Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc tiêm haloperidol

Xuất phát tò thực tế trên, với mục đích hoàn thiện qui trình bào chế và nâng cao độ ổn định của thuốc tiêm haloperidol trong khuôn khổ khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học chúng tôi tiến

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

KHUẤT THỊ OANH

NGHIÊN CỨU MỘT s ố YẾU T ố ẢNH HƯỞNG

ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC TIÊM HALOPERIDOL

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC

KHOÁ 1 9 9 9 -2 0 0 4

N gười hướng dẫn : PGS.TS Phạm Ngọc Bùng

DS Đào Thị Kim Oanh

N o i thực hiện : Bộ môn bào chế-ĐH Dược

Thời gian thực hiện : 12/2003 đến 5/2004

LỜI CẢM ƠN

/ jf f f Æ fft / ừ rự t ó / r ) / fỢ & ỉ'/ t / ỉ / / w / ỹ ỉừ ỉ / ứ ê í ờ 'f i ( f f f f J M £ ¿ ữ ứ íĩ/ ỉ/ Ç 7< £.

'/J/ff/f/f tâíạỊỉe (Bùft ợ, QYt/ ^Xỉnt ũ(ỉ/i/f, eáe ỉ/fíỉ// eáe ed (Tíĩ fận tin /i

/tỉỉrí/ỉỢ í/ếĩ/f ữà ạ /típ fTfĩ eíềỉ S/rf//ự ạ a á /rìft/f f/ttíte /ỉ/êỉỉ /¿/trú/ /íííĩí/ ềtàự

c5/tỉ - / / / / e/tâsi f/tà ft/t eảsn ếời ^7fị ^Mạưụêỉt (ZJàft ^7//.A

ffflợtíạj*t ẨŨ m A eànạ eáe f///ỉụ ed Aâ tnâềt ấà& f'/tr /Tü e d /ỉ/t/ĩ/tụ ạ /ú p rfĩĩ,

tTịĩ/tạ íừêỉt ợ /ỉt/ /m ư ạ u á //'ỉ/i/t e/tt /à/ft /ííậ ết f/ừí/.

¿ự/t at/fi f'/fíỉft eảm ớfo eấe //ftỉt/ eâ (Sậ fffếìỉf fừ ậf /ụ - ữirìứí/, (Bậ //irĩ/t

ĩ7ổfUÍ 09/íffờr (8ậ ffiá*t fl/fâft fú'/f ¿¿f/f/f ftạ/ỉ/è/ff, (3ậ ntắ*i (^rUỉự /tế//f/ê/j f//ứử'

¿ /tí Ættt e /tâ tỉ eả sti f>*/ eáe //iítụ eẠ ạ/á& iĩà eáe eá*t /u ỉ tĩà /ụ i/i /ù*

ffvt'àfiợ & ạ / /t&e 60íỉrft' <9íâỉ đ ã t/ợụ /ư ỉơ ỉù í Ợĩ/Í/Ỉ đ ĩĩ esn iff (ĩ/ 5 ểtà/n

/ffì{' íừìỶi Ợỉ/a.

Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2004

SV: Khuất Thị Oanh

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN Đ Ê 1

PHẦN I : TỔNG QUAN 2

1.1 Một số vấn đề cần quan tâm khi xây dựng công thức thuốc tiêm 2

1.1.1 Các thành phần trong thuốc tiêm 2

1.1.2 Kỹ thuật bào chế thuốc tiêm 7

1.2 Độ ổn định của thuốc 7

1.2.1 Tốc độ phân huỷ thuốc và các yếu tố ảnh hưởng 8

1.2.3 Phương pháp đánh giá độ ổn định của thuốc 9

1.3 Halopridol và các dạng bào chế 11

1.3.1 Công thức, tính chất vật lý, hoá học 11

1.3.2 Dược động học và tác dụng dược lý 12

1.3.3 Chỉ định 13

1.3.4 Tác dụng không mong muốn 13

1.3.5 Dạng bào c h ế 13

1.3.6 Tư liệu nghiên cứu về độ ổn định của Haloperidol 14

PHẦN I I : THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 15

2.1 Đối tượng, nguyên vật liệu, phương tiện nghiên cứu, và phương pháp nghiên cứu 15

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu .15

2.1.2 Nguyên vật liệu 15

2.1.3 Phương tiện nghiên cứu 15

2.1.4 Các phương pháp nghiên cứu 16 2.2 Kết quả thực nghiệm

2.1.3 Phương tiện nghiên cứ u 152.1.4 Các phương pháp nghiên cứu 162.2 Kết quả thực nghiệm

2.2.1 Xây dựng phương pháp định lượng để đánh giá độ ổn định của

haloperidol 202.2.2 So sánh phương pháp định lượng HPLC và đo quang trong đánhgiá độ ổn định của haloperidol 262.2.3 Xác định độ tan của haloperidol 272.2.4 Xây dựng công thức và bào chế thuốc tiêm haloperidol 5 mg/ ml 272.2.5 Xác định công thức tối ưu haloperidol 5 mg/ m l 302.2.6 Tính toán ngoại suy dự báo tuổi thọ của thuốc tiêm haloperidol

5 mg/ m l 34PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ x u ấ t

3.1 Kết luận 383.2 Đề xuất 38Phụ lục 1

Phụ lục 2

Phu luc 3

ĐẶT VẤN ĐỂTâm thần phân liệt là bệnh phổ biến và hiện nay đang có chiều hướng gia tăng ở Việt Nam, điều tra khu vực trong những năm gần đây cho thấy tỷ lệ mắc tâm thần phân liệt chiếm 0 ,3 -1 % dân số [11] Để điều trị tâm thần phân liệt người ta thường phối hợp nhiều loại thuốc khác nhau trong đó thuốc chính

là thuốc liệt thần Haloperidol là một thuốc liệt thần liệt sử dụng chủ yếu trong điều trị tâm thần phân liệt vào các rối loạn các hành vi khác [17] Thuốc được bào chế dưới nhiều dạng khác nhau như viên nén, dung dịch uống, thuốc tiêm bắp tác dụng kéo dài

Hiện nay trong nước thuốc tiêm haloperidol decanoat (dung dịch dầu) nhập của nước ngoài có tác dụng kéo dài, không có loại thuốc tiêm haloperidol 5mg/ml (dung dịch nước) Đã có một số xí nghiệp, công ty dược trong nước sản xuất loại thuốc tiêm haloperidol 5 mg/ml Tuy nhiên, haloperidol là dược chất khó tan trong nước, dễ bị kết tủa trong quá trình bảo quản, cũng như bị phân huỷ bởi ánh sáng, nhiệt độ và oxy không khí Thực tế tại bệnh viện tâm thần trung ương cho biết hiệu quả điều trị của thuốc tiêm haloperidol sản xuất trong nước không ổn định Rất có thể do thuốc tiêm haloperidol chưa được nghiên cứu đầy đủ về độ ổn định vật lý, hoá học

Xuất phát tò thực tế trên, với mục đích hoàn thiện qui trình bào chế và nâng cao độ ổn định của thuốc tiêm haloperidol trong khuôn khổ khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học chúng tôi tiến hành nghiên cứu với các mục tiêu :

- 'Xây dựng phương pháp HPLC đánh giá đúng độ ổn định của thuốc tiêm haloperỉdol 5 mg/ml.

- Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố (thành phần công thức, nhiệt độ, ánh sáng) từ đó lựa chọn công thức đảm bảo thuốc tiêm haloperidol 5 mglml có

độ ổn định cao

- Thử nghiệm cấp tốc độ ổn định của thuốc từ đố ngoại suy dự báo tuổi thọ của thuốc tiêm haloperidol 5 mg/ml

và qui trình bào chế trên cơ sở nghiên cứu đảm bảo độ ổn định và sinh khả dụng của thuốc

1.1.1 Các thành phần trong thuốc tiêm

Các thành phần trong thuốc tiêm gồm: Dược chất, dung môi, các chất khác, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc tiêm

1.1.1.1 Dược chất

Tương tự như các dạng thuốc khác dược chất là thành phần chính trong thuốc tiêm có tác dụng điều trị hay phòng bệnh Nhưng khác với các dạng thuốc uống hay thuốc dùng ngoài, thuốc dùng theo đường tiêm được đưa vào

mô bỏ qua hàng rào bảo vệ tự nhiên của cơ thể [1] Vì vậy dược chất trong công thức thuốc tiêm phải đảm bảo các đặc tính sau:

- Có độ tinh khiết cao, đạt các tiêu chuẩn của thuốc pha tiêm

- Ổn định về mặt vật lý, hoá học, sinh học trong suốt thời hạn sử dụng.Một dược chất có thể tồn tại dưới nhiều hình thức khác nhau (dạng acid

hay base tự do, cũng có thể tồn tại ở muối kết tinh hay vô định hình, khan hay

ngậm nước) Các dạng khác nhau của cùng một dược chất thường khác nhau

độ tan trong nước cũng như về độ ổn định dưới tác động của các thành phần

có trong thuốc tiêm hay điều kiện bảo quản khác nhau Do đó khi xây dựng công thức thuốc tiêm phải hiểu biết về tính chất vật lý, hoá học và dược động học của dược chất dùng để pha chế thuốc tiêm, đặc điểm của đường tiêm thuốc từ đó lựa chọn các thành phần, trình tự pha chế hợp lý [1], [23]

1.1.12 Dung môi

Dung môi dùng để pha thuốc tiêm có thể là nước cất pha tiêm, các dung môi đồng tan với nước ethanol, propylen glycol, glycerin, polyetylen glycol Có thể là dung môi không đồng tan với nước như dầu lạc, dầu vừng [15] Dung môi chủ yếu vẫn là nước cất pha tiêm vì nước có khả năng hòa tan nhiều dược chất, tương hợp với dịch sinh học, không độc, không gây kích ứng và là dung môi rẻ tiền [15],[26]

Tuy nhiên có rất nhiều dược chât ít tan, dễ bị thuỷ phân khi bào chế dạng thuốc tiêm dung dịch nước Trong những trường hợp đó người ta thường sử dụng hỗn hợp nước với các dung môi đồng tan với nước, [15], [16] nhằm mục đích:

- Làm tăng độ tan của dược chất ít tan trong nước

- Ổn định dược chất do hạn chế sự thuỷ phân của các dược chất dễ bị thuỷ phân trong môi trường, đặc biệt là khi tiệt khuẩn ở nhiệt độ cao

- Điều chỉnh tốc độ hấp thu do hỗn hợp dung môi thường có độ nhớt cao hơn nước

Việc sử dụng hỗn hợp dung môi để pha thuốc tiêm đã được các nhà bào chế sử dụng khá phổ biến Một số công thức thuốc tiêm sử dụng hỗn hợp dung

Propylen glycol (PG)

PG có khả năng hoà tan được nhiều dược chất ít tan trong nước, đồng thời

có tác dụng ổn định dung dịch tiêm, hạn chế thuỷ phân dược chất khi tiệt

khuẩn ở nhiệt độ cao Hơn nữa, PG ít độc hơn do được chuyển hoá và thải trừ

nhanh ra khỏi cơ thể Vì thế PG hay được dùng phối hợp trong các công thức thuốc tiêm và nhiều dạng bào chế khác Tuy nhiên PG cũng có thể gây kích ứng mạnh chỗ tiêm đặc biệt khi tiêm bắp và tiêm dưới da Nồng độ PG được

sử dụng có thể biến đổi trong khoảng từ 1- 60% [1], [14]

Bảngl : Một số công thức thuốc sử dụng hỗn hợp dung môi

môiDược chất

% dung môi trong thuốc tiêm Mục đích

Chất làm tăng độ tan [17, [15].

Thể tích thuốc tiêm cần phải phù hợp với sự dung nạp của đường tiêm phải đồng thời phải chứa một lượng dược chất đủ để có tác dụng điều trị Do vậy, khi pha chế dung dịch thuốc tiêm có dược chất ít tan cần phải sử dụng các biện pháp thích hợp để làm tăng độ tan của dược chất:

- Dùng một dung môi hay hỗn hợp dung môi hoà tan tốt duợc chất

- Dùng chất làm tăng độ tan: Như natri benzoat, natri salicylat thêm vào trong công thức thuốc tiêm cafein làm tăng độ tan của cafein trong nước, antipirin hoặc uretan làm tăng độ tan của quinin hydroclorid trong thuốc tiêm quinin

- Dùng kiềm hoặc acid điều chỉnh pH của dung dịch thuốc đến một giá trị phù hợp để chuyển dược chất là các acid yếu hay kiềm yếu sang dạng muối hoà tan tốt nhất trong dung môi

- Có thể vừa kết hợp sử dụng hỗn hợp dung môi vừa điều chỉnh pH

Chất điều chỉnh pH [1], [15], [16].

pH của dung dịch hay hỗn dịch thuốc tiêm cần được điều chỉnh tới một giá trị nào đó với mục đích:

- Tăng độ tan của dược chất (xem mục trên)

- Đảm bảo độ ổn định của chế phẩm thuốc tiêm: Tuỳ vào đặc tính lý, hoá mà mỗi hoạt chất sẽ tồn tại ở một pH thích hơp (ít bị phân huỷ, ít bị ôxy

hoá, không chuyển dạng kết tủa) trong quá trình pha chế, cũng như trong quá trình bảo quản, phân phối, sử dụng thuốc

Sự biến đổi pH thuốc tiêm có thể xảy ra trong quá trình bảo quản thuốc giảm độ ổn định của thuốc Sự cần thiết phải duy trì pH thuốc tiêm ở một giá trị thích hợp, đảm bảo thuốc có độ ổn định cao đồng thời cho phép các hệ đệm sinh lý của cơ thể nhanh chóng điều chỉnh pH nơi tiêm về pH máu là 7,4

- Giảm đau, giảm kích ứng và hoại tử nơi tiêm thuốc: Cơ thể có thể chịu

đựng được pH từ 4- 10 nhờ các hệ đệm sinh lý của cơ thể Nhưng nếu pH quá kiềm (>10) hay quá acid (< 3) sẽ gây kích ứng mạnh, đau nơi tiêm thậm chí

có thể gây hoại tử mô đặc biệt là khi tiêm dưới da hay tiêm bắp

- Tăng sinh khả dụng cuả thuốc' Với các thuốc tiêm bắp hay tiêm dưới

da, dược chất phải hấp thu qua màng sinh học từ nơi tiêm vào tuần hoàn rồi từ

đó phân bố đến nơi tác dụng của thuốc Màng sinh học có thành phần chủ yếu

là lipid và protein trong đó lớp lipid kép được coi là bộ khung cơ bản [23] Dược chất có tính thân lipid dễ thấm qua màng sinh học hơn Đối với các dược chất là acid yếu hay base yếu mức độ thân lipid của chúng phụ thuộc vào mức độ ion hoá của dược chất Dạng không ion hoá tan tốt trong lipid hơn nên dễ thấm qua các màng sinh học hơn Do đó cần lựa chọn một pH thích hợp vừa để đảm bảo độ ổn định của thuốc vừa đảm bảo sinh khả dụng cuả thuốc

Các chất chống oxy hoá.

Nhiều dược chất như, morphin, vitaminC bản thân chúng là các các chất khử nên rất dễ bị oxy hoá Kết quả làm giảm hàm lượng dược chất trong chế phẩm, giảm tác dụng của thuốc, thậm chí tạo ra các sản phẩm gây độc cơ thể

Để hạn chế đến mức thấp nhất quá trình oxy hoá có thể có một số biện pháp:

- Sử dụng dược chất, dung môi, hoá chất có độ tinh khiết cao để hạn chế

sự có mặt của gốc tự do, ion kim loại nặng trong thành phần của thuốc

- Điều chỉnh pH của chế phẩm đến một giá trị thích hợp mà tại đó tốc độ phản ứng oxy hoá là thấp nhất

- Thêm chất chống oxy hoá như: Chất sinh S02 ( muối kali Sulfit, bisulfit, metabisulfit, dithonit )- Ngoài ra các chất như acid ascorbic, natri formadehyd sulfoxylat ( Rongalit), thiure

- Thêm chất hiệp đồng chống oxy hoá: Muối natri của acid ethylendiamin tetra-acetic (Na.EDTA ) một số acid dicarboxylic (acid citric, acid taric )-

Để chống oxy hoá hiệu quả người ta còn phối hợp các kỹ thuật bào chế như dùng nước cất loại oxy hoà tan, điều chỉnh pH trước khi hoà tan dược chất, tiến hành pha chế nhanh hoặc pha chế trong thiết bị hoà tan kín để hạn chế đến mức thấp nhất thời gian của dược chất tiếp xúc với oxy, hàn ống trong dòng khí trơ đây là biện pháp chống oxy hoá hiệu quả cao [19] Dùng bao bì

thuỷ tinh màu có tác dụng ngăn tia tử ngoại để đóng thuốc, tiệt khuẩn ở nhiệt

độ thích hợp để hạn chế tác động bất lợi của nhiệt độ cao

1.1.1.4 Bao bì [1], [15]

Bao bì đóng thuốc tiêm là một thành phần không thể thiếu để có một sản phẩm thuốc tiêm Bao bì đóng thuốc tiêm có vai trò bảo vệ thuốc tránh các tác nhân môi trường và duy trì độ vô khuẩn của thuốc, tạo điều kiện thuận lợi khi vận chuyển, bảo quản và sử dụng Bao bì có thể bằng thuỷ tinh, chất dẻo Thuốc tiêm tiếp xúc với bao bì từ khi thuốc được đóng vào, bị tác động của nhiệt độ cao trong quá trình tiệt khuẩn và tiếp xúc liên tục trong quá trình bảo quản cho đến khi thuốc được sử đụng cho người bệnh Trong quá trình lâu dài như vậy các thành phần của bao bì có thể khuếch tán vào trong thuốc kết quả là làm biến đổi dược chất trong chế phẩm, do vậy khâu chọn bao bì đóng vai trò quan trọng trong việc bảo đảm chất lượng thuốc

1.1.2 Kỹ thuật bào chế thuốc tiêm.

Kỹ thuật bào chế thuốc tiêm đóng vai trò quan trọng, ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng thuốc tiêm

Một số biện pháp kỹ thuật làm tăng độ ổn định của thuốc

Theo quan điểm của bào chế hiện đại một chế phẩm thuốc muốn đưa vào

sử dụng phải có nghiên cứu đầy đủ về độ ổn định và sinh khả dụng nhằm đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị của thuốc [16]

Độ ổn định của thuốc tiêm chịu ảnh hưởng của rất nhiều yếu tố: Các yếu

tố thuộc về công thức như bản chất dược chất, dung môi, pH, các chất khác, bao bì .hay điều kiện bảo quản như nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng Do đó việc nghiên cứu đánh giá độ ổn định của thuốc là một việc rất quan trọng để đảm bảo chất lượng thuốc

- Các chỉ tiêu chất lượng của dung dịch thuốc tiêm cần được đánh giá khi nghiên cứu độ ổn định:

+ Lý học: Màu sắc, mùi vị, độ trong

+ Hoá học: Định lượng, sản phẩm phân hủy và tạp chất liên quan

+Vi sinh vật học: Nội độc tố, độ nhiễm khuẩn, chất gây sốt

- Mục tiêu nghiên cứu độ ổn định:

+ Phát hiện được mức độ phân huỷ

+ Xác định được điều kiện bảo quản để có hạn dùng mong muốn

1.2.1 Tốc độ phân huỷ thuốc và các yếu tố ảnh hưởng [4]

1.2.1.1 Tốc độ phân huỷ của thuốc

Tốc độ phân huỷ thuốc (v) là sự giảm hàm lượng của dược chất (dc) theo

1.2.1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phân huỷ thuốc

Nhiệt độ: Dựa vào thực nghiệm vant-Hoff đã nêu ra nguyên tắc gần đúng

về ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ phản ứng như sau: Tốc độ phản ứng tăng lên 2-3 lần khi nhiệt độ tăng thêm 10°c Cơ sở của nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ của phản ứng dựa trên phương trình Arrhenius [4], [20]

Ị TI E ( l l ì

Trong đó: K là hằng số tốc độ phản ứng, E là năng lượng hoạt hoá

T là nhiệt độ tuyệt đối, R là hằng số khí lý tưởngNhư vậy có thể dùng phương pháp lão hoá cấp tốc để thúc đẩy nhanh tốc

độ phân huỷ thuốc, rút ngắn thời gian theo dõi đánh giá để dự báo tuổi thọ của thuốc Phải đảm bảo nguyên tắc là nhiệt độ lão hoá cấp tốc không làm thay đổi

cơ chế phân huỷ thuốc

Bằng thực nghiêm tính được các giá trị K ở các nhiệt độ khác nhau Để có giá trị K chính xác dùng phương pháp bình phương tối thiểu Từ các giá trị K

và T tính được E, suy ra tuổi thọ ở nhiệt độ thường theo phương trình trên

Ánh sáng và đồ bao gói

Ảnh sáng và đồ bao gói ảnh hưởng lớn đến độ ổn định của thuốc Cơ chế phản ứng là phản ứng chuỗi do các photon ánh sáng có năng lượng tác dụng vào phân tử dược chất tạo ra gốc tự do dẫn tới chuỗi các phản ứng phân hủy

1.2.3 Phương pháp đánh giá độ ổn định của thuốc.

1.2.3.1 Cơ sở, trang thiết bị nghiên cứu độ ổn định [4].

Để nghiên cứu độ ổn định cần xây dựng chương trình nghiên cứu khoahọc và hợp lý dựa trên các qui định về độ ổn định của thuốc

- Các trang thiết bị cần cho bảo quản: Tủ vi khí hậu; tủ lạnh (-2°C—» -8°

C); tủ đá (-18°C-»20°C); đèn tủ ngoại; đèn huỳnh quang

- Các trang thiết bị cần cho thử nghiệm hoá học: Máy sắc kí lỏng hiệu

năng cao, hoặc máy sắc kí khí, máy đo phổ hồng ngoại, máy đo phổ hấp thụ tử ngoại

Điều quan trọng nhất trong phương pháp kiểm nghiệm áp dụng với thiết

bị tương ứng phải đặc hiệu, tách riêng được dược chất và sản phẩm phân huỷ Phép định lượng phải đảm bảo độ chính xác, độ tuyến tính

^ 1.2.3.2 Các kiểu thử nghiệm nghiên cứu độ ổn định.

Nghiên cứu độ ổn định bằng phương pháp lão hóa cấp tốc [4], [8]

Đây là phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc trong điều kiện nhiệt độ thực nghiệm cao hơn nhiệt độ thường để thúc đẩy nhanh sự phân huỷ của thuốc, giảm thời gian nghiên cứu Nhiệt độ lão hóa được qui định ở bảng 3

Bảng 3: Quy định về điều kiện bảo quản, thời gian thử và số lô thuốc

trong thử nghiệm nghiên cứu độ ổn địnhLoại thử

Số lô tối thiểuCấp tốc Quy định chung: T°: 40°c ± 5 °c

RH: 75% ± 5%

Thử nghiệm bổ sung T°: 30°c±2°c RH: 60% ± 5%

Dài hạn

Với các nước châu âuT°: 25°c ± 2°c RH: 60% ± 5%

12 tháng

3 lô (thuốc có dược chất bền vững 3

lô, kém bền vững 2 lô)

Các nước đông nam á

T°: 30°c± 2°c

RH:,6Õ^±5%

Trong thí nghiệm lão hoá cấp tốc, khi xảy ra sự biến đổi có ý nghĩa, tiến

hành thêm ở điều kiện bổ sung

Sự biến đổi có ý nghĩa được qui định như sau:

- Giảm 5% hàm lượng dược chất so với ban đầu thì không đạt yêu cầu về

hàm lượng

- Sản phẩm phân huỷ vượt quá giới hạn qui định

- Không đáp ứng các yêu cầu đề ra trong tiêu chuẩn như hình thức cảm quan, mùi vị, màu sắc, độ trong, độ đồng nhất, các chỉ tiêu vật lý, hoá lý

Có thể tiến hành thử nghiệm khắc nghiệt: Nhiệt độ là 50°c, 60°c, 70°c,

độ ẩm 75%, có tác động của ánh sáng hay nhiệt độ thấp (-5 đến 5°C)

Bảng 4: Nhiệt độ và thời hạn bảo quản

Nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện dài hạn

Nhằm đánh giá một cách toàn diện kể cả tiêu chuẩn chất lượng, không đánh giá được trong phương pháp lão hóa cấp tốc Từ đó kết luận một cách chính xác tuổi thọ của thuốc [4], [8]

Để đánh giá đầy đủ độ ổn định của thuốc cần khảo sát một số chỉ tiêu về hàm lượng dược chất trong sản phẩm hoặc nguyên liệu làm thuốc, một số chỉ tiêu về độ ổn định dạng bào chế thuốc tiêm như: Sự kết tủa, sự biến mầu dung dịch, sự đông vón, tập hợp, độ vô khuẩn, chất gây sốt [4]

1.3 HALOPRIDOL VÀ CÁC DẠNG BÀO CHẾ

Haloperidol là thuốc an thần chủ yếu, tiêu biểu cho nhóm an thần kinh đa năng, an thần kinh, chống thao cuồng, ảo giác [2] Halopridol thuộc dẫn chất butyrophenol được sử dụng chủ yếu trong bệnh tâm thần phân liệt Trên thị trường Việt Nam hiện nay chỉ tồn tại một số chế phẩm thuốc tiêm haloperidol dung dịch nước của các nhà sản xuất Việt Nam

- Tính chất vật lý [22], [25], [27]

Vô định hình, vi tinh thể, màu trắng hay vàng nhạt, hấp thụ cực đại ở

X = 246 ± '2nm; pKa = 8,3- Nhiệt độ nóng chảy dạng base là 148°c dạng muối hydroclorid là 226 - 227,5°c.

- Độ tan [5], [23].

Độ tan 1/10.000 trong nước, 1/60 trong alcol, 1/15 trong cloroform, 1/200 trong ether, ít tan trong dicloromethan, metyl alcol

Dạng muối hydroclorid độ tan trong nước là 300mg/100ml

Ngoài ra còn tồn tại ở dạng haloperidol decanoat

1.3.2 Dược động học và tác dụng dược lý [2], [6], [17], [21].

Haloperidol là thuốc an thần kinh thuộc nhóm butyrophenol.Theo các nghiên cứu dược lý cho thấy haloperidol tác dụng lên thần kinh trung ương, ngoài ra còn có tác dụng chống nôn mạnh Người ta cho rằng tác dụng an thần mạnh là do ức chế receptor dopaminergic trung ương, tuy nhiên cơ chế chính xác của tác dụng chống tâm thần là chưa rõ ràng, cơ chế chống nôn vẫn chưa được làm sáng tỏ Một số thuốc thuộc nhóm phenothiazin như clopromazin, procloperazin, haloperidol ảnh hưởng trực tiếp tới vùng cảm nhận hoá học có

lẽ là do chẹn dopamin ở vùng này

Haloperidol được đưa vào cơ thể theo nhiều đường khác nhau: Đường uống, đường tiêm Với thuốc đưa theo đường tiêm bắp nồng độ đỉnh (Cmax) đạt được sau 10-20 phút Tác dụng dược lý sau 30- 45 phút, trạng thái cân bằng đạt được sau 1 tuần Sinh khả dụng từ 32- 86%, trung bình 60% Tiêm bắp dạng halopeirol decanoat nồng độ đạt được sau 1 ngày, nồng độ đỉnh đạt được trong khoảng 6-7 ngày Nồng độ ổn định kéo dài trong 3 tháng Với thuốc đưa theo đường uống nồng độ đỉnh đạt được sau 4- 6 giờ, thời gian bán thải của thuốc là 24 giờ, sinh khả dụng khoảng 60%

Haloperidol được phân bố vào cơ thể chủ yếu ở gan, ít hơn ở phổi, não,

thận, lách, tim Qua được hàng rào rau thai và sữa mẹ, liên kết với protein huyết tương 92% Thuốc được chuyển hoá chủ yếu qua cytocrom P450 của

microsom gan Haloperidol và chất chuyển hoá được thải trừ chậm qua nước

tiểu và phân và một lượng nhỏ thải trừ ở dạng chưa biến đổi Dạng tiêm bắp

haloperidol decanoat thải trừ rất chậm

1.3.3 Chỉ định [2], [6], [17].

Dùng điều trị các chứng loạn thần kinh khác nhau như tâm thần phân liệt, tình trạng hoang tưởng, ảo giác, thao cuồng, rối loạn hành vi tư cách, hội chứng Tourette ở trẻ em và người lớn

Trong chuyên khoa khác: Tác dụng chống nôn, gây mê, làm dịu các phản ứng sau liệu pháp tia xạ, hoá trị liệu và bệnh ung thư

1.3.4 Tác dụng không mong muốn [6], [17].

Hội chứng ngoại tháp xảy ra từ 40%- 70% tổng số người điều trị

Haloperidol thường làm tăng nồng độ prolactin trong huyết tương tuỳ thuộc liều dùng

Tác dụng không mong muốn khác: Đau đầu, chóng mặt, trầm cảm, an thần, hội chứng Parkinson, ngồi nằm không yên, loạn vận động muộn có thể xảy ra khi dùng kéo dài

1.3.5 Dạng bào chế [6], [10], [11], [28].

- Viên nén haloperidol: 0,5mg; 1,5mg; 5,0mg; 10mg; 20mg

Biệt dược: Haloperidol

- Dung dịch uống haloperidol: 0,05% ; 0,2%

- Haloperidol tiêm:

+ Dung dịch nước: 5mg/ml; 10mg/ml

Một số chế phẩm đang lưu hành trên thị trường Việt Nam

Halopridol, ống lml, 0,5% - Xí nghiệp dược phẩm TƯ5, Đà Nẵng

Halopridol, ống lml, 0,005g- Công ty dược- Vât tư y tế Hải Dương

Halopeirdol, ống lml, 0,5% - Công ty dược phẩm Pharmadic TPHCM +Tác dụng kéo dài (haloperidol decanoat) trong dung dịch dầu: 50 mg/ml;

100 mg/ml

Biệt dược: Hadol, halopidol, halidol, haldol decanoat

1.3.6 Tư liệu nghiên cứu về độ ổn định của haloperidol

- Theo tài liệu [22] benzyl alcol có thể bảo vệ haloperidol chống lại sự phân huỷ của ánh sáng

- Haloperidol bị phân huỷ bởi ánh sáng do đó phải bảo quản tránh ánh sáng

- Tài liệu [28] đã đưa ra nghiên cứu tuổi thọ của dung dịch haloperidol (0.5 mg/ml) trong acid lactic 1%, pH >3 ở 25°c từ 62 đến 64 tháng và 110°c

là 42 đến 50 ngày

Một số sản phẩm phân huỷ của haloperìdol [18]

- Công thức a: 4-(4-chlophenyl)-4-hydroxy piperidine

- Công thức b: 4-fluorobenzoic acid

(4fluorophenyl)-1 -butanone, N-oxide

- Công thức /: 4[-4-(4-clorophenyl)-3, ố-dihydro-l(2H)-piridinyl]-l-

(4fluorophenyl)-l butanone

- Công thức các sản phẩm phân huỷ xem phụ lục 1

PHẦN n : THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1 ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU, PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU, VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

- Haloperidol nguyên liệu

- Mẫu thuốc tiêm haloperidol 5mg/ml xí nghiệp dược phẩm A Số lô

011203, ngày sản xuất 23.12.2003, hạn dùng: 12- 2005

- Các mẫu tự bào chế

2.1.2 Nguyên vật liệu

2.1.3 Phương tiện nghiên cứu

- Máy sắc kỷ lỏng hiệu năng cao: Spectra System (Thermo Finigan) Mỹ

- Cột sắc kỷ: C18; 250 X 4,6 ram

- Máy đo quang phổ: spectronic Unicam - Anh

- Tủ vi khí hậu: Sannyo - Nhật

- Máy đóng ống và hàn ống thuốc tiêm: Rota - Đức

- Máy đo pH: MP-220 - Thụy Sỹ

- Máy siêu âm - Đức

- Cân phân tích: BP-121S-Satorius - Đức

- Máy nén và cột lọc nước

-Tủ sấy, bếp điện, nồi cách thuỷ

2.1.4 Các phương pháp nghiên cứu

2.1.4.1 Phương pháp bào chê thuốc ãêrn [1]

Do đặc điểm của haloperidol là khó tan trong nước để đạt được mục tiêu

ta phải áp dụng phương pháp hoà tan đặc biệt: Kết hợp việc sử dụng hỗn hợp dung mồi và điều chỉnh pH theo sơ đồ sau

Sơ đồ 1: Quy trình bào chế thuốc tiêm haloperidol

Hoà tan haloperidol trong hỗn hợp dung môi gồm: Acid lactic, EtOH, PG thêm nước cất pha tiêm đến vừa đủ thể tích, điều chỉnh pH bằng dung dịch NaOH IN (dung dịch HCl IN) vừa đủ đến pH cần nghiên cứu Lọc dung dịch

bằng màng lọc (ị) = 0,45 ụm Kiểm tra bán thành phẩm (độ trong và pH) Đóng

ống (ống đã rửa sạch và sấy khô ở 120°c trong 6 giờ), hàn ống, kiểm tra độ hở của ống sau đó tiệt khuẩn ở 100°c trong 1 giờ, kiểm nghiệm thành phẩm và hoàn chỉnh thành phẩm

2.I.4.2 Phương pháp HPLC để định tính và định lượng Haloperidol

Tiến hành chuẩn bị mẫu và chạy sắc ký với các điều kiện sau:

- Pha động: Tuỳ vào hệ dung môi khảo sát (pha động lắc siêu âm 30 phút

và đuổi khí, chỉ sử dụng trong ngày)

- Cột sắc ký: C18 - 250 X 4,6 mm

- Tốc độ dòng: lml/phút

- Detector u v : 248 nm

- Thể tích tiêm mẫu: 15 jUl

Yêu cầu: - Các píc thu được phải gọn, tỷ lệ kéo đuôi < 2

- Phải có sự tuyến tính giữa nồng độ và diện tích píc trong khoảng khảo sát

Định tính: Dựa trên nguyên tắc so sánh sắc ký đồ của mẫu chuẩn và mẫu

thử khi chạy sắc ký

Định lượng: Dựa trên nguyên tắc định lượng viên nén haloperidol bằng

HPLC [27]

Mẩu chuẩn: Cân một lượng chính xác haloperidol chuẩn (mẫu chuẩn của

viện kiểm nghiệm) pha loãng trong pha động (lắc siêu âm để hoà tan) thu được dung dịch có nồng độ 100 /Jg/ml

Mẫu thử: Lấy một thể tích thuốc tiêm chính xác haloperidol cho vào bình

định mức, Dha loãng trong pha động đến nồng độ tương đương với mẫu chuẩn

Định lượng bằng HPLC các mẫu với các điều kiện trên, kết quả thu đượcbiểu thị bằng diện tích píc dựa vào thời gian lưu Từ đó tính được lượng m (mg) haloperidol trong thể tích thuốc tiêm đã lấy theo công

c là nồng độ của haloperidol trong mẫu chuẩn (mg/ml)

St là diện tích píc của mẫu thử

Sc là diện tích píc của mẫu chuẩn

f là hệ số pha loãng của mẫu thử

2.1.4.3 Phương pháp đo quang phổ trong định lượng thuốc tiêm

Haloperidol [27]

Mẫu chuẩn: Cân lượng chính xác haloperidol hoà tan trong HC1 (1/20) (lắc siêu âm để hoà tan), tiếp tục pha loãng để đạt được nồng độ 20 ụg/mì

Mẫu thử: Lấy một thể tích chính xác thuốc tiêm pha loãng cùng với HC1

(1/20) và chiết bằng ether lấy lớp acid pha loãng bằng HC1 (1/20) đến nồng độmẫu thử tương đương mẫu chuẩn

Đo quang ở bước sóng X =248 nm Kết quả được tính được là hàm lượng

haloperidol trong mẫu thử

f.Cc.At

V.AcCc: Nồng độ dung dịch chuẩn và thử

Ac, At: Độ hấp thụ của dung dịch chuẩn và thử

f: là hệ số pha loãng, V là thể tích mẫu thử

2.1.4.4 Phưong pháp lão hoá cấp tốc

Thử nghiệm lão hoá cấp tốc ở các điều kiện khác nhau như sau:

- Điều kiện 1: 40°c ± 2°c và ánh sáng (cường độ 15.000 lux), 1 tháng lấy

mẫu 1 lần

- Điều kiện 2: 60°c ± 2°c 11 ngày lấy mẫu 1 lần

- Điều kiện 3: 70°c ± 2°c 6 ngày lấy mẫu 1 lần

- Điều kiện 4 :100°c ± 2°c lấy mẫu ở các thời điểm 8h; 16h; 24h

2.1.4.5 Phương pháp xác định độ hoà tan của dược chất.

Dùng một lượng haloperidol thêm vào đó một lượng nước cất lắc siêu âm trong 3 giờ để tạo dung dịch bão hoà, lọc tiến hành pha loãng để định lượng hàm lượng dược chất hoà tan bằng HPLC, tính toán hàm lượng hoà tan theo phương pháp ở phần 2.1.4.1 Tiếp tục siêu âm cho đến khi định lượng thấy hàm lượng không tăng lên [12].

Bố trí theo phần mềm thí nghiệm MODDE 5.0

Xử lý theo phần mềm ANNA

Tính toán kết quả trên MS- EXCEL [3]

n: là số thí nghiệm; R: là hệ số tương quan

Nếu: R >0 là tương quan thuận; R <0 là tương quan nghịch

- Phân tích tương quan : R =

¿(X i-X ).(Y i-Y )