân dịp này, xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành giúp đỡ quý báu thầy cô giáo đơn vị kể DS Hà Thị Lê Trang NHŨNG CHỮ VIẾT TẮT BP : Dược điển Anh cs : Cộng dd : Dung dịch DĐVN : Dược điển Việt Nam HPLC ; Sắc ký lỏng hiệu cao mcg = : Microgam mỉ : Mililit n : Số lượng mẫu thí nghiệm nm : Nanomet r : Hệ số tương quan t” : Nhiệt độ USP : Dược điển Mỹ uv : Tử ngoại vđ : Vừa đủ MỤC LỤC Trang Đặt vấn đề 1 Tổng quan 1.1 Acid folic 1.1.1 Nguồn gốc 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Dược lý học 1.1.5 Công dụng - liều dùng 1.2 Sát (II) sulfat 1.2.1 Nguồn gốc 1.2.2 Tính chất 1.2.3 Dược động học 1.2.4 Dược lý 1.2.5 Công dụng - liều dùng 1.3 Sự thiếu hụt acid folic sắt bệnh thiếu máu 1.3.1 Thiếu máu 1.3.2 Sự thiếu hụt acid folic 1.3.3 Sự thiếu hụt sắt 1.4 Thực tê sản xuất viên sắt - folic Việt Nam thê giới 1.4.1 Tai Viêt Nam 9 1.4.2 Trên giới 1.5 Độ ổn định thuốc cách xác định 1.5.1 Khái quát độ ổn định thuốc 11 11 1.5.2 Các phương pháp thử nghiệm độ ổn định thuốc điều kiện thử nghiêm 1.6 Các phương pháp định lượng sát (II) sulfat acid folic 13 18 1.6.1 Định lượng sắt sulíầt (II) theo chuyên chuyên luận“Viên nén sắt (II) sulfat” dược điển Anh BP98 18 1.6.2 Định lượng acid folic theo chuyên luận ’’Viên nén acid folic - sắt (II) fumarat” dược điển Anh BP98 phưoíng pháp sắc ký lỏng hiệu cao 19 Đôi tượng - Nội dung phương pháp nghiên cứu 24 2.1 Đối tượng nghiên cứu 24 2.1.1 Sắt (II) sulfat 24 2.1.2 A dd folic 24 2.1.3 Tá dược 24 2.2 Nội dung phương pháp nghiên cứu 25 2.2.1 Phưcỉng pháp bào chế viên nén 25 2.2.2 Phương pháp định lượng sắt (II) sulfat 25 2.2.3 Phương pháp định lượng acid folic 25 2.2.4 Phưoỉng pháp đánh giá tiêu chuẩn dạng bào chế viên nén 26 2.2.5 Phương pháp đánh giá độ ổn định 26 2.2.6 Phưcíng pháp đánh giá kết 26 Kết nghiên cứu 3.1 Khảo sát phương pháp định lượng sắt (II) sulfat acid folic mẫu thử 28 28 3.1.1 Phucfng pháp định lượng acid folic 28 3.1.2 Phương pháp định lượng sắt (II) sulfat 32 3.2 Xác định ảnh hưởng dược chất với dược chất viên nén tới độ ổn định thuốc 35 3.3 Ảnh hưởng tá dược độ ổn định hai dược chất acid folic sắt (II) sulfat 41 3.4 Ảnh hưởng biện pháp kỹ thuật quy trình sản xuất đến độ ổn định viên nén 44 3.4.1 Bào chế mẫu viên từ bột nồng độ có dùng biện pháp hấp phụ 44 3.4.2 Bào chế mẫu viên nén từ bột kép thông thường không dùng biện pháp hấp phụ 51 3.4.3 Khảo sát độ ổn định mẫu phương pháp lão hoá cấp tốc nhiệt độ cao 55 Bàn luận kết 59 Kết luận - Đề xuất 62 5.1 Kết luận 62 5.2 Ý kiến đề xuất 63 Tài liệu tham khảo 64 ĐẶT VẤN ĐỂ Tình trạng thiếu sắt thường xảy lượng sắt hấp thu không đủ để đáp ứng nhu cầu thể, lượng sắt phần thấp, giá trị sắt phần giảm, nhu cầu tăng lên máu Nếu tình trạng kéo dài dẫn tới thiếu máu thiếu sắt, gọi thiếu máu dinh dưỡng kết hợp với thiếu acid folic Theo đánh giá tổ chức y tế giới (WHO) 56% phụ nữ nước phát ùiển bị thiếu máu, nước phát triển khoảng 12% phụ nữ lứa tuổi sinh đẻ Uiiếu máu dinh dưỡng [6], Theo điều tra viện dinh dưỡng, tỷ lệ thiếu máu phụ nữ nông ứiôn thời gian mang thai 49%, Hà nội 41% Để phòng chống suy dinh dưõfng cho ữẻ, cần phải bắt đầu chăm sóc từ trẻ bụng mẹ Các cơng trình nghiên cứu cho thấy dùng viên sắt acid folic cho phụ nữ có thai có ảnh hưởng tốt tới sức khoẻ bà mẹ tó sơ sinh [23], [24] Vì viên sắt acid folic thuốc phục chương trình dành cho phu nữ lứa tuổi sinh đẻ trẻ em Unicef Hiện viên sắt - folic có thị trường , phần lớn thuốc nhập ngoại với giá thành cao Các viên chứa hai ứiành phần sắt (II) sulfat acid folic, dược chất dễ bị oxi hố, tương tác với tạo thành phức Một số xí nghiệp nước quan tâm sản xuất tớị^viên chưa sâu nghiên cứu độ ổn định thuốc Xuất phát từ thực tế đó, chúng tơi tiến hành đề tài : “ Nghiên cứu số yếu tố ảnh hưởng tói độ ổn định viên nén sắt (II) sulfat-acid folic” với mục tiêu sau : Xác định số yếu tố ảnh hưcmg tới độ ổn định viên nén sắt (II) sulfat-acid folic Từ lựa chọn cơng thức viên nén quy trình bào chế đảm bảo độ ổn định thuốc điều kiện sản xuất Việt Nam PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1 ACIDFOLIC: 1.1.1 Nguồn gốc [10] Cli,-G ĩ^ a)()H Ị Ì N ' '^ N " " N C’i.)ỉ Ì1.1N7Í)(, i^ll: -li ì >40 Acid folic phổ biến tự nhiên, đặc biệt số loại rau (giền, xà lách, xúp lơ), loại đậu, ngô, men bia, gan Tuy nhiên đun nấu kéo dài phá huỷ tới 90% hàm lượng íblic thực phẩm kể Cơ thể người thu nhận acid folic từ thức ăn số lượng lớn vi khuẩn đường ruột sản sinh Ngày acid folic điều chế phương pháp tổng hợp hoá học Acid folic tên dùng để số nhóm chất acid pteroylglutamic, song chúng khác số lượng acid glutamic hợp thành (acid pteroyl-monoglutamic, acid pteroyl-diglutamic, acid pteroyl-heptaglutamic )Tuy nhiên vào thể chúng bị giáng phân dần trở thành acid ptcroylmonoglutamic 1.1.2 Tính chất: Bột kết tinh màu vàng hay vàng cam, để ánh sáng chúng bị phân huỷ Dễ hút ẩm Không tan nước, ethanol, cloroform, ether, dễ tan dung dịch kiềm, carbonat kim loại kiềm, dung dịch acid hydrocloric hay acid sulfuric lỗng làm cho dung dịch có màu vàng [10] v ề hố tính, acid folic có tính chấl lưỡng tính: - Tính acid; nhóm carboxylic nhóm OH phenol mang lại Vì vậý acid folic dễ tan dung dịch kiềm carbonat kim loại kiềm Tác dụng với muối kim loại tạo muối - Tính base: Do nguyên tử N mang lại Tuy nhiên acid folic có tính base yếu Tác dụng với acid mạnh tạo muối hoà tan (acid hydrocloric, acid sulfuric) Do vừa có tính acid vừa có tính base nên tác dụng với muối kim loại tạo muối dạng phức chất Acid folic tạo phức chất màu xanh với ion đồng, màu vàng thẫm với ion coban, màu đỏ với ion sắt Phức có cơng thức chung sau [10]: N ■ T r X : ! í - M I I - Í 'O -R í”, ị o — Ĩv1c-C,) is ỉ i.) - Acid folic dễ bị phân huỷ hoạt tính tác dụng ánh sáng, chất oxi hố, chất khử, acid, kiềm Vì acid folic dạng \' \ý bào chế phải bảo q u ả n ị ^ tránh ánh sáng, thuỷ tinh màu vàng, trung tính, tránh tiếp xúc với chất oxi hoá hay chất khử 1.1.3 Dược động học: Acid folic hấp thu chủ yếu đoạn gần ruột non Các folatpolyglutamat tự nhiên làm đường nối liên hợp bị khử trước hấp thu Chất 5-metyltetrahydrofolat thường xuất tuần hồn cửa, chất kết hợp mạnh với protein huyết tương Acid folic hấp ứiu nhanh phân phối vào mô ứiể Acid folic dự tiiĩ chủ yếu gan, ngồi tập trung nhiều dịch não tuỷ Khoảng 4-5 |ug thải qua nước tiểu hàng ngày Dùng liều cao acid folic dẫn tới tăng tỷ lệ vitamin ứiải qua nước tiểu Folat tiết qua sữa mẹ 1.1.4 Dược lý học: Acid folic có vai ừò số chuyển hố tế bào tóm tắt sau: - Chuyển homocystein thành methionin - Chuyển serin thành glycin - Tổng hợp thymidylat - Chuyển hoá histidin - Tổng hợp purin - Sử dụng tạo format 1.1.5 Công dụng - liều lượng: * Cơng dụng: Acid folic dùng để phòng điều trị bệnh thiếu acid Thức ăn hàng ngày cung cấp đủ acid folic, nhiên thiếu acid folic thể có nhu cầu cao: phụ nữ ba tháng mang thai cuối cùng, trẻ em sinh nhẹ cân, trẻ bú sữa mẹ thiếu acid folic, trẻ cai sữa muộn, người bị nhiễm trùng hay ỉa chảy kéo dài Dùng điều trị thiếu máu nguyên đại hồng cầu mà dùng vitamin B I2 không điều trị khỏi * Liều lượng: - Dùng để điều trị; uống tiêm 0,25-Img, ngày lần - Để đề phòng điều trị trì: uống, tiêm da, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch 0,l-0,25mg, ngày lần 53 Thêm tá dược trơn: tưcỉng đưofng với 2% khối lượng bột hỗn hợp Magie stearat: Talc theo tỷ lệ 1: Hỗn hợp bột đem dập thẳng máy dập viêntâm sai Trung Quốc, đường kính chày 7mm Viên mẫu M il tiến hành bao tương tự viên mẫu M7 * Các mẫu M9 , MIO , M i l làm lặp lại lần (a,b,c) 3.4.2.2 Các thông số kỹ thuật hạt mẫu M9, MIO, M i l : Các thông số kỹ thuật hạt mẫu M9, MIO, M il đượcđưa vào bảng 12 đánh mẫu M7, M8 Bảng 12: Khảo sát vài thông số hạt trước dập viên Mẫu Tỷ trọng Độ trơn (g/ml) chảy (g/s) 8kg) (>6kg) (>7kg) phút 7’45 giây phút Đạt Đạt Đạt Bảng 13b: Kết kiểm tra hàm lượng ban đầu mẫu M9, MIO, M il Hàm lượng sắt (II) sulfat acid folic viên Mẫu a b c Đoti vỊ M il MIO M9 mg/v Sắt (H) sulfat 62,14 Acid folic 0.401 Sắt (II) suifat 62,89 Acid folic 0,406 Sắt (H) sulfat 63,05 Acid folic 0,405 % 103,57 100,25 104,82 101,50 105^8 101,25 mg/v 61,72 0,405 63, i8 0,408 63,33 0,4()7 % 102,87 101,25 105,30 102,00 105,55 101,75 nig/v 62,78 í),402 63,10 0,406 63.19 0,408 % 104,63 100,50 105,17 100^50 105,32 102,00 55 3.4.3 Khảo sát độ ổn định mẫu phương pháp lão hoá cấp tốc nhiệt độ cao: Đặt mẫu M7, M8, M9,M10, M llvào buồng vi khí hậu, trì nhiệt độ 40°c ± 2, độ ẩm 75% ± Định lượng acid folic, sắt (II) sulfat mẫu sau lão hoá tháng Kết trình bày bảng 14,15 Bảng 14 So sánh hàm lượng lại mẫu M7, M8 sau lão hoá tháng so với ban đầu Hàm lượng sắt (II) sulfat acid folic viên Mẫu Đon vị M7 M8 Sắt(II) sulfat Acid folic Sắt (II) sulfat Acid folic mg/viên 61,71 0,375 61,73 0,393 % 98.01 92,14 98,56 96,09 mg/viên 61,15 0,377 62,17 0,387 % 98,17 93,32 98,92 95,32 mg/viên 61,74 0,374 61,87 0,389 97,88 92,80 99,05 - 95,5B X 98,02 92,75 98,84 95,66 s 0,1453 0,5914 0,2538 0,3917 (%) 0,2723 1,1714 0,4717 0,7522 a b c 56 Bảng 15 : So sánh hàm lượng lại mẫu khảo sát sau tháng ião hoá so với ban đầu Hàm lượng sắt (II) sulfat acid folic lại tròng viên Mẫu Đơn vị MIO M9 M il Sát (H) Acid Sắt (II) Acid Sát (H) Acid sulfat folic sulfat folic sulfat folic mg/v 60,28 0,322 61,78 0,347 62,33 0,363 % 97,01 80,29 98,24 85,47 98,86 89,63 mg/v 59,58 0,323 62,01 0,350 62,73 0,362 % 96,53 79,75 98,15 85,78 99,05 88,94 mg/v 60,79 0,319 62,17 0,346 62,54 0,364 % 96,83 79,35 98,53 85,22 98,97 89,22 X 96,79 79,80 98,31 85,49 98,96 89,26 s 0,2425 0,4717 0,1986 0,2805 0,0954 0,3470 (%) 0,4603 1,0859 0,3711 0,6028 0,1771 0,7142 a b c Chúng thấy hàm lượng sắt (II) sulfat tương đối ổn định tất mẫu (e < 2%) Sau tháng lão hoá cấp tốc nhiệt độ 40°c, độ ẩm 75%, hàm lượng sắt (II) sulfat đạt 90%, đạt tiêu chuẩn quy định độ ổn định Vì chúng tơi dựa vào hàm lượng acid folic lại để xác định công thức cho đô ổn đinh cao 57 Bảng 16: So sánh hàm lượng acid folic lại mẫu M7, M8, M9, MIO, M il so với ban đầu Mẫu Hàm lượng ( %) acid folic lại viên so với ban đầu M7 M8 M9 MIO M il a 92,14 96,09 80,29 85,47 89,63 b 93,32 95,32 79,75 85,78 88,94 c 92,80 95,58 79,35 85,22 89,22 X 92,75 95,66 79,80 85,49 89,26 s 0,5914 0,3917 0,4717 0,2805 0,3470 Bảng 17: Giá trị F T phép kiểm định thống kê theo test F test T, so sánh hàm lượng acid folic viên sau tháng lão hoá mẫu T F So sánh Ftn F(0,95; 2; 2) Ttn T(0,99; 4) M il -MIO 1,53 19,0 14,63 4,604 M9 - M1 1,85 19,0 27,98 4,604 M9 - MIO 2,83 19,0 17,96 4,604 M8 - M 1 1,27 19,0 21,18 4,604 M7-M8 2,28 19,0 7,11 4,604 M7 - M1 2,90 19,0 8,82 4,604 58 Ta thấy giá trị F < F(0,95;2;2), nghĩa khác sai số bình phưcỉng khơng có ý nghĩa thống kê, tất ưởc lượng phương sai chung Các giá trị lớn T(0,99 ; 4) , nghĩa khác hàm lượng acid folic lại mẫu viên có ý nghĩa thống kê Kết quả; Hàm lượng acid folic lại mẫu viên M8 95,66% cho độ ổn định cao đạt tiêu chuẩn quy định độ ổn định Hàm lưọfng acid folic lại mẫu viên M7 92,75% > 90%, đạt tiêu chuẩn quy định độ ổn đinh Hàm lượng acid folic lại mẫu viên M I 89,26% Hàm lượng acid folic lại mẫu viên MIO 85,49% Hàm lượng acid folic lại mẫu viên M9 79,80% cho độ ổn đinh 59 PHẦN 4: BÀN LUẬN KẾT QUẢ 4.1 VỂ PHƯONCỈ PIIẢP ĐỊNH LƯỢNG HAI TIIÀNM PHAN liOẠ I CHẤT; - Định lưựng Ihành phần sắt (11) sulíal phương pháp định lượng lliổ lích, dung dịch chuẩn độ amoni ceri (IV) sulfal, Uiị màu dung dịch fcnoin (Theo chuyC'n luận “Viên nén sắt (11) SLilfal” BP98) Kốl clio lliấy có inặl acid íblic Irong viên nén khơng ảnh hưởng đến độ lặp lại độ đúiig phư(mg pháp - Định lưựng acid I'olic pliưưng pháp sắc ký lỏng hiệu cao với điều kiện cliạy sắc ký nguyôii tắc xử lý mãu llieo chuyên luận “Viên nen sắt (II) riimarral - rtcid Iblic” BP98 Kếl cho thây có inạl sál (II) suHal Irong viên nén không ảnh hưửng đến độ lặp lại ctộ [)hươiig ịiháp 4.2.VỂ ẢNH 1IƯỞN(Ỉ CỦA DƯỢC CHẤT VỚI DƯỢC CHẤT: 1'hực ngliiệm clu) thấy cho sắl (II) sulíal acid I'olic liếp xúc với Iihaii, sail ngày đcm mãu di định lưựng dều Uiấy hàm lưựiig acid Iblic sắl (11) siillal giảm so với ban đổu Điều có Ihể hai dược chấl iưiíiig tác với Giả lliiêì kiểm Ua sư Irêii máy cực phổ sóng vng Irêii cực Irco ảo K ết q u ả c h o thấy c h iều cao c ủ a só n g acid folic g iả m drill, lưííng đương với liàin lưựng acid Ib'lic giảm dần clic) IhC'm lừng lưựiig sắl (11) sulĩal, chứng tỏ có tưcmg lác xảy làm giảm hàm lưựng acid íblic Tuy nhicMi Irong điều kiện thời giaii cho phép luận văn, chúng lôi chưa xác địiili có mặl cLÌa sản phẩtn Iruiig gian lạo Irong trình lương lác, vấn đổ cần ngliiôn cứu kỹ - Kốl clio lliây hàm IưỢng acid folic lìm Uiấy lĩiÃu M3 lliA'p nhrú, chứng tỏ lưííng lác xảy cỏ inặl chấl làm ẩm lứn nhấl Điều 60 CĨ thể chất làm ẩm giúp tạo mơi trường tiếp xúc, làm cho tưcmg tác xảy nhanh Hàm lượng acid folic tìm thấy mẫu M l, M2 tương đương nhau, chứng tỏ lực nén khơng có ảnh hưởng đáng kể đến khả tương tác Hàm lượng acid folic lại mẫu M4 cho kết cao hơn, có mặt PVP tạo độ nhớt cao, hạn chế hoà tan tiếp xúc acid folic với sắt (II) sulfat 4.3.VỂ ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ Dược Đốl VỚI Dược CHẤT: - Hàm lượng acid folic tìm thấy mẫu M6 c ao mẫu M5, chứng tỏ thứ tự trộn acid folic tá dược độn có ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc Acid folic pha trộn vào tinh bột cho kết cao hofn, cách pha trộn lượng tinh bột tiếp xúc xen kẽ với acid folic nhiều hơn; làm ẩm tinh bột hấp phụ phần acid folic làm giảm tiếp xúc với sắt(II) sulfat Từ làm giảm tưcfng tác - Hàm lượng acid folic tìm thấy mẫu MIO cao mẫu M9, chứng tỏ việc dùng tá dược dính khác có ảnh hưcmg đến độ ổn định thuốc Việc dùng hồ tinh bột làm tá dược dính cho kết cao hơn,'có thể tác động làm ẩm, acid folic tiếp tục phân tán vào tinh bột tá dược dính, làm giảm tiếp xúc acid folic với sắt(II) sulfat, làm giảm tương tác Mặt khác sử dụng hồ tinh bột làm hạ giá thành sản phẩm tinh bôt rẻ PVP nhiều lần 61 4.4 VỂ BIỆN PHÁP DÙNG TÁ Dược HẤP PHỤ: Kết bảng cho thấy việc đưa acid folic vào bột nồng độ biện pháp hấp phụ không làm ảnh hưởng đến độ ổn định hàm lượng acid folic Khi cho bột nồng độ acid folic tiếp xúc với sắt(II) sulfat, acid folic hấp phụ hạt tinh bột khơng có điều kiện tiếp xúc với sắt (II) sulfat, lượng acid folic tìm thấy sau tháng lão hố giảm khơng đáng kể (Kết mẫu M8 cho hàm lượng acid folic cao sau tháng lão hoá) u điểm khác bào chế bột nồng độ acid folic hàm lượng acid folic nhỏ so với hàm lượng sắt (II) sulfat viên, sử dụng bột nồng độ dễ dàng trộn acid folic với sắt (II) sulfat hơn, đặc biệt quy mô sản xuất công nghiệp 4.5 VỀ PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN: Thực nghiêm cho thấy bào chế viên từ bột nồng độ acid folic phuofng pháp: - Xát hạt ướt - Dập thẳng Kết cho thấy sau tháng lão hố, hàm lượng acid folic tìm thấy mẫu M il cao MIO, M9; mẫu M8 cao mẫu M7, điều chứng tỏ phương pháp dâp thẳng cho thuốc có độ ổn định cao u điểm phương pháp dập thẳng việc nâng cao độ ổn định rút ngắn giai đoạn sản xuất 62 PHẦN 5: KẾT LUẬN - ĐỂ XUẤT 5.1 K Ế T L U Ậ N : - Có Ihổ áp đụng phương pháp định lưựng acid folic, sắt (II) sulfal đề lài Ihực cho viên nén sắl (ĨI) SLilíat - acid folic Phương pháp cổ độ đúiig độ lặp lại cao - Sắt (11) sulíal acid íblic có iưưng lác với liếp xúc 1'rong công thức bào chế viên nén sắl (II) sulfat- acid folic, ihành phần acid íolic nhỏ so vứi sắt (II) sulíal nên xảy lương lác : - lỉàm lượng sắl (II) siillal giảm kliơng đáng kể Hàm lượng sắl (II) sLiIíal viên nén iưưng đối ổn định thời gian Ihử nghiệm - Màm lưựng acid íblic giảiĩi nhiều, ảnh liưởng đến chấl lưựng viên íiổn, đỏ cần phải cổ biện pháp bảo vệ, hạn chế khơng cho acid íblic liếp xúc với sắl (11) sullal - Đổ clảni bảo dộ ổn clịiili viên ĩiéii nên bài) cliố viên lừ clược liflp phụ, C() ihổ dùng biện pháp kỹ Ihuậl hấp phụ acid Iblic vào linh bột - Cổ Ihổ dùiig phương pháp xál hạl ướl dâp Ihẳng để bào chế viên nén sắt (II) siiHal - acid íolic Tuy nhiên dùng phưưng pháp dập lliẳng cho kốl lốl lum, độ ổn định cao iKín, nên áp dụng phưưng pháp dập thảng từ nguyên liệu dược hấp phụ 63 5.2 Ý KIẾN ĐỂ XUẤT: - Nghiên cứu triển khai kỹ thuật dập thẳng từ tá dược hấp phụ quy mô lớn - Áp dụng phưcmg pháp định acid folic HPLC để tiếp tục theo dõi tuổi thọ thuốc Các sở sản xuất viên nén sắt (II) sulfat - acid folic cần đưa phưcỉng pháp định lượng acid folic vào tiêu chuẩn chất lượng nhằm nâng cao chất lượng thuốc - Cần tìm hiểu, nghiên cứu kỹ thêm tá dược hấp phụ khác để so sánh với tinh bôt thưc hiên đề tài 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO * Tàỉ liệu tiếng Việt Bách khoa bệnh /ỉọc,tr 140-144 Bài giảng bảo quản thuốc dụng cụ y tế Nhà xuất y học - 1982, tr.5-12 Phạm Ngọc Bùng , Độ ổn định thuốc cách xác định, Bài giảng sau đại học , Tmờng ĐH Dược Hà nội, 1997 Chỉ dẫn việc xác định tuổi thọ thuốc phương pháp lão hoá cấp tốc nhiệt độ cao Bộ y tế Liên Xô thông qua ngày 23/12/1974 Dược điển Việt Nam I I , Tập 3, Nhà xuất y học, 1994, tr 337-340 Từ Giấy, Hệ sinh thái VAC chương trình phòng chống thiếu vi chất , dinh dưỡng , Hội nghị phòng chống thiếu vi chất dinh dưỡng, Viện dinh dưỡng, 1995 Từ Giấy, Hà Huy Khôi, Một s ố vấn đề dinh dưỡng thực hành, Nhà xuất y học, 1990 Từ Giấy, Hà Huy Khôi, Bùi Thị Nhân , Nguyễn Xuân Hinh, Võ Thị Hiền, Đào Tô Uyên c s , Một vài đặc điểm dịch tễ học thiếu máu dinh dưỡng phụ nữ lứa tuổi sinh đẻ số vùng nơng thơn thành phố, Tạp chí y học thực hành, 1990 Phạm Th Hồ , Hà Huy Khơi, Cao Thu Hương, Trần Thuý Nga , Đào Tố Uyên c s , Bổ xung viêh sắt (ỉl)-acid folic lên tình trạng dự trữ sắt phụ nữ có thai nông thôn qua định lượng Ferritin huyết thanh, Tạp chí Y học thực hành, 1996 10 Hố Dược, Bộ mơn Hố dược , Trường ĐH Dược Hà nội, 1998, trg 65-66 11 Phạm Minh Huệ , Kỹ thuật bao phim viên nén , Tài liệu sau đại học, Trường ĐH Dược Hà nội, 1997 65 12 Hoàng Ngọc Hùng, Phương pháp nghiền cứu độ ổn định thuốc, Bài giảng sau đại học , 1997 13 Nguyễn Tiến Khanh, Thống kê ứng dụng công tác dược, Tủ sách sau đại học , Trường ĐH Dược Hà n ộ i, 1995 14 Hà Huy Khôi, Thiếu máu dinh dưỡng sức khoẻ cộng đồng, Tạp chí Y học thực hành, 1990 15 Hà Huy Khôi, Võ Thị Hiền, Nguyễn Công Khẩn, Đánh giá dự trữ sắt ỏ phụ nữ có thai qua định lượng Ferritin huyết thanh, Tạp chí y học thực hành, 1993 16 Hà Huy Khôi, Bùi Thị Nhân, Nguyễn Xuân Ninh c s , Hiệu bổ xung viên sắt acid folic tới phụ nữ có thai bị thiếu máu, Ỵ học Việt nam, 1994 17 K ỹ thuật bào ch ế dạng thuốc, Tập 2, Bộ môn bào chế , Trường ĐH Dược Hà nội, 1997 18 Trịnh Văn Lẩu, Nghiên cứu độ ổn định thuốc, Bài giảng sau đại học, 1997 19 Phạm Luận, sắc ký lỏng cao áp - HPLC, Giáo trình đào tạo sau đại học, ĐH Tổng hợp Hà nội, 1989 20 Võ Xuân Minh, Sinh dược học dạng thuốc rắn dùng đ ể uống, Tài liệu sau đại học , Trưcíng ĐH Dược Hà nội, 1996 21 Đào Hùng Phi, sắc ký lỏng hiệu cao , Tài liệu tập huấn kỹ thuật kiểm nghiệm thuốc phương pháp phân tích dụng cụ , Viện kiểm nghiệm, Bộ Y Tế, 1995, tr.3-30 22 Hồng Văn Sơn, Nguyễn Cơng Khanh c s , Vài s ố chuyển hoá sắt trẻ em phụ nữ cố thai, Tạp chí nhi khoa ,1992 * Tài liệu Tiếng Anh 23 Anonymous, Vitamin and mineral supplement needs in normal children in the United States, Pediatrics, Vol 66, p 1015-1021, 1980 66 24 Atukorala T.M.S, L.D.R De Silva, W.H.T Dechering, T.S.D Dassenaeike, R s Perera, Evaluation o f effectiveness o f iron-folate supplementation and anthelminthic therapy against anemia in pregnancy, A study in the plantation sector of Srilanka, American Medical Journal, Vol 60, p.286-292, 1994 25 Bacraard Testa and Peter Jenner, Good manufacturing practices for Pharmaceuticals, A plan for total quality control, Drug methabolism , Vol 2, p.950, 987, New Y ork, 1997 26 British Pharmacopoeia 1988 27 British Pharmacopoeia 1993 28 British Pharmacopoeia 1998 29 Day R.A, A.L Underwood, Quantitative analysis, 5'^ Edition, New Delhi, 1988 30 Gilbert S.Banker and Christopher T Rhodes, Modern Pharmaceutics, Second Edition, New York, p.235, 1990 31 Guidelines fo r stability testing o f pharmaceutical products, Ministry of Public Health Thai Ian, 1992 32 Guidelines fo r stability testing o f pharmaceuticals, Australian, 1994 33 Dr Hauth, Stability study registration, Ministry of Public Health Thailan, 1992 34 ICH : Harmonized Tripatite Guideline ''Stability testing o f new drug substances and products 27 October, 1993 35 ICH 3: Stability testing : Photostability testing, 29 November, 1995 36 Jens T.Carstensen, Drug stability principle and practices, Second Edition, Revised and Expanded, New York, p.21-25, 540 37 Kenneth E.Avis and Leon Lachman, Pharmaceutical dosage forms, Vol.2, 1988 67 38 Lachman L ; Lieberman H.A ; Kanig J.L ; Kinetic principles and stability testing In the '"The theory and practice o f industrial pharmacy Third edition", 1986 39 Richard Kones, Folic acid, 1991: an update with new recommended daily allowances, Southern Medical Journal, Vol 83, p.1454-1458, 1990 40 Stander P.E, Anemia in the Elderly: Symptoms, Causes and therapies, Postgraduate Medical, Vol 85, p.85-86, 1989 41 The United Stated Pharmacopoeia XXIIỈ, 42 Wada L and King J.c, Trace element nutrition during pregnancy, Clin Obstet Gynecol, 1994 43 WHO, Guideliness on stability testing o f pharmacopoeia products containing well-established drug substances in conventional dosage forms, 1994 ... số xí nghiệp nước quan tâm sản xuất tớị ^viên chưa sâu nghiên cứu độ ổn định thuốc Xuất phát từ thực tế đó, chúng tơi tiến hành đề tài : “ Nghiên cứu số yếu tố ảnh hưởng tói độ ổn định viên nén. .. sắt (II) sulfat- acid folic” với mục tiêu sau : Xác định số yếu tố ảnh hưcmg tới độ ổn định viên nén sắt (II) sulfat- acid folic Từ lựa chọn cơng thức viên nén quy trình bào chế đảm bảo độ ổn định. .. lâm sàng phải nghiên cứu độ ổn định để từ quy định hạn dùng, điều kiện bảo quản [35], [37], [43], Các yếu tố ảnh hưởti2 đến đô ổn đinh thuốc: Độ ổn định thuốc bị ảnh hưởng nhiều yếu tố, chia thành