Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10

Để góp phần bào chế được thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid ổn định hơn, chúng tôi đã thực hiện đề tài khoá luận “Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của thuốc nhỏ mắt natri

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ

Người hướng dẫn : TS NGUYEN ĐĂNG HÒA

DS ĐINH THUỲ DƯƠNGNơi thực hiện : Bộ môn Bào Chế

Thời gian thực hiện: 7/2003- 5/2004

_ _ V •• o ị - t b ^ )

Hà Nội, tháng 05, 2004 V 1 ' y

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn chân thành và

sâ u s ắ c toi

TS Hguyễn Đăng ĨỊÒa

PGỖ.TỖ Hguyễn Văn Long

ĐS Đỉnh Thuỳ Bương

Là những người trực tiếp, tận tình hướng dẫn giúp

đỡ tôi trong quá (rình (hực hiện hhoá luận iối nghiệp

này.

Tôi cũng bày rô lòng cảm ơn (ới Ban Giám ĩ}iệu, phòng đào tạo, cá c phòng ban và toàn ỉhể cá c (hầy cô giáo, cán bộ kỹ thuật viên bộ môn Bào ch ế - (rường Đại học dược Hội, đã đào ỉạo giúp đỡ tôi (rong suối* 5 năm học tại (rường.

Xin chân thành eảm ơn gia đình, người thân và bạn bồĩ

Sinh viên

I ịổ Thị Thanh Rga

MỤC LỤC

%£« vN •Ĩ0 *1+ +1* %£• %f# *1# %i# WJU %J> WJ>

^ rj* ^ r j^ ^ ^ r{* #Ị> rj> rỊ^ ry* rj% rj^ »J» rj% #J% #J»

ĐẶT VẤN Đ Ể 01

PHẦN 1 TỔNG QUAN 02

1.1 Đại cương về dạng thuốc nhỏ mắt 02

1.2 Độ ổn định và các yếu tô ảnh hưởng đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ m ắ t 03

1.2.1 Các yếu tố thuộc về công thức ảnh hưởng đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ m ắt 04

1.2.2 Các yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ m ắt 08

1.3 Vài nét về natri sulfacetamid 09

1.3.1 Công thức hóa học 09

1.3.2 Tính chất 09

1.3.3 Đặc điểm dược động học 10

1.3.4 Phổ tác dụng và cơ chế kháng khuẩn 11

1.3.5 Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng p h ụ 11

1.3.6 Các phương pháp định lượng natri sufacetamid trong chế phẩm thuốc nhỏ m ắt 12

1.3.7 Một số chế phẩm thuốc nhỏ mắt có chứa natri sulfacetamid trên thị trường 12

PHẦN 2 THựC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 14

2.1 Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm 14

2.1.1 Nguyên liệu 14

2.1.2 Thiết bị 14

2.1.3 Nội dung nghiên cứu 15

2.1.4 Phương pháp pha chế thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid

10% 15

2.1.5 Phương pháp phân tích thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% 18

2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận x ét 19

2.2.1 Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về công thức 19

2.2.2 Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế 33

PHẦN 3 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 38

3.1 Kết luận 38

3.2 Ý kiến đề xuất 39

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DẶT VẤN b ì

Để điều trị các bệnh ở mắt, có thể sử dụng các dạng bào chế khác nhau như thuốc uống, thuốc tiêm, mỡ tra mắt Trong các dạng bào chế đó, dạng thuốc nhỏ mắt (dung dịch hay hỗn dịch) là phổ biến nhất, chiếm khoảng 70% các chế phẩm thuốc dùng cho mắt

Natri sulfacetamid là một trong những thuốc kháng khuẩn kinh điển thuộc nhóm sulfamid được sử dụng nhiều trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn

ở mắt Ở Việt Nam, hiện có một số cơ sở trong nước sản xuất các chế phẩm thuốc nhỏ mắt có chứa natri sulfacetamid Tuy nhiên các chế phẩm này tương đối kém ổn định, nhất là dưới tác động của ánh sáng và nhiệt độ Để góp phần bào chế được thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid ổn định hơn, chúng tôi đã thực hiện đề tài khoá luận “Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10%” với mục tiêu :

1 Nghiên cứu các yếu tố thuộc về công thức ảnh hưởng đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid

2 Nghiên cứu các yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến độ

ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid

Trên cơ sở thực nghiệm đề xuất được một công thức chế phẩm thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% có độ ổn định cao nhất trong điều kiện đã khảo sát

PHẦN 1TONG QUÀN

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỂ DẠNG THUỐC NHỎ MẮT

1.1.1 Khái niệm

Thuốc nhỏ mắt là những chế phẩm lỏng, có thể ở dạng dung dịch hay

hỗn dịch vô khuẩn, có chứa một hoặc nhiều dược chất, được nhỏ vào túi kết mạc với mục đích chẩn đoán hay điều trị bệnh ở mắt Thuốc nhỏ mắt cũng có thể bào chế dưới dạng bột vô khuẩn và được pha với một chất lỏng vô khuẩn thích hợp ngay trước khi dùng [1], [7]

Trong nhóm thuốc điều trị các bệnh nhiễm khuẩn ở mắt, người ta sử dụng một số dược chất như: các muối vô cơ và hữu cơ của các kim loại bạc, kẽm, thủy ngân (kẽm sulphat, argyrol, protargol, thimerosal), các thuốc kháng khuẩn như cloramphenicol, gemamycin, tetracyclin, neomycin, các floxacin, các polymicin và các sulfamid

b- Dung môi

Dung môi dùng để pha chế thuốc nhỏ mắt có thể là nước hay dầu Nước phải là loại tinh khiết và vô khuẩn, thường dùng loại nước cất pha tiêm Đối với dược chất ít tan hay dễ bị thuỷ phân trong môi trường nước, có thể dùng

hỗn hợp các dung môi đồng tan với nước để làm tăng độ tan, hạn chế sự thuỷ

phân, giúp cho thuốc nhỏ mắt được ổn định [7], [23]

c- Các thành phần khác

Bên cạnh các dược chất chính có tác dụng điều trị, người ta có thể thêm

các chất phụ vào vào trong công thức thuốc nhỏ mắt để điều chỉnh tính đẳng

trương, điều chỉnh pH, chống oxy hóa để làm ổn định chế phẩm Với các chế

phẩm thuốc nhỏ mắt thường được đóng gói cho sử dụng nhiều lần, để chế

phẩm được vô khuẩn trong suốt thời gian bảo quản và sử dụng, người ta thường

phải thêm vào công thức chất sát khuẩn ở nồng độ thích hợp [7], [11], [15]

d- Bao bì đựng thuốc

Từ khi sản xuất và bảo quản cho tới khi sử dụng, thuốc luôn tiếp xúc

trực tiếp với bao bì đựng ĩhuốc Trong quá trình tiếp xúc như vậy, các thành

phần của thuốc nhỏ mắt có thể tương tác với các thành phần nhả ra từ bao bì

đựng thuốc làm ảnh hưởng đến độ ổn định của chế phẩm, làm giảm mức độ an

toàn và hiệu lực của thuốc Do đò việc lựa chọn bao bì đựng thuốc nhỏ mắt phù

hợp đóng một vai trò quan trọng [22]

1.2 ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ CÁC YÊU T ố ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ Ổ n

ĐỊNH CỦA DUNG DỊCH THUỐC NHỎ MẮT

* Độ ổn định của thuốc:

Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hay thành

phẩm) bảo quản trong các điều kiện xác định giữ được những đặc tính vốn có

về vật lý, hóa học, sinh học, sinh khả dụng trong những giới hạn qui định [2],

[7]

Nghiên cứu độ ổn định của thuốc là một giai đoạn bắt buộc trong quá

trình nghiên cứu xây dựng công thức và qui trình sản xuất thuốc Việc nghiên

cứu độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc và điều kiện thường trong thời gian

dài nhằm mục đích lựa chọn công thức và dự đoán tuổi thọ của chế phẩm

Có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của một chế phẩm thuốc nói chung và thuốc nhỏ mắt nói riêng.

1.2.1 Các yếu tô thuộc về công thức ảnh hưởng đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt

1.2.1.1 Ảnh hưởng của dược chất

Độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt trước hết phụ thuộc vào những tính chất vật lý, hóa học vốn có của dược chất như độ tan, mức độ nhạy cảm với ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm, khả năng tham gia các phản ứng oxy hóa Ví

dụ như ciprofloxacin nhạy cảm với ánh sáng, pilocarpin hydroclorid chỉ ổn định trong khoảng pH từ 4,0 đến 6,5; tetracyclin hydroclorid chỉ ổn định trong vài ngày ở dạng dung dịch nước [2], [7]

Một sô phản ứng phân hủy dược chất:

* Phản ứng oxy hoá khử

Với các dược chất dễ bị oxy hóa, khi pha chế dưới dạng dung dịch, tốc

độ phân huỷ dược chất do phản ứng oxy hóa diễn ra càng nhanh Phản ứng oxy hoá thường dễ xảy ra đối với các dược chất dưới dạng khử (tetracyclin, dexamethason, natri sulfacetamid ) Bản chất của quá trình oxy hoá là quá trình tự oxy hoá, xảy ra theo phản ứng chuỗi Phản ứng được khởi đầu bởi một lượng nhỏ oxy hoặc các gốc tự do như peroxid Tốc độ oxy hoá càng nhanh hơn dưới tác dụng của ánh sáng, các tạp kim loại như Fe2+, Cu2+, , có lẫn

trong dung dịch Để hạn chế quá trình oxy hoá, làm tăng độ ổn định của dược chất trong thuốc nhỏ mắt người ta có thể vận dụng một số biện pháp sau:

- Thêm các chất chống oxy hóa phù hợp với pH đã chọn, thường dùng các muối sulfit: natri bisulfit, natri metabisulfit, natri thiosulfat

- Thêm các chất hiệp đồng chống oxy hóa dược chất như các muối của ethylen diamin tetraacetic (EDTA) Các EDTA có tác dụng khóa các ion kim loại hóa trị 2 hoặc 3 dưới dạng phức chelat, làm mất tác dụng xúc tác phản ứng oxy hóa dược chất

- Loại oxy hoà tan trong nước cất khi pha chế bằng cách sục khí nitơ hay argon Pha chế trong dụng cụ kín để hạn chế tiếp xúc với oxy của không khí [2], [7], [11], [19], [22]

* Phản ứng quang hoá

Ánh sáng mặt trời có các tia tử ngoại với năng lượng cao là một trong các nguyên nhân gây ra sự phân huỷ thuốc Phản ứng oxy hoá khử, đôi khi cả phản ứng thuỷ phân, thường được xúc tác bởi ánh sáng Các photon ánh sáng tác động vào các phân tử dược chất tạo ra gốc tự do dẫn tới chuỗi các phản ứng phân huỷ

Sự phân huỷ thuốc bởi ánh sáng phụ thuộc vào cường độ và độ dài của sóng ánh sáng Kết quả của sự phân hủy thường làm cho dung dịch thuốc bị biến màu Như vậy để ổn định, duy trì cũng như làm tăng tuổi thọ của thuốc cần chú ý tới các biện pháp tránh ánh sáng trong quá trình sản xuất, bảo quản

và lưu thông [2], [23], [24]

I.2.I.2 Ảnh hưởng của dung môi

Dung môi dùng để pha thuốc nhỏ mắt có ảnh hưởng lớn đến độ ổn định của của dược chất Bên cạnh tác dụng hoà tan dược chất và các thành phần khác trong công thức, dung môi có ảnh hưởng đến sự thủy phân dược chất Dung môi là nước và kiềm là điều kiện tốt cho các phản ứng thủy phân, vì vậy với dược chất dễ bị thủy phân có thể sử dụng các dung môi đồng tan với nước

để hạn chế quá trình này Một phương pháp khác cũng để hạn chế sự thuỷ phân của dược chất đó là dung môi được đóng gói riêng kèm theo với dược chất ở dạng bột vô khuẩn, chỉ được hòa tan hoặc pha thành hỗn dịch ngay trước khi

sử dụng [7], [23]

I.2.I.3 Ảnh hưởng của các chất khác trong dung dịch thuốc nhỏ mắt a- Ảnh hưởng của pH

* Ả nh hưởng của pH đến độ tan của dược chất

Một số dược chất là các acid yếu hoặc kiềm yếu, có độ tan trong nước thấp Nếu dùng một lượng lớn dung môi để hoà tan, dung dịch loãng nên phải nhỏ một lượng lớn thể tích dung dịch vào mắt, trong khi mắt chỉ có thể chứa được khoảng 30 Ịil Do đó để làm tăng độ tan của các dược chất này có thể điều chỉnh pH của dung dịch đến một giá trị thích hợp để chuyển dược chất sang dạng muối tan tốt hơn trong dung môi Ví dụ như sulfanilamid có độ tan trong nước thấp (1: 40), người ta dùng môi trường có pH hơi kiềm (pH khoảng 8-9) để hoà tan hết sulfanilamid trong công thức [7], [13]

* Ảnh hưởng của p H đến độ ổn định hoá học của thuốc nhỏ mắt

pH không thích hợp là tác nhân xúc tác các phản ứng phân hủy thuốc (phản ứng thủy phân, oxy hóa, quang hóa, racemic hóa .) Mỗi dược chất chỉ

ổn định trong một giới hạn pH nào đó Vì vậy, cần điều chỉnh pH của dung dịch thuốc về khoảng pH mà tại đó dược chất ổn định và tan được ở nồng độ đảm bảo đủ gây ra tác dụng điều trị Ví dụ cloramphenicol tan tốt ở pH 8-9 nhưng bị thủy phân và nhanh chóng mất hoạt tính ở pH này, vì vậy hệ đệm boric-borat có pH 6,2 -7,2 được chọn để vừa đảm bảo độ tan, độ ổn định của cloramphenicol vừa không gây kích ứng mắt [23], [24]

* Ả nh hưởng của pH đến tác dụng của các thành phần khác trong thuốc nhỏ mắt

pH cũng có ảnh hưởng tới các chất khác trong dung dịch thuốc nhỏ mắt

Ví dụ chất bảo quản paraben có tác dụng sát khuẩn tốt ở pH acid, ở pH kiềm

các paraben mất đi tác dụng sát khuẩn; benzalkonium clorid bền vững trong một khoảng pH khá rộng nhưng hiệu lực sát khuẩn giảm khi dung dịch có pH

< 5; thimerosal bị kết tủa trong môi trường acid [7],[15]

* Ả nh hưởng của pH đến sinh khả dụng

Có nhiều biện pháp có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt Đối với muối của các acid yếu hay base yếu, dạng không ion hoá của dược chất dễ tan trong lipid do đó dễ thấm qua biểu mô giác mạc và được hấp thu tốt hơn so với dạng ion hoá Mức độ ion hoá của dược chất phụ thuộc vào pKa của dược chất và pH của dung dịch thuốc Có thể tăng sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt bằng cách điều chỉnh pH thích hợp, mà tại đó dược chất có mức độ ion hoá vừa phải đủ để hoà tan hoàn toàn trong nước, đồng thời dễ dàng thấm qua giác mạc [7], [8]

Do đó trong quá trình thiết kế công thức phải dung hòa các yếu tố như: đảm bảo độ tan và độ ổn định hoá học, tăng khả năng hấp thu dược chất, ít kích ứng mắt theo thứ tự ưu tiên tương ứng, để chọn pH thích hợp

b- Ảnh hưởng của các chất khác

Các chất khác thêm vào trong công thức như các chất sát khuẩn, chất diện hoạt, chất đẳng trương cũng ảnh hưởng đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt: các chất sát khuẩn làm tăng độ ổn định về mặt vi sinh của dung dịch thuốc nhỏ mắt trong quá trình bảo quản và sử dụng; chất diện hoạt làm tăng độ tan của dược chất Tuy nhiên, việc phối hợp các chất thêm vào trong công thức không hợp lý có thể gây ra tương tác giữa các thành phần của thuốc, làm giảm độ ổn định của chế phẩm [7]

I.2.I.4 Ảnh hưởng của bao bì đựng thuốc

Đồ bao gói là điều kiện luôn đi kèm với độ ổn định của thuốc do khả năng bảo vệ chế phẩm trước các yếu tố bất lợi của môi trường Tuy nhiên có

thể xảy ra tương tác giữa các thành phần có trong thuốc với các thành phần nhả

ra từ bao bì trong quá trình bảo quản chế phẩm thuốc Ví dụ, thủy tinh nhả kiềm và các ion kim loại; các chất dẻo dễ thấm ẩm và thấm khí 0 2, C 0 2 từ không khí Các yếu tố đó có thể là nguyên nhân xúc tác các phản ứng thuỷ phân và oxy hoá Những biến đổi xảy ra trong công thức thuốc sẽ làm giảm hiệu lực và độ an toàn khi sử dụng thuốc Do đó yêu cầu đặt ra là phải dựa trên đặc tính của dược chất mà lựa chọn loại vật liệu thích hợp để làm bao bì đựng thuốc [2], [15], [23],[24]

1.2.2 Các yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc nhỏ mắt

Nhiều yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế có ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc như: trình tự và thời gian pha chế, phương pháp tiệt khuẩn

1.2.2.1 Trình tự và thời gian pha chê

Trình tự và thời gian pha chế không hợp lý có thể làm phân hủy một phần dược chất trong giai đoạn pha chế Xây dựng quy trình sản xuất cần nghiên cứu xác định trình tự và thời gian pha chế thích hợp với thành phần công thức để đảm bảo độ ổn định của chế phẩm

Phải tiến hành pha chế nhanh, hạn chế tiếp xúc không khí để hạn chế oxy hoà tan, tránh nhiễm khuẩn, tránh tiếp xúc ánh sáng Nếu không có lưu ý

gì khác thì thông thường người ta hoà tan các chất phụ trước và hoà tan dược chất sau

1.2.2.2 Phương pháp tiệt khuẩn

Yêu cầu đầu tiên và quan trọng nhất đối với thuốc nhỏ mắt là vô khuẩn Thực tế chỉ có một số ít dược chất trong dung môi nước thông thường ổn định

ở điều kiện tiệt khuẩn 100°c trong 30 phút hoặc 121°c trong 15 phút Nhiệt độ

cao có thể xúc tác quá trình phân hủy dược chất xảy ra nhanh hơn Ở nhiệt độ càng cao, oxy hoà tan trong dung dịch càng thấp, dược chất càng ít bị oxy tấn công, nhưng tốc độ phản ứng phân hủy diễn ra nhanh hơn (theo phương trình

Arhennius, nhiệt độ tăng lên 10° c thì tốc độ phản ứng tăng gấp 2-3 lần) [2], [12], [23], [24].

Mặt khác, khi tiệt khuẩn bằng nhiệt cũng phải xác định liệu chất chống oxy hóa, chất bảo quản có bị mất tác dụng bởi nhiệt hay không Đối với phần lớn các thuốc nhỏ mắt nhất là những thuốc có dược chất không bền với nhiệt, thường người ta pha chế trong điều kiện vô khuẩn, lọc loại khuẩn và đóng gói chế phẩm trong môi trường vô khuẩn Mọi biện pháp tiệt khuẩn được tiến hành phải đảm bảo sao cho sự biến đổi giảm hay mất tác dụng của chất chống oxy hoá là thấp nhất Cùng với việc lựa chọn phương pháp tiệt khuẩn thích hợp, thuốc nhỏ mắt thường có thêm chất sát khuẩn trong thành phần của thuốc, được sản xuất trong điều kiện vô khuẩn, đựng trong bao bì đã được tiệt khuẩn

để đảm bảo cho thuốc vô khuẩn trong quá trình bảo quản và sử dụng [23],[24]

1.3 VÀI NÉT VỂ NATRISULFACETAMID

1.3.1 Công thức hoá học [6]

Natri sulfacetamid hay natri sulfacylum có công thức cấu tạo:

/ °H2N— / y — s - n - c - c h 3.h2o

- Độ tan: dễ tan trong nước, ít tan trong alcol, không tan trong ether Dung dịch trong nước có pH khoảng 8,0 - 9,5.

I.3.2.2 Hoá tính [6]

- Phản ứng với đồng CuS04 cho tủa màu xanh da trời

- Nhóm amin thơm tự do cho phản ứng diazo hoá

- Tạo muối phức kết tủa với Ag+

1.3.2.3 Độ ổn định

Natri sulfacetamid không bền dưới tác dụng của nhiệt và rất nhạy cảm với ánh sáng Dưới tác dụng của ánh sáng và nhiệt, natri sulfacetamid dễ bị thuỷ phân tạo ra sulfanilamid ít tan trong nước (độ tan 1:40) Nhóm amin thơm làm cho dược chất dễ bị oxy hoá Nếu bảo quản không tốt, ánh sáng và nhiệt

độ sẽ thúc đẩy quá trình oxy hoá tạo ra các sản phẩm khác nhau, làm cho dung dịch thuốc nhỏ mắt có màu từ vàng đến nâu [14]

1.3.3 Tác dụng dược lý [6], [14]

a- Phổ tác dụng

Natri sulfacetamid là một sulfamid kháng khuẩn, tác dụng trên nhiều vi khuẩn gram âm như lậu cầu, não mô cầu và vi khuẩn gram dương như liên

cầu, tụ cầu, phế cầu Đặc biệt, nó có tác dụng trên virus to gây bệnh ở mắt

như virus gây bệnh đau mắt hột (hiện nay thường dùng natri sulfacetamid với mục đích này),

b- Cơ chê tác dụng

Natri sulfacetamid là một sulfamid kháng khuẩn, tuy nhiên khi ở nồng

độ cao nó có tác dụng diệt khuẩn

Acid folic là chất cần thiết cho việc tăng trưởng của các chủng vi khuẩn nhạy cảm Natri sulfacetamid cản trở việc sử dụng acid para-aminobenzoic hoặc acid glutamic para-aminobenzoic của vi khuẩn vì vậy ức chế sự tổng hợp acid folic Chỉ những vi sinh vật tự tổng hợp acid folic mới bị ức chế bởi nari sulfacetamid Những sinh vật không sử dụng acid folic hoặc sử dụng acid folic

có sẵn ở môi trường sẽ không bị tác dụng của thuốc Tác dụng của natri sulfacetamid bị giảm trong máu hoặc dịch cơ thể có chứa acid para- aminobenzoic.

1.3.4 Đặc điểm dược động học

Hiện nay natri sulfacetamid chủ yếu được bào chế dưới dạng thuốc dùng tại chỗ như thuốc mỡ tra mắt, kem bôi trị trứng cá, thuốc nhỏ mắt Do đó không có những thông tin cụ thể về dược động học của dược chất này

Hấp thu vào thuỷ dịch tăng lên khi mắt bị viêm hay tổn thương

1.3.5 Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng phụ [13],[26]

a- Chỉ định

Thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% được chỉ định điều trị trong trường hợp loét giác mạc, viêm kết mạc, hoặc trong các trường hợp nhiễm trùng khác gây ra bởi các chủng vi khuẩn nhạy cảm Ngoài ra nó còn được dùng chống bội nhiễm sau khi loại bỏ các dị vật ra khỏi mắt Có thể dùng phối hợp với các sulfonamid khác, các tetracyclin theo đường uống để điều trị đau mắt hột, viêm màng kết

b- Chống chỉ định

Không dùng natri sulfacetamid cho trẻ em dưới 2 tháng tuổi

Không dùng cho bệnh nhân nhạy cảm với thuốc, hay với bất cứ thành phần nào của thuốc [12],[24]

Natri sulfacetamid không dùng cùng với các chế phẩm có chứa bạc

Không dùng đồng thời với gentamycin sulphat do tác dụng đối kháng trên

in vitro

1.3.6 Các phương pháp định lượng natri sulfacetamid

Có thể định lượng natri sulfacetamid trong các chế phẩm bằng các phương pháp sau:

- Phương pháp đo nitrit, xác định điểm kết thúc bằng điện thế kế (theo dược điển Anh) [23]

- Phương pháp đo quang dựa trên sự tạo phức của sulfacetamid với resorcinol Phương pháp được dựa trên sự tạo thành phức azo có màu đỏ do sulfacetamid ghép cặp với resorcinol sản phẩm màu azo có phổ hấp thụ cực đại ở bước sóng 500nm Định luật Lamber Beer được tuân theo trong khoảng nồng độ 0,25 -

7,0 |Lig/ml ở cực đại hấp thụ [16].

- Phương pháp đo quang dựa trên sự tạo phức của sulfacetamid với N -(l- naphthyl) ethylendiamin Phương pháp được dựa trên sự tạo thành phức azo có màu do sulfacetamid ghép cặp với N-(l-naphthyl) ethylendiamin sản phẩm màu azo có phổ hấp thụ cực đại ở bước sóng 550 nm [22]

- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao

+ Pha tĩnh: cột C18 (Silicagel gắn phenyl)

+ Pha động H20 : methanohacid acetic băng (89:10:1) [24]

Hoặc H20 : methanol: acid acetic băng: natri hexan 1-sulfonic acid (890:100:10:2) [18]

1.3.7 Một sô dung dịch thuốc nhỏ mắt có chứa natri sulfacetamid trên thị trường [5],[25].

Trên thị trường thuốc trong nước, các nhà sản xuất hiện có một số chế phẩm thuốc nhỏ mắt của natri sulfacetamid hoặc natri sulfacetamid kết hợp với các dược chất khác theo thống kê dưới đây [5], [25], [26].

1 Blephamide Phenylepherin HC1

Prednisolon acetat Natri sulphacetamid

Dung dịch,

lọ 10 ml

NSX CT cổ phần

dược phẩm Nam Hà

7 Sulphanicol Natri sulfacetamid

PHẨN 2THỰC NGHIỆM VÀ ;<£T QUẦ* *

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM 2.1.1 Nguyên liệu

Bảng 1 : Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiêm

Natri sulfacetamid Trung quốc BP 98

Acid boric, natri borat Trung quốc BP 98

Acid acetic, methanol Merck Dùng cho HPLC

Natri dihydrophosphat Trung quốc Tinh khiết hóa họcDinatri hydrophosphat Trung quốc Tinh khiết hóa học

2.1.2 Thiết bị

- Máy đo pH Mettler Toledo

- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Thermo Finigan gồm:

Hệ thống bơm cao áp p 4000

Hệ thống bơm mẫu tự động và ổn định nhiệt độ cột AS 3000

Detector UV6000 LP

Cột sắc ký HyPURITY C18 ( 25 cm X 4,6 mm, 5|im)

Hệ thống điều hành với phần mềm Chrom quest 2.51.

- Màng lọc cellulose acetat, kích thước lỗ lọc 0,22 |j,m

- Cân phân tích: Satorius-BP121S

2.1.3 Nội dung nghiên cứu

* Ả nh hưởng của một số yếu tố công thức đến độ ổn định của thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid

+ Hệ đệm

+ pH của dung dịch thuốc nhỏ mắt

+ Loại chất chống oxy hoá và chất hiệp đồng chống oxy hoá Na EDTA

* Ả nh hưởng của một số yếu tô' kỹ thuật bào chê đến độ Ổn định của thuốc nhỏ mắt natri suựacetamỉd.

+ Biện pháp tiệt khuẩn

+ Sục khí nitơ

2.1.4 Phương pháp pha chế thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10%

Qua tham khảo tài tiệu và nghiên cứu sơ bộ, để thực hiện các nội dung nghiên cứu đã định, chúng tôi chọn công thức ban đầu như sau:

Natri sulfacetamid lOg

Chất chống oxy hoá Thay đổi theo mục đích nghiên cứu

Nguyên liêu Các giai đoan bào chẽ

Hình 1: Sơ đồ các giai đoạn pha chế thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10%

Ở đây trình tự hoà tan được thực hiện như sau: Đầu tiên hoà tan các chất tạo hệ đệm, hoà tan tiếp chất chống oxy hoá, natri clorid, thimerosal, sau đó hoà tan dược chất

2.1.5 Phương pháp đánh giá ảnh hưởng các yếu tô đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10%

Các mẫu dung dịch thuốc nhỏ mắt nghiên cứu sau khi pha chế được theo dõi ở một số điều kiện sau:

+ Điều kiện cưỡng bức: nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng thay đổi theo điều kiện ngoài trời (treo ngoài cửa sổ)

+ Điều kiện phòng: nhiệt độ, độ ẩm thay đổi theo điều kiện phòng, tránh ánh sáng

25 ml, thêm dung dịch methanol/nước (1/4) đến vạch, lắc đều Thể tích mẫu tiêm: 20 |0,1.

Song song tiến hành mẫu chuẩn Tính nồng độ natri sulfacetamid trong mẫu thử bằng cách so sánh diện tích với mẫu chuẩn

Phân tích bằng HPLC với điều kiện đã nêu thu được sắc đồ hình 2