Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid

Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid Nghiên cưu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của rifampicin trong viên nén rifampicin, isoniazid và piraazinamid

r" ^ m BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGUYỄN TỨ SƠN NGHIÊN CỨU MỘT số YẾU Tố ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA RIFAMPICIN TRONG VIÊN NÉN RIFAMPICIN, ISONIAZID VÀ PIRAZINAMID KHOÁ LUẨN TỐT NGHIÊP Dược sĩ KHO Á 2001-2006 Giáo viên hướng dẫn: PGS .TS . Phạm Ngọc Bùng ThS. Võ Quốc Ánh Nơi thực hiện : Bộ môn Vật lý - Hoá lý và phòng TN trung tâm ĐH Dược Hà Nội Thời gian thực ^ừ-2(2005 đến 5/2006 • :: \ ; /, '3 / \^"'-4ũúơ.cny / HÀ NỘI-5/2006 ■ ' < l í . c C LỜI CẢM ƠN Trước hết tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và chân thành nhất tớ i: PGS .TS . Phạm Ngọc Bùng ( Chủ nhiệm bộ môn Vật lý-Hoá lý ) ThS. Võ Quốc Ánh ( Giảng viên bộ môn Vật lý-Hoá lý) Hai người thầy kính mến đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và giúp đỡ tôi hoàn thành khoá luận này. Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy giáo, cô giáo, cán bộ của bộ môn Vật lý-Hoá lý, Bào chế, Phòng thí nghiệm trung tâm trường đại học Dược Hà Nội đã tận tình giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình làm thực nghiệm. Nhân đây tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến toàn thể các thầy cô giáo trường đại học Dược Hà Nội đã dìu dắt và dạy bảo tôi trong suốt 5 năm qua. Và cuối cùng xin cảm ơn gia đình và bạn bè tôi đã luôn quan tâm và giúp đỡ tôi trong học tập và cuộc sống. Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2006 Sinh viên Nguyễn Tứ Sơn MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỂ 1 PHẦN I: TỔNG QUAN 2 /.7. Vài nét về bệnh lao và vấn đề sử dụng thuốc chống lao 2 1.1.1. Vài nét về bệnh lao 2 1.1.2. Tình hình sử dụng và sinh khả dụng của thuốc chống lao 2 1.2. Rifampicin và chế phẩm chứa Rifampicin 5 1.2.1. Công thức hoá học 5 1.2.2. Dược động học 5 1.2.3. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng 6 1.2.4. Tác dụng không mong muốn 6 1.2.5. Chỉ định và liều dùng 6 1.2.6. Một số chế phẩm chứa Rifampicin trên thị trường 6 1.3. Tính chất lý hoá và các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của RMP. 1 ! . 1.3.1. Tính chất lý hoá 7 1.3.2. Độ ổn định của RMP và các yếu tố ảnh hưởng 7 1.4. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ phản ứng và phương pháp lão hoá cấp tốc 1.5. Độ ổn định của thuốc và phương pháp thực nghiệm 12 1.5.1. Khái niệm về độ ổn định của thuốc 12 1.5.2. Một số quy định trong nghiên cứu độ ổn định của thuốc 13 PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 15 2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp nghiên cứu 15 2.1.1. Nguyên liệu và thiết b ị 15 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 16 2.2. Kết quả và nhận xét 20 2.2.1. Thẩm định phưcfng pháp HPLC trong định lượng RMP 20 2.2.2. Khảo sát động học phân huỷ RMP trong môi trường pH 1 và 6,8 24 2.2.3 Khảo sát tương tác dược chất - dược chất trong viên nén 3 thành phần 2.3. Bàn luận 44 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 48 - TÀI LIỆU THAM KHẢO - PHUC LUC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT RMP: Rifampicin INH: Isoniazid PZA: Pyrazinamid ETH: Ethambutol DĐVN: Dược điển Việt Nam SKD: Sinh khả dụng HPLC: Sắc ký lỏng hiệu năng cao TĐPƯ: Tốc độ phản ứng ĐẶT VẤN ĐỂ Bệnh lao gắn liền với sự phát triển xã hội loài người và có xu hướng ngày càng lan rộng trong cộng đồng. Hiện nay trên thế giới có 2,2 tỷ người nhiễm vi khuẩn lao, và mỗi năm ước tính có khoảng 2 triệu người chết do bệnh lao. Trong đó, 75% bệnh nhân lao ở độ tuổi lao động, có khoảng 95% bệnh nhân lao và 98% ca tử vong do bệnh lao gặp ở các nước thu nhập vừa và thấp, 80% số bệnh nhân lao thuộc 22 nước được WHO xếp vào danh sách những nước chịu ảnh hưởng của bệnh lao cao nhất (trong đó có Việt Nam). Những con số đó khẳng định sự lan rộng và phát triển bệnh lao một tình trạng khẩn cấp mang tính toàn cầu, một thảm hoạ của y tế công cộng.[2] Phác đồ điều trị lao hiện nay có sự phối hợp các thuốc để tăng hiệu quả điều trị và tránh hiện tượng kháng thuốc của vi khuẩn lao. Việc phải dùng nhiều loại thuốc một lúc trong thời gian dài gây nhiều bất tiện cho bệnh nhân, Dạng chế phẩm phối hợp các dược chất được sản xuất nhằm khắc phục khó khăn này. Tuy nhiên, khi phối hợp các thuốc điều trị lao(RMP, INH, PZA,ETH) trong một dạng bào chế đã có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự ổn định của RMP, dẫn đến sinh khả dụng các thuốc phối hợp thấp và không ổn định [17]. Để góp phần tìm biện pháp nâng cao độ ổn định của RMP trong dạng thuốc phối hợp RMP, INH, PZA, chúng tôi thực hiện đề tài:“ Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của Rifampicin trong viên nén Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid ” với các mục tiêu sau: 1- Đánh giá được ảnh hưởng của INH và PZA đến độ ổn định của RMP trong môi trường pHl và pH 6,8, và viên nén 3 thành phần. 2 - Xác định được động học phân huỷ của RMP và dự tính được tuổi thọ của viên 3 thành phần bào chế thử nghiệm. PHẦNl: TỔNG QUAN 1.1-VÀI NÉT VỂ BỆNH LAO VÀ VÂN ĐỂ sử DỤNG THUỐC CHỐNG LAO. 1.1.1“ Vài nét về bệnh lao. Bệnh lao là một bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn lao gây ra, có thể biểu hiện cấp hay mạn tính. Hay gặp nhất là lao phổi (80-85%), ngoài ra có thể gặp các thể lao ngoài phổi khác như: màng phổi, xương, màng não Hiện nay, bệnh lao là một trong những bệnh nhiễm trùng gây tử vong hàng đầu trên thế giới và đang là một trong những dịch bệnh vượt khỏi tầm kiểm soát của nhiều nước kể cả những nước phát triển. Trên thế giới có khoảng 9-10 triệu người mắc lao mới hàng năm, và ước tính đến năm 2020 sẽ có thêm 200 triệu người mắc bệnh lao và 70 triệu người chết do lao. Theo ước tính của WHO, mỗi năm có thêm khoảng 65 triệu người nhiễm vi khuẩn lao, chiếm khoảng 1% dân số toàn cầu. Trong bản báo cáo hàng năm(2004) của WHO thì Việt Nam đứng thứ 13 trong số 22 nước có số người mắc bệnh lao cao trên thế giới. Hàng năm, Việt Nam có thêm 145.000 người mắc bệnh lao các thể, và có hcfn 20.000 người chết[2]. 1.1.2- Tình hình sử dụng và sinh khả dụng của thuốc chống lao. Về điều trị lao, ngày nay lao không còn là một bệnh nan y như trước đây. Bệnh lao có thể chữa khỏi hoàn toàn nếu bệnh nhân lao tuân thủ nguyên tắc và phác đồ điều trị. Thuốc điều trị lao được biết đến đầu tiên là Streptomycin, sau đó cùng với sự tìm ra INH, RMP, PZA có thêm nhiều sự lựa chọn trong điều trị lao. Khi phối hợp hợp lý những thuốc này thì hiệu quả điều trị cao, tỷ lệ tái nhiễm và thời gian điều trị bệnh lao giảm đi đáng kể. RMP, INH, PZA, ETH được xem lựa chọn đầu tay để điều trị. Mặc dù vậy nhưng số bệnh nhân lao vẫn gia tăng đáng báo động. Đặc biệt là gần đây có dấu hiệu gia tăng tình trạng kháng RMP và INH-2 thuốc có hoạt lực mạnh[28]. Một số tác giả cho rằng nguyên nhân gây ra tình trạng này là do việc kê đơn không hợp lý, dùng thuốc không tuân theo phác đồ điều trị [2,28]. Hiện tượng này không những làm tăng tỷ lệ tái phát mà còn tạo điều kiện xuất hiện chủng vi khuẩn lao kháng thuốc. WHO đã khuyên cáo phải phối hợp các thuốc chống lao, dùng đúng liều, đều đặn, và đủ thời gian(ít nhất 8 tháng). Việc phải sử dụng nhiều loại thuốc trong một thời gian dài đã gây nhiều khó khăn cho bệnh nhân trong quá trình điều trị. Có nguy cơ bệnh nhân quên thuốc, không tuân thủ đúng phác đồ điều trị. Nhằm giảm phiền hà cho bệnh nhân, hạn chế sai sót trong kê đofn, tính liều, và chuẩn hoá phác đồ điều trị cũng như dễ dàng cho việc quản lý chương trình chống lao người ta đã kết hợp 2, 3 hoặc 4 loại dược chất trong một dạng bào chế. Thuốc được bào chế dạng viên phối hợp kết hợp 2, 3, 4 dược chất có nhiều ưu điểm cho việc điều trị. Tuy nhiên khi phối hợp nhiều loại dược chất trong cùng một đơn vị bào chế làm tăng nguy cơ tương tác, làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Đã có nhiều công trình nghiên cứu về SKD của RMP trong các chế phẩm kết hợp, cho thấy SKD của RMP trong một số thuốc phối hợp không ổn định[6,10,26,28]. Trong nước, Lê Thị Luyến và cộng sự [6] là những người đầu tiên quan tâm đến SKD của RMP trong thuốc chống lao phối hợp tại Việt Nam. Nghiên cứu cho thấy SKD của thuốc chống lao phối họfp 2, và 3 thành phần đang sử dụng tại Việt Nam thấp hơn so với viên chuẩn đofn lẻ, thể hiện ở tốc độ hấp thu RMP trong viên hỗn hợp chậm hơn. Tmax (2thành phần) = 2,5 giờ, Tmax (3 thành phần) = 3 giờ và Tmax (viên đcfn lẻ) = 1 giờ. Nồng độ Cmax RMP trong huyết tương trong thuốc 2 và 3 thành phần thấp Cmax (3 thành phần) = 5,59 ± 1,86 |ig/ml), Cmax (2 thành phần) = 6,48 ± 1,85 |Lig/ml trong khi đó Cmax (viên đơn lẻ) = 10,44 ± 2,01 |ig/ml, đều này dễ dẫn đến tình trạng vi khuẩn sẽ kháng RMP, và tỷ lệ tái phát gia tăng. Nghiên cứu về tưoỉng đương sinh học các chế phẩm chứa RMP trên thị trường, tác giả G. Pillai và cộng sự [16], sau khi so sánh kết quả các thông số động học cho thấy không có sự tương đương sinh học giữa các chế phẩm phối hợp và các chế phẩm đơn thành phần chứa RMP. Có sự tương tác giữa các dược chất làm giảm khả năng hấp thu của RMP trong các chế phẩm đa thành phần. Do đó, năm 1994 tổ chức y tế thế giới và hiệp hội chống lao và bệnh phổi quốc tế đã khuyến cáo: ” Chỉ sử dụng các chế phẩm phối hợp trong điều trị lao khi đã chứng minh được sự đảm bảo về sinh khả dụng và tương đương sinh học của RMP trong các chế phẩm này ”.[33] Tác giả s. Singh và cộng sự [28] đã chỉ ra yếu tố chính gây ra SKD thấp và không ổn định của RMP trong dạng thuốc phối hợp là sự tăng phân hủy RMP trong dạ dày khi có mặt INH. Với dạ dày rỗng, RMP có thể bị phân huỷ 20- 50% tức là nếu dùng RMP với liều là 10-12 mg/kg thể trọng thì nồng độ hấp thu chỉ còn 5-6 mg/kg thể trọng. Khi sử dụng liều < 9mg/kg thì mất hiệu lực điều trị. Ngoài ra các tác giả còn đưa ra nhiều ý kiến về vấn đề liên quan tới SKD của RMP như là yếu tố công thức, yếu tố về thực hành tốt sản xuất thuốc và sự ảnh hưởng của tá dược đến hấp thu RMP. Khi RMP được chỉ định cùng với p-amino salicylic, bentonit, hay các antacid chúng sẽ làm giảm SKD của RMP khá rõ rệt. Thứ tự tác động của các antacid là magnesi trisilicat > nhôm hydroxyd > natri bicarbonat. Tuy nhiên, không thể phủ nhận rằng ưu điểm sử dụng thuốc điều trị lao phối hợp rất lớn. Nếu áp dụng các biện pháp bào chế hcfp lý và có quy trình sản xuất tốt vẫn có thể có được các chế phẩm độ ổn định và SKD cao, hiệu quả điều trị tốt. R.Panchanula và cộng sự[23] nghiên cứu so sánh sinh khả dụng của viên phối hợp với viên đơn thành phần lại cho kết quả rất khả quan, max của thuốc phối hợp và viên đơn lẻ gần như nhau: (viên phối hợp) = 12,1 |0.g/ml, (viên đơn lẻ) = 12,2 ^Ig/ml, của hai loại trung bình là 1 đến 2 giờ 1.2. RIFAMPICIN VÀ CHẾ PHẨM chứ a RIFAMPICIN 1.2.1 Công thức hoá học[3,21,30] HO._ CH 3 C 0 0 ,,^ ^ C H 3 ^ H CH, NH CH :N- ■CH, M=823.0 Tên khoa học: (12Z, 14E, 24E)-(2S, 16S, 17S, 18R, 19R, 20R, 21S, 22R, 23S)- 5, 6, 9, 17, 19 -pentahyroxy - 23 - methoxy - 2,4,12,16,18,20,22 heptamethyl - 8 - [ N- (4-methyl-l-piperazinyl) formimidoyl ]- 1, 11- dioxo- 2, 7-[ epoxy (1, 11, 13- pentadecatrieno) imino] 1, 2- dihydronaphtho [2, 1- b] furan- 2 1- yl acetat. RMP là một kháng sinh bán tổng hợp từ Rifamycin B. Rifamycin được chiết xuất từ Streptomices mediteranei. 1.2.2 Dược động học[4] Thuốc được hấp thu tốt qua đường tiêu hoá. Sau khi 2-4h thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu. Trong máu thuốc gắn vào protein huyết tương khoảng 75- 80%. RMP thải trừ chủ yếu qua gan và thận. Ngoài ra nó còn thải trừ qua nước bọt, đờm, nước mắt, làm cho các dịch này có màu đỏ da cam. Thời gian bán thải của thuốc khoảng từ 1,5 đến 5 giờ. Khi chức năng gan giảm thì tj/2 của thuốc kéo dài. Ngược lại do sự cảm ứng hệ enzym oxy hoá thuốc ở gan, sau khi điều trị khoảng 14 ngày thời gian bán thải của thuốc bị rút ngắn lại. Thuốc có chu kỳ gan -ruột. RMP làm tăng chuyển hoá một số thuốc qua tác dụng gây cảm ứng cytocrom P450 như: thuốc tránh thai, phong bế p - adrenergic, chẹn kênh canxi, diazepam, digitoxin, quinidin, 1.2.3 Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng.[4] RMP gắn vào chuỗi p của ARN- polymerase phụ thuộc AND của vi khuẩn làm ngăn cản tạo thành chuỗi ban đầu trong quá trình tổng hợp ARN. Thuốc không chỉ tác dụng tiêu diệt trực khuẩn lao, phong mà còn có tác dụng tiêu diệt các vi khuẩn Gram (-), E.coli, trực khuẩn mủ xanh, Nesserie meningitidis, Heamophilus influenzae. RMP diệt vi khuẩn cả trong và ngoài tế bào. trong môi trường acid thuốc tác dụng mạnh gấp 5 lần. 1.2.4 Tác dụng không mong muốn[4] RMP gây độc với gan nhất là với người có tiền sử bệnh gan, nghiện rượu và người cao tuổi. Tác này tăng lên khi dùng phối hợp với INH. Ngoài ra RMP còn có tác dụng không mong muốn khác như: Rối loạn tạo máu, rối loạn tiêu hoá, phát ban, choáng phản vệ. 1.2.5 Chỉ định và liều dùng[4] Điều trị bệnh lao, phong, nhiễm khuẩn do tụ cầu, phòng viêm màng não cầu. Liều dùng: lOmg/kg cân nặng/ngày, tối đa 600mg/ngày. 1.2.6 Một số chế phẩm chứa RMP trên thị trường[8] Viên 2 thành phần RMP, INH : Rifa-H 250( viên nén bao phim của xí nghiệp dược phẩm trung ương II ), Rifampicin-Rimifon( viên nén bao phim của xí nghiệp dược phẩm trung ương I), Co-Barcin 250-450(Sanofi), RH( Viên nén bao phim-Đức), Rimactazid( viên nén bao phim- Imexpharm Đồng tháp). Viên 3 thành phần (RMP, INH, PZA): Rimcure 3-FDC( viên nén bao phim- Novartis), Refater(viên nén bao phim-Sanofi). Viên 4 thành phần : Rimstar 4-FDC( viên nén bao phim Novartis). [...]... TUỔl THỌ CỦA THUỐC [1,5,22] Nhiệt độ có ảnh hưởng tới tốc độ của các phản ứng hoá học Người ta thấy rằng khi nhiệt độ tăng lên 10°c, tốc độ (v) và tưoỉng ứng hằng số tốc độ (k) của phản ứng tăng lên từ 2 đến 4 lần Để đặc trưng cho ảnh hưởng này người ta thường sử dụng đại lượng hệ số nhiệt độ y,0 , còn gọi là hệ số Vant'Hoff: ^ 10 ^ ĩ1 ~ 0 k^ Trong đó kj là hằng số tốc độ của phản ứng ở nhiệt độ T kx+10... rifamycin [18] Khi nghiên cứu về các yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan của RMP trong 2 môi trường pHl và pH6,8, nhóm nghiên cứu Phạm Ngọc Bùng, Võ Quốc Ánh và Lê Thị Hải Yến [7] thấy rằng tốc độ hoà tan RMP trong môi trường pHl là tương đối tốt (80,8% trong 15 phút) còn trong pH 6,8 thì lại rất thấp (53,6% trong 60 phút) Trong nghiên cứu này cũng cho thấy INH làm giảm đáng kể tốc độ hoà tan của RMP trong cả 2... trong môi trưòmg acid và kiềm Trong môi trường trung tính tốc độ phân huỷ RMP chậm hơn trong môi trường acid và kiềm [18] Đã có nhiều nghiên cứu khẳng định sự phân huỷ RMP trong môi trường acid Các nghiên cứu này còn cho thấy sự ảnh hưởng của các dược chất khác trong công thức đến độ ổn định của RMP[25,26,28] Shishoo và các cộng sự [26] khi nghiên cứu độ ổn định của RMP trong môi trường hoà tan bằng... hoá ảnh hưởng đến độ ổn định của RMP trong thuốc phối hợp, từ đó ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc Các nhà nghiên cứu rất quan tâm đến độ ổn định của RMP trong môi trường hoà tan, đặc biệt là trong môi trường pH 1 (môi trường pH dạ dày) Sở dĩ như vậy là do tại môi trường này RMP hoà tan tốt [7] nhưng lại bị phân huỷ khá nhanh, đặc biệt là khi có mặt INH [26] RMP không bền trong môi trưòmg acid và. .. hằng số tốc độ của phản ứng đó ở nhiệt độ T+10 Yi o “ 2 ^ 4 Hệ số Y của phản ứng được xác định bằng thực nghiệm đối với từng io phản ứng Khi biết được Y và hằng số tốc độ của phản ứng k| (ở Tj) của phản io ứng, có thể tính được hằng số tốc độ của phản ứng này ở bất kỳ nhiệt độ T nào k„ = k_ v" T - T, n = 10 Hệ số Vant'Hoff chỉ gần đúng và chỉ áp dụng được ở khoảng nhiệt độ hẹp Với khoảng nhiệt độ. .. lý và độc tính trong giới hạn quy định của tiêu chuẩn chất lượng thuốc [ 1 ] Thông thường, trong quá trình nghiên cứu các thuốc cần phải được thử độ ổn định Phương pháp thử là bảo quản ở các điều kiện khác nhau, nghiên cứu sự thay đổi về tính chất cơ lý và hoá học của thuốc trong quá trình bảo quản nhằm mục đích chứng minh hay dự đoán tuổi thọ của thuốc 1.5.2- Một số quy định trong nghiên cứu độ ổn định. .. xác định hằng số tốc độ kjị và k-p2 ở 2 nhiệt độ Ti vàT2 Ta có phưcmg trình sau: E = I n ^ Từ giá trị E tính được theo phương trình trên tính hằng số k của nhiệt độ bảo quản Dựa vào động học của phản ứng xảy ra, có thể tính được tuổi thọ của thuốc nghiên cứu ở nhiệt độ bảo quản Đây là cơ sở của phưofng pháp lão hoá cấp tốc nghiên cứu tuổi thọ của thuốc.Nguyên tắc của phương pháp là nâng nhiệt độ bảo... 220 đến 500 nm có 4 cực đại ở 237 nm, 254nm, 334nm và 475 nm RMP Có pKa 1,7 do có nhóm 4- hydroxy và pKa 7,9 do có nhóm 3- piperazine nitrogen Phản ứng màu với aminopersulphat trong dung dịch đệm phosphat pH 7,4 cho màu từ da cam đến tím đỏ 1.3.2 Độ ổn định của RMP và các yếu tố ảnh hưởng 1.3.2.1- Độ ổn định của RMP trong môi trường hoà tan Việc tiếp xúc với môi trường acid và môi trường kiềm trong. .. huỷ RMP trong môi trường pH 1 PZA ít ảnh hưởng đến tốc độ hoà tan của RMP trong pH 1 nhưng làm giảm đáng kể độ hòa tan của RMPỞpH 6,8 Như vậy trong môi trường pH 1 RMP tan tốt nhưng kém bền và tăng phân huỷ khi có mặt INH ( pyrazinamid, ethambutol ảnh hưởng không đáng kể [26]) 1.3.2.2- Độ ổn định của RMP trong môi trường rắn Nguyên liệu RMP bền vững ít nhất 5 năm ở 25 °c nếu bảo quản tránh ẩm và tránh... độ, độ ẩm ảnh hưcfng nhiều đến độ ổn định của RMP trong viên phối hợp R Panchanula [11] đã nghiên cứu các sản phẩm phối hợp trong nhiệt độ phòng (20 - 35°C), không khống chế độ ẩm trong thời gian 16 38 tháng kết quả cho thấy hàm lượng RMP trong thuốc vẫn nằm trong giới hạn quy định của dược điển, và không thấy những biến đổi vật lý của thuốc Tác giả cho rằng sự không ổn định của thuốc không phải là nguyên . NỘI NGUYỄN TỨ SƠN NGHIÊN CỨU MỘT số YẾU Tố ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA RIFAMPICIN TRONG VIÊN NÉN RIFAMPICIN, ISONIAZID VÀ PIRAZINAMID KHOÁ LUẨN TỐT NGHIÊP Dược sĩ KHO Á 2001-2006 Giáo viên hướng. độ ổn định của RMP trong dạng thuốc phối hợp RMP, INH, PZA, chúng tôi thực hiện đề tài:“ Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của Rifampicin trong viên nén Rifampicin, Isoniazid, . 7 1.4. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ phản ứng và phương pháp lão hoá cấp tốc 1.5. Độ ổn định của thuốc và phương pháp thực nghiệm 12 1.5.1. Khái niệm về độ ổn định của thuốc 12 1.5.2. Một số