Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định và khả năng hấp thu của thuốc tiêm diclofenac

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC • • Dược HÀ NỘI • * VŨ NGỌC UYÊN N G H IÊ N Cứ u MỘT số Y ẾU T ố Ả N H H Ư Ở N G Đ ẾN ĐỘ ổ N Đ ỊN H V À K H Ả N ă N g H Ấ P T H U CỦA TH U Ố C TIÊM D ICLO FEN A C LUẬN VẢN THẠC s ĩ Dược HỌC Chuyên nghầnh: Công nghệ dược phẩm vd bào ch ế thuốc M ã số: 30201 Neưòd hưởng dẫn khoa hoc: / í ■ TS Nguyễn Văn Long / TS Nguyễn Đăng Hồ í Nơi thưc hiên; \ Bộ môn bào chế Trường Đại học Dược Hà nội - Hà nội 2001 - \ \ ^ LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: TS NGUYỄN ĐẢNG HOÀ TS NGUYỄN VĂN LONG người thầy hết lòng tận tinh hướng dẫn, giúp đỡ tơi thực hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học thầy, cô giáo trường Đại học Dược tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình học tập Tơi xin chân thành cảm ơn tới tồn thể thầy giáo giáo, cô kỹ thuật viên Bộ môn Bào ch ế Bộ mơn Hố phân tích, gia đình bạn bè tạo điều kiện giúp đỡ thời gian nghiên cứu hoàn thành luận văn Hà nội, tháng 12 năm 2001 VŨ NGOC UYÊN CÁC TỪ VIẾT TẮT SKD - sinh khả dụng {xem định nghĩa trang 13) HPLC - high perform liquid chromarogaphy : phuofng pháp sắc ký lỏng hiệu cao PG - propylen glycol MỤC LỤC Trang số ĐẶT VẤN ĐỀ PHẦN - TỔNG QUAN 1.1 Khái quát dạng thuốc tiêm 1.1.1 Định nghĩa: 1.1.2 Thành phần thuốc tiêm: 1.1.2.1 Dược chất 1.1.2.2 Dung môi 1.1.2.3 Các chất khác 1.1.2.4 Bao bì đóng thuốc tiêm 1.1.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc tiêm 1.1.3.1 Ảnh hưởng yếu tố thuộc vềcông thức thuốc tiêm 1.1.3.2 Ảnh hưởng cùa yếu tố thuộc vềkỹ thuật bàochế 1.1.4 Sinh khả dụng (SKD) thuốc tiêm 12 12 1.1.4.1 Khái niệm SKD 12 1.1.4.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD thuốc tiêm 13 1.1.4.3 Phương pháp đánh giá SKD thuốc 15 1.2 Vài nét Natrỉ Diclofenac 15 1.2.1 Tính chất 16 1.2.2 Đặc tính dược động, học 17 1.2.3 Tác dụng dược lý chế tác dụng 18 1.2.4 Chỉ định , liều lượng cách dùng 18 1.2.5 Chống định 19 1.2.6 Tương tác thuốc 19 1.2.7 Tác dụng phụ độc tính 19 1.2.8 Một số dạng thuốc chứa natri diclofenac 20 1.2.9 Các phương pháp định lượng 20 PHẦN - NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 21 2.1 Nộỉ dung nghiên cứu 21 2.1.1 Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố đến độ ổn định Natri diclofenac dung dịch thuốc tiêm 2.5% 21 2.1.2 Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố đến khả hấp thụ thuốc tiêm Natri diclofenac 2.5% 21 2.2 Hoá chất, súc vật, thí nghiệm 22 2.2.1 Hố chất 22 2.2.2 Súc vật thí nghiệm 22 2.2.3 Thiết bị, máy móc 22 2.3 Phương pháp nghiên cứu 23 2.3.1 Qui trình pha chế thuốc tiêm Natri diclofenac 2.5% 23 2.3.2 Phương pháp đánh giá độ ổn định thuốc tiêm diclofenac thực nghiệm 24 2.3.3 Phương pháp định lượng Natri diclofenac dung dịch tiêm 26 2.3.4 Phương pháp nghiên cứu khả hấp thu Natri diclofenac từ dung dịch tiêm pha chế với công thức khác 28 PHẦN - KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN 30 3.1 Kết nghiên cứu sơ ảnh hưởng số yếu tố đến độ ổn định dung dịch tiêm Natri diclofenac 2.5% 30 3.1.1, Ảnh hưởng tỷ lệ propylen glycol hỗn hợp dung môi 30 3:1.2 Ảnh hưởng pH dung dịch đến độ ổn định dung dịch tiêm Natri diclofenac 2,5% 32 3.1.3 Anh hưỏmg chất chống ơxy hố chất hiệp chống ơxy hố đến độ ổn định dung dịch tiêm Natri diclofenac 2,5% 35 3.1.4 Anh hưởng nồng độ chất chống ơxyhố đến độ ổn đinh dung dịch tiêm Natri diclofenac 2,5% 39 3.1.5 Ảnh hưởng nạp khí nitơ đến độ ổn định dung dịch tiêm Natri diclofenac 2,5% 40 3.2 Kết nghiên cứu sơ ảnh hưởng số yếu tố công thức tới khả hấp thu Natri diclofenac dung dỉch tiêm 42 3.2.1 Nghiên cứu khả hấp thu Natri diclofenac qua đường tiêm bắp 42 3.2.1.1 Nghiên cứu ảnh hưởng tỷ lệ propylen glycol đến khả hấp thu Natri diclofenac 42 3.2.1.2 Nghiên cứu ảnh hưỏfng pH đung dịch đến khả hấp thu Natri diclofenac 44 3.2.1.3 Nghiên cứu ảnh hưỏfng chất giảm đau đến khả hấp thu Natri diclofenac 47 3.2.2 Nghiên cứu khả hấp thu Natri diclofenac qua đường tiêm màng bụng 48 3.3 Kết theo dổi ổn đinh dư đốn tuổi tho thuốc tiêm Natri diclofenac 2.5% 51 3.3.1 Kết theo dõi độ ổn định thuốctiêm Natridiclofenac 2,5% 52 3.3.2 Dự túứi tuổi thọ thuốc tiêm Natri diclofenac 2,5% 54 3.4 Bàn luận 56 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 58 TÀI LIÊU THAM KHẢO 60 ĐẶT VẤN ĐỂ Các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) sử dụng điều trị ngày nhiều, tíieo đưòíng dùng thuốc khác (uống, hấp thu qua da, tiêm, đặt ừực trường), nhiều dạng bào chế khác nhau, tuỳ theo tình trạng bệnh tật bệnh nhân, nhằm phát huy tốt tác dụng điều ưị hạn chế đến mức tìiấp tác dụng không mong muốn thuốc Natri diclofenacmột thuốc chống viêm không steroid ngày sử dụng rộng rãi điều trị Ngày nay, với phát ưiển mạnh mẽ khoa học kỹ ứiuật , ngành công nghiệp dược thu nhiều thành tựu , Kỹ thuật bào chế đời tạo nhiều dạng thuốc khác nhau, dạng tíiuốc tiêm giữ vai trò quan trọng điều t r ị Thuốc tiêm, với ưu mặt hấp thu so với dạng thuốc khác, nên coi dạng thuốc thích hợp ca bệnh cấp tính, Nhưng xét mặt bào chế dạng thuốc tiêm dạng tíiuốc có độ ổn định sinh khả dụng bị ảnh hưởng lớn thành phần công ứiức thuốc (dung môi, pH, nồng độ loại chất hỗ trợ đưa vào công thức thuốc) Vì vậy, để có chế phẩm thuốc tiêm Ổn định có sinh khả dụng cao, trước hết, cần phải nghiên cứu lựa chọn công thức thuốc thích hợp Từ nhận thức trên, xuất phát từ yêu cầu thực tế khuôn khổ luận án Thạc sĩ, chọn đề tài: "'Nghiên cứu s ố yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định sinh khả dụng thuốc tiêm diclofenac'' Muc tiêu đề tài: Qua nghiên cứu sàng lọc chọn cơng ứiức thuốc tiêm diclofenac có độ ổn định cao, đáp ứng yêu cầu điều trị ứng dụng đươc vào sản xuất - - PHẦN - TỔNG QUAN 1.1- Khái quát dạng thuốc tiêm 1.1.1 Định nghĩa: Thuốc tiêm dạng ứiuốc lỏng vô khuẩn dùng để tiêm vào mô ứiể theo nhiều đường khác Thuốc tiêm dạng bột vơ khuẩn, pha thành dung dịch hay hỗn dịch Uirớc tiêm [1] 1.1.2 Thành phần thuốc tiêm: Để có chế phẩm thuốc tiêm cần phải có: Dược chất, dung mơi, chất khác bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc I U I Dược chất: Giống dạng thuốc khác, dược chất thành phần thuốc tiêm có tác dụng điều trị hay phòng bênh Nhưng khác với thuốc dùng theo đường tiêu hoá hay đường hấp thu qua da thuốc dùng qua đường tiêm đưa trực tiếp vào mô bỏ qua hàng rào bảo vệ tự nhiên thể [9] Chính vậy, dược chất thành phần khác công thức thuốc tiêm phải hố chất có độ tinh khiết cao, đạt tiêu chuẩn chất lượng Dược điển qui định dùng để pha thuốc tiêm Đồng thời, để đảm bảo an toàn hiệu lực thuốc, dược chất công ứiức thuốc tiêm chế phẩm thuốc tiêm phải ổn định vật lý, hoá học sinh học suốt thời hạn sử dụng thuốc Muốn vậy, việc xây dựng cơng tìiức thuốc tiêm cần phải dựa hiểu biết tính chất vật lí (độ tan, tốc độ hồ tan, dạng thù hình ), tính chất hố học (thuỷ phân, oxy hố, quang hố ), đặc tính dược động học dược chất dùng để pha chế thuốc tiêm đặc điểm đường tiêm thuốc mà lựa chọn dung môi, lựa chọn thành phần cần ưiêm vào công thức để thuốc đạt yêu cầu đề [9], [12] 1.1.2.2 Dung môi: - - Dung môi dùng để pha thuốc tiêm nước cất pha tiêm, dung mơi đồng tan với nước ethanol, glycerol, propylen glycol, polyethyl g l y c o l dầu thực vật dầu lạc, dầu vừng [11] Dung môi chủ yếu dùng để pha thuốc tiêm nước cất pha tiêm Do nước có khả hồ tan nhiều loại dược chất, đồng ứièd nước tương hợp với dịch sinh học, không độc, khơng gây kích ứng dung mơi khác [11], [28] Tuy nhiên, có nhiều dược chất tan dỗ bị ứiuỷ phân, bị giảm tác dụng môi trường nước Trong trường hợp đó, người ta thường sử dụng hỗn hợp nước với dung môi đồng tan với nước Việc sử dụng hỗn hợp dung môi cho phép [11], [6], [13]: 1) Làm tăng độ tan dược chất tan nước 2) Ôn định dược chất, hạn chế ứiuỷ phân dược chất dễ bị Ihuỷ phân ưong môi trường nước tiệt khuẩn chế phẩm nhiệt độ cao, giảm tỷ lệ nước công thức 3) Điều chỉnh tốc độ hấp thu dược chất hỗn hợp dung mơi thường có độ nhớt cao nước Việc sử dụng hỗn hợp dung môi để pha Ihuốc tiêm nhà bào chế ứng dụng phổ biến, Dưới xin trích dẫn số Uiuốc tiêm có sử dụng hỗn hợp dung môi (Bảng 1) [6], [20], [30] Trong số dung môi đồng tan với nước, propylen glycol coi dung mơi thích hợp cho nhiều thuốc tiêm chứa dược chất tan dễ bị Ihuỷ phân barbiturat, diazepam, diclofenac Propylen glycol độc chuyển hoá thải trừ nhanh khỏi thể, song gây kích ứng mạnh tiêm bắp tiêm da Để giảm đau, giảm kích ứng tiêm, người ta thường thêm alcol benzylic vào thuốc tiêm, alcol benzylic tác dụng làm dung mơi có tác dụng gây tê chỗ [11] - - Bảm I : M ột số thuốc tiêm dùng hỗn hợp dung môi % dung môi đồng tan với nước dùng Mục đích thuốc tiêm Dược chất Ethanol Digoxin 10 Propylen glycol 40 PEG 400 Alcol benzylic Natri pentobarbital 10 40 Natri phenytoin 10 40 Trimeứioprim Sulphamethoxazol 10 40 + Diazepam 10 40 1,5 + + + + + Clodiazepoxid 20 + Natri phenobarbital 90 + Dimenhydrinat 50 Lorazepam 80 Natri quinalbarbital Ghi chú: 1: Làm tăng độ tan 18 + + 50 + + 2: Tăng độ ổn định 1.L2.3 Các chất khác: Để đảm bảo độ Ổn định dược chất, độ an toàn tác dụng sinh học thuốc, dược chất dung mồi, thành phần công thức thuốc tiêm có thêm số chất: Các chất làm tăng độ tan dược chất, chất điều chỉnh pH, chất chống oxy hoá dược chất, chất sát khuẩn, chất đẳng trương dung dịch thuốc tiêm [11], [12], [13] + Các chất làm táng độ tan: Thể tích thuốc cho lần tiêm phải phù hợp với sức dung nạp đường tiêm phải chứa lượng dược chất đủ để có tác dụng điều trị Do vậy, pha chế dung dịch thuốc tiêm có dược chất tan nước ứiì phải áp dụng biện pháp thích hợp để làm tăng độ tan dược chất - 48 - Bảng 18: M ức độ giảm phù chăn chuột trung bình nhóm thử so với nhóm chứng tiêm dung dịch Natri diclofenac 2,5 % có khơng có Udocain Mức độ giảm phù (1%) Công thức 45' lh30' 2h l5 ’ 3h 20h Dung mỏi 0 0 Khơng có lidocain 38,28±16,79 48,69±15,16 53,79±13,85 56,43±13,33 69,21±16,53 (CT4) Có 1% iidocain 43,33±14,74 55,68±16,43 62,85±14,86 62,62±12,90 64,95±18,18 (CT18) Kết cho thấy rõ ràng là: - Mức tăng thể tích chân chuột trung bình sau tiêm dung dịch Natri diclofenac có thêm ỉ % lidocain thấp so với tiêm thuốc khơng có lidocain - Mức độ giảm phù chân nhóm chuột tiêm dung dịch Natri diclofenac có thêm % lidocain cao nhóm chuột tiêm thuốc khơng có lidocain ừong vòng đầu sau tiêm (khác có ý nghĩa thống kê mức p < 0,05) Kết thí nghiệm cho thấy: Tác dụng giảm đau phối hợp thêm lidocain vào ứiành phần thuốc tiêm Natri diclofenac có ảnh hưởng chừng mực đến sinh khả dụng chế phẩm 3.2.2 Nghiên cứu khả nâng hấp thu Natri diclofenac qua đường tiêm màng bụng Đã tiến hành thử nghiệm với dung dịch tiêm Natri diclofenac 2,5% pha chế theo CT4 (chứa 30% PG pH = benzylic) CT4" (CT4 có thêm kết nêu mục 2.3.4 ỉ% ), CT4' (CT4 có thêm 2% alcol lidocain) Phương pháp thử đánh giá - 49 - Kết ứií nghiệm ghi bảng 19 20 Bảng 19: M ức tăng th ể tích chán trung bình nhóm chuột tiêm màng bụng dung dịch Natrì diclofenac có chất giắm đau khác Mức tăng thể tích chân chuột nhóm thử (AV%) Thòi gian sau tiêm thuốc Công thức Ih h 3h Nước cất 146,31 ± 13,55 187,78 ± 15,38 188,99 ±17,12 Hỗn hợp dung môi 167,20 ± 7,73 179,3 ±7,15 185,82 ±6,59 CT4 150,73 ± 6,35 134,92 ± 3,99 102,46 ± 3,51 CT4' (CT4 thêm2% alcol benzylic) 143,67 ± 2,55 128,35 ± 2,2 99,25 ± 3,82 137,81 ± 3,97 127,77 ± 3,0 99,78 ± 3,0 CT4" (CT4 có 1% lidocain) Kết bảng 19 cho thấy : - Mức tăng thể tích chân ùnng bình nhóm chuột tiêm dung dịch thử khác xếp theo thứ tự giảm dần: Nước cất > hỗn hợp dung môi > CT4 > CT4' > CT4" Mức tăng thể tích Uiing bình nhóm thử nhóm chứng khác có ý nghĩa thống kê mức p < 0.05 - Quan sát đáp ứng thực thể chuột cho tìiấy phản xạ đau chuột tiêm dung dịch Natri diclofenac có lidocain 1% (CT4") yếu hcfn chuột tiêm dung dịch Natri diclofenac có thêm 2% alcol benzylic (CT4') yếu chuột tiêm dung dịch Natri diclofenac khơng có thêm chất giảm đau (CT4) Từ kết thí nghiệm bảng 19 tính mức giảm phù chân chuột trung bình nhóm thử so với nhóm chứng bảng biểu đồ hình 1 - 50 - Bảng 20 : M ức giảm phù chán chuột trung bình nhóm thử so với nhóm chứng kh i tiêm m àng bụng dung dịch Natri diclofenac có khơng có chất giảm đau M ức giảm phù chán chuột trung bình nhóm thử (1%) C h ế phẩm Thời gian sau tiêm thuốc giờ 3giờ Nước cất 0 Dung môi 0 CT4 9, 85 ± 3,80 24,75±2,23 44,85±1,90 CT4' 14,08 ± 1,52 28,41± 46,59 ± 2,10 17,58 ± 2,40 28,74 ± 1,67 ,2 (CT4 thêm2% alcol benzylic) CT4" (CT4 thêm 1% lidocain) 48,99±1,51 H ình 11: Biểu đồ so sánh mức giảm phù chân chuột trung bình nhóm thử tiêm m àng bụng dung dịch Natri diclofenac có khơng có chất giảm đau Từ kết bảng 20 hình 11 rút nhận xét; - Mức giảm phù chân chuột sau theo dõi sau tiêm dung dịch natri diclofenac 2,5% giảm dần theo thứ tự CT4" > CT4' > CT4 Mức giảm phù chân chuột nhóm khác có ý nghĩa ứiống kê với p < 0.05 - 51 - - Giống tiêm bắp, tiêm màng bụng chuột dung dịch Natri diclofenac, thêm chất giảm đau ( % lidocain 2% alcol benzylic) có tác dụng giảm viêm tốt so với dung dịch tiêm khơng có thêm chất giảm đau Như chất giảm đau làm tăng sinh khả dụng thuốc tiêm Natri diclofenac 2,5% * Dựa kết nghiên cứu tíiu ảnh hưởng số yếu tố đến khả hấp thu Natri diclofenac từ dung dịch tiêm theo đường tiêm bắp tiêm màng bụng, tới định hướng là: Để tăng nhanh q trình hấp thu Nái diclofenac từ dung dịch tiêm cần thiết kế công thức theo hướng giảm thấp tỷ lộ PG ưong hỗn hợp dung môi, điều chỉnh pH dung dịch tiêm khoảng pH phối hợp thêm chất giảm đau 3.3 Kết theo dõi độ ổn định dự đoán tuổi thọ thuốc tiêm natri diclofenac 2,.5 % Kết hợp kết thí nghiệm thu ảnh hưởng số yếu tố đến độ ổn định dung dịch tiêm Natri diclofenac 2,5% trình bày mục 3.1 ảnh hưởng số yếu tố đến khả nâng hấp thu Nái diclofenac tò dung dịch tiêm trình bày mục 3.2, chúng tơi xây dựng 3cơng thức thuốc tiêm Nái diclofenac 2,5% với thành phần công thức sau: Natri diclofenac 2,50 g Natri dithionit 0,40 g Natri EDTA 0,04 g Propylen glycol 30 ml Ethanol 10 ml Alcol benzylic ml Dung dịch naui hydroxyd 10% vừa đủ đến pH định Nước cất pha tiêm vừa đủ 100 ml - 52 - Cơng thức SI có pH = 7,0 Cơng thức S2 có pH = 7,5 Cơng thức S3 có pH = 8,0 Thuốc tiêm pha chế ứieo qui trình nêu mục 2.3.1 theo dõi độ ổn định nêu mục 2.3.2 3.3.1 Kết theo dõi độ ổn định thuốc tiêm Natri diclofenac 2,5% Kết theo dõi độ ổn định củacác mẫu thuốc bảo quản sau tháng điều kiện khác cho thấy: - Về mặt cảm quan: Tất mẫu thuốc nghiên cứu bảo quản điều kiện khác khơng có biến đổi gì, dung dịch thuốc tiêm suốt, không màu - Q iỉ tiêu pH hàm lượng Natri diclofenac ghi bảng 21 Kết theo dõi độ ổn định cho thấy: - pH dung dịch tiêm pha theo công ứiức khác bảo quản điều kiện khác thay đổi không đáng kể - Hàm lượng Natri diclofenac: + Sau tháng bảo quản, mẫu thuốc tiêm nghiên cứu điều kiện bảo quản khác giảm hàm lượng Natri diclofenac so với thòi điểm ban đầu - 53 - Bảng 21: K ết theo dõi độ ổn định thuốc tíêm Natri diclofenac sau tháng Chỉ tiêu Công thức Điều kiện bảo quản S I (pH=7) t =0 pH S2 (pH=7,5) S3 (pH=8) t =0 t = 9^ t =0 t°phòng 7,0 6,9 7,5 7,5 ,0 ,1 40°khơng AS 7,0 7,1 7,5 7,4 ,0 ,0 7,0 ,8 7,5 7,4 ,0 ,1 t°phòng 0 97,05 10 98,74 10 97,90 40°không AS 0 95,01 10 96,00 0 95,85 0 94,59 0 95,50 10 95,20 độ ẩm 75% 40°có AS độ ẩm 75% % NaD lại độ ẩm 75% 40°có AS độ ẩm 75% Ghi chú: AS - ánh sáng + điều kiên bảo quản, dung dịch pha ứieo công ứiức S2 (pH 7,5) công thức S3 (pH 8,0) có % hàm lượng Natri diclofenac lại xấp xỉ cao so công điức SI (pH 7,0) Điều cho thấy ứiuốc tiêm Natri diclofenac 2,5% ổn định ừong khoảng pH từ 7,5 đến 8,0 + Với công thức thuốc tiêm Natri diclofenac nỉiưng bảo quản nhiệt độ phòng hàm lượng Natri diclofenac bị giảm bảo quản nhiệt độ 40°c, ưánh ánh sáng bị giảm nhiều bảo quản nhiệt độ 40°c có ánh sáng Như vậy, việc bảo quản chế phẩm thuốc tiêm Natri - 54 - diclofenac nơi mát tránh ánh sáng cần thiết để đảm bảo độ ổn định tuổi thọ thuốc 3.3.2 Dự tính tuổi thọ thuốc tiêm Natri Diclofenac 2,5% Dựa kết nghiên cứu độ ổn định thuốc tiêm Natìi diclofenac ,5 % phương pháp lão hố cấp tốc trình bày trên, dự tính tuổi thọ gần thuốc theo nguyên tắc VanHoff [2] Áp dụng công thức: Tuổi thọ thuốc - K x Tuổi thọ điều kiện lão hoá Trong hệ số tương quan K tính theo công thức: K=A T^lh-T^ht X — 10 theo phương trình Arrhenius: iogK = log A - E 2,03RT E: lượng hoạt hố R: số khí T: nhiệt độ tuyệt đối A: hệ số nhiệt độ tốc độ phản ứng thường chấp nhận Nếu chấp nhận tuổi thọ thuốc thời gian mà hàm lượng Nái diclofenac lại dung dịch tiêm > 95%, nhiệt độ phòng 20° c , hệ số tương quan K chấp nhận (do nhiệt độ lão hố 40°c chênh lệch với nhiệt độ phòng 20°C) tuổi thọ dự tính thuốc tiêm nái diclofenac pha theo cơng thức khác ghi ứong bảng 2 - 55 - Bảng 22: Tuổi thọ dự tính thuốc tiêm Natri diclofenac 2,5% Công thức Thời gian lão % Natri diclofenac Hệ số Tuổi thọ dự hố cấp tốc lại K tính (tháng) (tháng) SI (pH=^7) tháng 94,59 < 36 ứiáng S2(pH=7,5) tháng 95,50 > tháng S3 (pH=8) tháng 95,20 >36 tháng Như vậy, có dung dịch pha chế theo cơng t lức: Natri diclofenac 2,50 g Naưi dithionit 0,40 g Natri EDTA 0,04 g Propylen glycol 30 ml Ethanol Alcol benzylic ml ml Dung dịch natri hydroxyd 10% vừa đủ đến pH định Nước cất pha tiêm vừa đủ ứng với giá ùị pH 7,5 100 ml dự đốn có tuổi thọ 36 tháng 3.4 Bàn ỉuận - Naừi diclofenac dược chất tan nước, có độ tan thay đổi theo pH dung môi Mặt khác, tính chất hố học Natri diclofenac dễ bị thuỷ phân oxy hoá dẫn tới phản ứng phân huỷ dược chất Với đặc tính vậy, để bào chế dung dịch tiêm NaUi diclofenac 2,5% ổn định với thời hạn sử dụng ưong khoảng - năm việc xây dựng cơng thức thích hợp cần phải có thơng tin ảnh hưởng hỗn hợp dung môi, pH, chất cần đưa vào thành phần thuốc đến độ tan độ ổn định Natri diclofenac dung dịch Để có kết nghiên cứu tính ổn định dược chất bảo quản điều kiện bình thường cần phải theo dõi - 56 - ừong thời gian dài Chính vậy, chúng tơi sử dụng biện pháp tác động nhiệt độ cao để thúc đẩy nhanh tì-ình phân huỷ Nái diclofenac dung dịch sơ nít nhận định ảnh hưởng yếu tố khảo sát đến độ ổn định Natri diclofenac ừong dung dịch tiêm (như nêu mục 3.1) Trên sở đó, chúng tơi xây dựng công thức thuốc tiêm Naưi diclofenac 2,5% để tiến hành xác định tuổi thọ thuốc Tuy nhiên, thơng tin thu khơng hồn tồn với thực tế, việc cưõìig dược chất phân huỷ nhanh tác động nhiệt độ cao kéo dài khơng xảy xảy mức độ không đáng kể điều kiện tíiường [14] Thực vậy, sơ đánh giá tác động pH đến độ ổn định Natri diclofenac điều kiện luộc sôi liên tục giờ, nhận thấy với dung dịch có pH 7,0 hàm lượng Natri diclofenac lại cao với dung dịch có pH 7,5 - 8,0, theo dõi độ ổn định dung dịch tiêm Natri diclofenac điều kiện thường lão hố cấp tốc kết nghiên cứu tíiu lại cho thấy dung dịch có pH 7,5 -8,0 ổn định dung dịch có pH = 7,0 - Kết nghiên cứu ảnh hưởng tỷ lệ propylen glycol hỗn hợp dung môi, pH chất giảm đau đến khả hấp thu Natìi diclofenac từ dung dịch tiêm theo đường tiêm bắp hay tiêm màng bụng cho chuột cống (đánh giá gián tiếp qua tác dụng chống viêm mơ hình gây viêm thực nghiệm) cho thấy: + Với tỷ lộ propylen glycol 20% thuốc hấp thu nhanh hcfn so với tỷ lệ 30% 40% Tuy nhiên kết qủa nghiên cứu cho thấy dung dịch ổn định tỷ lệ propylen glycol tăng lên hỗn hợp dung mơi Vì vậy, để dung hồ độ ổn định khả hấp thu, chọn tỷ lệ propylen glycol ưong hỗn hợp dung môi để pha thuóc tiêm Nalri diclofenac 30% + Với dung dịch tiêm Natri diclofenac pH 7,0 thuốc hấp thu nhanh so với dung dịch pH 7,5 - 8,0, thuốc ổn định pH 7,5 - 8,0 Do - 57 - đó, chúng tơi lựa chọn khoảng pH để pha dung dịch tiêm Naùi diclofenac 2,5% + Khi thêm 1% lidocain hydroclorid vào dung dịch tiêm Natri diclofenac 2,5% làm tăng khả năg hấp thu dược chất Nhung thời gian hạn chế, nghiên cứu độ ổn định dung dịch tiêm có thêm lidocain hydroclorid chưa thực đầy đủ Vì vậy, coi định hướng cho nghiên cứu để nâng cao sinh khả dụng thuốc tiêm Natri diclofenac - 58 - KẾT LUẬN Sau thời gian thực đề tài “nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố đến độ ổn định khả hấp thu thuốc tiêm Natri diclofenac 2,5%” khuôn khổ luận văn thạc sĩ, xin rút số kết luận sau: - Độ ổn định dung dịch tiêm Natìi diclofenac 2,5% phụ thuộc vào: - Tỷ lệ PG hỗn hợp dung mơi để pha dung dịch tiêm có ảnh hưởng đáng kể đến độ ổn định dung dịch tiêm Natri diclofenac 2,5%, dung dịch ổn định tỷ lệ PG cao Trong khoảng nồng độ PG khảo sát, đô ổn định Natri diclofenac dung dịch tiêm xếp theo thứ tự: 40% > 35% > 30% >25%>20%>10% - Trong khoảng pH khảo sát, dung dịch ổn định Iđioản pH từ 7,5-8,0 - Natri dithionit mức nồng độ 0,4% kết họrp với natri EDTA mức nồng độ 0,04%, với việc đóng hàn ống thuốc dòng khí nitơ có tác dụng tốt chống lại q trình oxy hố Natri diclofenac ưong dung dịch thuốc tiêm - Đóng hàn ống tì-ong bầu khí nitơ làm giảm mức độ ơxy hố dược c h ấ t, tăng độ ổn định Naừi diclofenac dung dịch tiêm 2- Khả hấp thu Natri diclofenac từ dung dịch tiêm Natri diclofenac 2,5% theo đường tiêm bắp tiêm màng bụng, đánh giá dựa ữên mơ hình gây viêm thực nghiệm chân chuột cống, phụ thuộc vào tỷ lệ PG hỗn hợp dung môi pha thuốc pH dung dịch tiêm: - Dung dịch tiêm có tỷ lệ PG 20%, dược chất hấp thu nhanh hofn so với dung dịch có tỷ lệ PG 30 40% - 59 - - Dung dịch tiêm có pH 7,0, dược chất hấp thu nhanh hofn so với dung dịch tiêm có pH cao hơn, 3- Từ kết nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố khảo sát đến độ ổn định khả hấp thu dung dịch tiêm Natri diclofenac 2,5% xây dựng công thức thuốc tiêm có thành phần: Natri diclofenac 2,50g Natri dithionit 0,4g Natri EDTA 0,04g Propylen glycol 30mỉ Ethanol lOml Alcol benzylic 2ml Natri hydroxyd vừa đủ đến pH 7,5 - 8,0 Nước cất pha tiêm vđ 100 ml Từ kết luận ban đầu chúng tơi có số ý kiến đề xuất sau: Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định dung dịch tiêm Natri diclofenac 2,5% có thành phần để ứng dụng vào sản xuất - 60 - TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt: [I] Bộ y tế (1994), Dược điển Việt Nam II, tập 3, Nhà xuất Y học, Tr 335 '2] Phạm Ngọc Bùng (1999), Chuyên đề: Độ ổn định thuốc, Tài liệu cho sinh viên dược 5, Trường Đại học Dược Hà Nội ,Tr 22-31 [3] Trần Đức Hậu (2000), Chuyên đề hoá dược Thuốc chống viêm phi steroid, Trường Đại học Dược Hà Nội 4] Nguyễn Đăng Hoà Phạm Ngọc Bùng (2001), Sinh dược học thuốc tiêm, Chuyên đề sinh dược học bào chế cho học viên cao học Trường Đại học Dược Hà Nội, Tr 1-15 [5] Nguyễn Tiến Khanh (1995), Thống kê ứng dụng công tác dược, Trường Đại học Dược Hà Nội [6 ] Nguyễn Văn Long (1999), Phương pháp xây dựng công thức dạng thuốc, Tài liệu sau đại học,Trường Đại học Dược Hà N ộ i, Tr 7] Phạm Thiệp, Vũ Ngọc Thuý (1998), Thuốc biệt dược cách sử dụng, Nhà xuất Y học, Tr 267-268 [8 ] Trường Đại học Dược Hà Nội (1999), Chuyên đề: Sinh dược học kỹ thuật bào chế, Tài liệu sau đại học [9] Trường Đại học Dược Hà Nội (1997), Kỹ thuật bào ch ế sinh dược học dạng thuốc, Tập I [10] Trường Đại học Y Hà Nội (1998), Dược lý học, Nhà xuất Y học, Tr 176-177 Ttiếng Anh: [II] E M Aulton (1998) Pharmaceutics: The Science o f Dosage Form Design, Parenteral Products , Qiurchil Livingstone , p 359-380 - 61 - [12] Kenneth E Avis, Leon Lachman and Herbert A Lieberman (1989), Pharmaceutical Dosage Forms, Parenteral medications Volume , Marcel Dekker, Inc New York and basel, p 139- 171 [13] G S Banker and c J Rhodes (1996), Pareneral Products in Modern Pharmaceutics, Second Edition, Marcel Dekker Inc, p 441-487 14] J T Cartensen, Drug stability, 1995 [15] Drugs in Anaesthetic and Intensive care practice Eighth edition, p 180 [16] J A Cordero and et al.(1997), A Comparative Study o f the transdermal Penetration o f a Series o f Nonsteriodal Anti-inflammatory Drugs, J of Pharm Sci., Vol , No.4, p 503-507 17] European Pharmacopoeia (1997), p 1487-1488 [18] Jia-You Fang, Ken-Jiunn Wang and et al.(2001), Influence o f Electrical and Chemical Factor on Transdermal lontophoretic Delivery o f Three Diclofenac Salts, Bio Pharm Bull., 24(4), p 390-394 19] Alfonso R Gennaro (2000), Remington: The Science and Practice o f Pharmacy, 20'*' edition, p 1456-1457 [20] Handboook on injectable Drug(1996), Ninth edition, Lawrence A Trissel, 1996, p 333, 343 and 1063 [21] Martindale (1999), Thirty-second edition, p 12 [22] Merck index Twenty edition, p 521 [23] W.A Ritschel (1987), In vivo Animal Models fo r Bioavailability Assessment, ST.p.Pharma, 3(2), p 125-141 24] The British Pharmacopoeia (1998), p 462 [25] The Pharmaceutical Codex, Principles and Practice o f Pharmaceutics (1994), Twenty edition, London - The Pharmaceutical Press, p 92-108 and 835-838 26] The Pharmacopoeia o f Japan, XII (1991), p 258-259 - 62 - [271 The United States Pharmcopeia, XXIV (2000), p 546-547 28 | Salvatore Turco and Robert E King (1987), Sterile Dosage Forms Their Preparation and Clinical Application, Third edition Lea & Febiger, [29] Vidal (2000), p 617-620 30] James I Wells (1988), Pharmaceutical Preformulation: The Physicochemical Properties o f Drug Substances, Ellis Horwood Limited, p 168-176 ... thức thu c tiêm natri diclofenac 2,5% có độ ổn định cao, đưa vào sản xuất 2.1.2 Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố đến khả hấp thu thuốc tiêm natri diclofenac 2,5% Các yếu tố ảnh hưởng tới khả hấp thu. .. VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 21 2.1 Nộỉ dung nghiên cứu 21 2.1.1 Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố đến độ ổn định Natri diclofenac dung dịch thu c tiêm 2.5% 21 2.1.2 Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố. .. tăng độ nhớt thu c tiêm + Các yếu tố sinh học ảnh hưởng đến SKD ứiuốc tiêm: Trước hết, SKD thu c tiêm bị ảnh hưởng lớn đường tiêm thu c Tiêm vào mạch, toàn lượng dược chất có ừong liều thu c