Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan và độ ổn định của viên nén cipprofloxacin

Đánh giá ảnh hưởng của tá dược đến độ ổn định của viên nén ciprofloxacin bào ch ế thực nghiệm 4.2.4.. H iện nay, hầu hết các nhà sản xuất nước ngoài đều đã nghiên cứu độ hoà tan và độ ổn

B Ộ G IÁ O D Ụ C V À Đ À O T Ạ O B Ộ Y T Ê

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

D S VÕ THỊ N H Ị H À

LÒI CẢM ƠN

ê ỉư iầ n t/ừ in /i cêny h ìii/i tế t nyỉừệịi ỉtùtỵ, tôi đ ã dư<ỉ<- 'J Jiến ấĩ sý/tmn 'ẦựM

Ỉu ù ỉn ự fỉẫết, tă n /tn /f, r/fứ/r cúc tỉư ìy cỉì

h o tư i Ổ iê nu m ổHàv ữ ỉtê im <J M ỉì num t^ ỉm n tíc h ta<> rt/h iều đ iề u Ám n {/h u ân (< li h u tu f <f u á fa iit/t ỉ/trớ-

ng íhìêm 'J Jm cãngi rt/ỉtâ n r/tớỉc ếư y u a n (m n , c /t ỉ ẫảo của 'J J iế n á ĩ f-ỉũwt/yưf JVjfoc 'ề ữ tn y , M iến á ĩ ỉ£ ê liấ ỉ

QUI ƯÓC CHỮ VIẾT TẮT

Luận văn tốt nẹhiệp

M Ụ C LỤC

PHẨN 1 7

Đ Ặ T V Ấ N Đ Ề 7

PHẨN 2 8

T Ổ N G Q U A N 8

2.1 C ip ro flo x a cin 8

2.1.1 Công thức, tính c h ấ t 8

2.1.2 Phương pháp định lượng [11], [ 1 9 ] 8

2.1.3 Dược động học [11], [1 9 ] 8

2.1.4 Công dụng, liều dùng [11], [17], [ 1 9 ] 9

2.1.5 Tác dụng không m ong muốn [11], [ 1 7 ] 9

2.1.6 Tương tác thuốc [11], [ 1 7 ] 9

2.1.7 Chống chỉ định [11], [1 7 ] 9

2.1.8 Một số dạng bào ch ế của ciprofloxacin trên thị trường: , 10

2.2 Những yếu tô'ảnh lníởiig đến SK D của viên lìé n 10

2.2.1 Quá trình giải phóng dược chất từ viên nén [4], [7], [8 ] 11

2.2.2 Các yếu tố thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên [4] 12

[12] 12

2.2.3 Các yếu tố thuộc phạm vi kỹ thuật dập viên [8], [ 1 8 ] 14

2.3 Đ ánh giá SKD in vitro cùa viên n én 15

2.3.1 Xác định độ rã 15

2.3.2 Thử nahiệrri hoà tan (D issolution test) [5], [7], [9] [1 6 ] 15

[20], 1 2 1 ], 15

2.4 N ghiên cứu độ ón định cùa th u ố c 19

2.4.1 Khái niệm độ ổn định [ 1 ], [ 6 Ị 19

2.4.2 Mục tiêu cùa nshiẽn cứu độ ổn định [3], [6 ] 20

2.4 3 Các chi tiêu đánh 2 Íá độ ổn định của thuốc [6], [ 1 3 ] 20

2.4.4 Các yếu tố được áp dụng để nshiên cún độ ổn định của thuốc [2], [ 1 3 ] 20

2.4.5 Các phươns pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc [ 1 0 ] , 21

[14] 1151 r -■ 21

PHẤN 3 23

N Ộ I D U N G , Đ Ô I T Ư Ợ N G V À P H Ư Ơ N G P H Á P N G H IÊ N cúu 23

3.1 N ộ i dung tigìiién c ứ u 23

3.1.1 Khảo sát khả năng °iài phóng dược chất của viên nén Ciprofloxacin trẽn thị trườna 23 3.1.2 Nghiên cứu cống thức tối ưu cho viên nén C iprofloxacin 23

3.2 Đ ô i tượng nghiên c ứ u 23

3.3 P h ư ơ n g p ììá p ngììiéìi c ứ u 23

3.3.1 Phương pháp bào chế viên n é n 23

3.3.2 Phươns pháp đánh siá khả năng giải phóns dược chất từ viên n én 23

3.3.3 Phương pháp định lượng dược chất trong viên n é n 24

3.3.4 Phương pháp qui hoạch thực n g h iêm 25

3.3.5 Phương pháp phân tích xử lý số liệu thực nghiệm 26

3.3.6 Phương pháp đánh siá độ ổn địn h 26

3.4 N^nyéii vật liệu, phư ơìig tiện nghiên c ứ u 26

3.4.1 Nguyên vật liệ u 26

3.4.2 Phương tiện nahién cứ u 27

Luận văn tốt nghiệp

PH Ầ N 4 28

K Ế T Q U Ả N G H IÊ N cúu 28

4.1 K h ả o sút khà năng g iả i p h ó n g dược ch ấ t củu viên nén cip roflox acin trên thị trư ờ n g 2 8 4.1.1 Viên nén ciprofloxacin cùa X N A 28

4.1.2 Viên nén ciprofloxacin của X N B 30

4.1.3 V iên nén ciprofloxacin của X N c I 32

4 1 4 Viên nén ciprofloxacin của CTy X 34

4.1.5 Viên nén ciprofloxacin của CTy Y 34

4.1.6 Viên nén ciprofloxacin cùa CTy z 35

4.1.7 Nhận xét c h u n g 36

4.2 N gh iên cứu côn g thức tố i ưu ch o viên nén c ip r o flo x a c in 3 9 4.2.1 Nghiên cứu bào c h ế viên nén ciprofloxacin theo m ô hình thí nghiệm của chương trình STATGRAPHICS 7 0 39

4.2.2 Đánh giá ảnh hưởng của tá dược đến độ hoà tan của viên nén ciprofloxacin bào ch ế thực nghiệm 42

4.2.3 Đánh giá ảnh hưởng của tá dược đến độ ổn định của viên nén ciprofloxacin bào ch ế thực nghiệm 4.2.4 Lựa chọn công thức bào ch ế viên nén ciprofloxacin tối ư u 58

4 3 Bàn l u ậ n 6 0 PHẨN 5 62

K Ế T L U Ậ N V À Đ Ề X U Ấ T 6 2 T À I L Ệ U T H A M K H Ả O 65

Tuy nhiên, trong thực tế điều trị, các dạng bào c h ế ciprofloxacin nhập khẩu vẫn được người dùng ưa chuộng hơn thuốc trong nước H iện nay, hầu hết các nhà sản xuất nước ngoài đều đã nghiên cứu độ hoà tan và độ ổn định của viên nén, coi đây là những tiêu chuẩn hàng đầu đảm bảo chất lượng SKD của dạng thuốc T ro n s khi đó, nhiều đơn vị sản xuất trong nước mới chỉ quan tâm đánh giá các chỉ tiêu lý hoá của viên nén m à chưa chú trọng đến vấn đề SKD, yếu tố hàng đầu quvết định hiệu lực điều trị của thuốc trên lâm sàng sau này.

N hằm mục đích góp phần tìm hiểu và nâng cao chất lượng viên nén

ciprofloxacin sản xuất trong nước, chúng tôi tiến hành đề tài: " N ghiên cứu

m ột sô yếu tô ảnh hưởng đến độ hoà tan và độ ổn định của viên nén cip rofloxacin " với nội dung:

- K h ả o sá t khả năng giải phóng dược chất của viên nén ciprofloxacin lưu hành

K hối lượng phân tử: 385.82

Tên khoa học: 3-Q uinolinecarboxylic acid, l-cy clo p ro p y l-6 -flu o ro -l,4 - dihydro-4-oxo-7-( 1 -piperazinyl)-m onohydrochloride, m onohydrat

T ính c h ấ t :

C iprofloxacin hydrochlorid là chất kết tinh m àu vàng nhạt, tan trong nước, ít tan trong m ethanol, rất ít tan trong ethanol, thực tế không tan trong aceton, trong ethyl acetat và m ethylchlorid

- L iên kết protein huyết tương xấp xỉ 20%

- Thải trừ chính qua nước tiểu

Luận văn tốt nghiệp

Thời gian bán huỷ t ir = 3,5 - 4,5 h

- Thuốc qua được h àn s rào nhau thai và có thể vào sữa mẹ

2.1.4 Công dụng, liều dùng [11], [17], [19].

- C iprofloxacin là kháng sinh thuộc nhóm quinolon th ế hệ II, có hoạt phổ k h án e khuẩn rộng, tác dụng trên nhiều vi khuẩn G r(+), G r(-), gồm cả trực

k huẩn mủ xanh và tụ cầu vàng

Được chỉ định iro n s điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp, đường niệu, tiêu hoá xương-khớp, da-m ô m ềm , viêm niệu đạo do lậu cầu và nhiễm trùng

m áu

- Liều dùns:

U ốns: 250-750mg/lần X 21ần/ngày x5-14 ngày, tuỳ theo từng trường hợp nhiễm trù n2

X hữ ns trường hợp nhiễm trùng nặng: tiêm truyền tĩnh m ạch m uối

cip ro flo x a cin lactat: 100-200 mỉ/lầ n X 21ần/ngày

2.1.5 Tác dụng không m ong muốn [11], [17].

- Thường gặp: nhức đầu, chóng m ặt, buồn nôn, nôn, co giật

- R ất hiếm gặp: viêm gân

L uận văn tốt nghiệp

2.1.8 M ột s ố dạng bào c h ế của ciprofloxacin trên thị trường:

- V iên nén bao phim hình caplet 250 m g, 500m g, 750m g, đóng vỉ bấm

2.2 NHỮNG YẾU T ố ẢNH HƯỞNG ĐẾN SKD CỦA VIÊN NÉN.

H iện nay viên nén là dạng thuốc được sử dụng rộng rãi nhất, chiếm khoảng 60-70% tất cả các dạng thuốc lưu hành trên thị trường, là do có nhiều

ưu điểm như:

- Dễ sản xuất lớn, nhất là với những m áy dập viên hiện đại, công suấtlớn

L uận văn tốt nghiệp

- Che dấu được m ùi vị khó chịu của dược chất, tránh được sự phân huỷ dược chất ở dịch vị (bao tan ở ruột), điều khiển được tác dụng của thuốc (viên tác dụng kéo dài)

T uy nhiên, với sự ra đời của những khái niệm m ới trong bào ch ế học hiện đại như SDH, SKD thì vấn đề SKD củ a viên nén hiện nay đang rất được lưu tâm N gười ta nhận thấy nếu bào c h ế không tốt thì tác dụ n g của nhiều ch ế phẩm viên nén rất thất thường N hiều biệt dược viên nén lưu hành trên thị trường tuy chứa cùng hàm lượng dược chất nhưng lại thể hiện tác dụng lâm sàng rất khác nhau, thậm chí có ch ế phẩm không có tác dụng điều trị Vì vậy, vấn đề đặt ra với nhà bào c h ế là phải nắm rõ các yếu tố ảnh hưởng tới SKD của viên nén cũng như các phương pháp đánh giá chất lượng của dạng thuốc này

2.2.1 Quá trình giả i ph ón g dược chất từ viên nén [4], [7], [8].

N hược điểm cơ bản của viên nén về mặt SKD là sau khi nén, diện tích

bề m ặt tiếp xúc của dược chất với m ôi trường hoà tan giảm nhiều, do đó ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ hoà tan và hấp thu của thuốc, đặc biệt với những dược ch ất ít tan

W ag n er đã mô tả quá trình giải phóng dược chất từ viên nén qua sơ đồsau:

Hoà tan rất H oà tan H oà tanhạn ch ế hạn c h ế tối ưu

L u ậ n văn tốt nghiệp

R ã và hoà tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ với nhau Thực ra, quá trình hoà tan xảy ra ngay từ khi viên chưa rã và ngay từ hạt, nhưng phải đến tiểu phân khi diện tích bề m ặt tiếp xúc của dược chất với m ôi trường hoà tan tăng thì tốc độ hoà tan mới ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu dược chất

Có thể nói động học của quá trình giải phóng dược chất từ viên nén là quá trình rã và hoà tan dược chất ở vùng hấp thu tối ưu trong đường tiêu hoá

2.2.2 Các yếu tô thuộc ph ạm vi xây dựng côn g thức dập viên

[4], [12].

N ội dung cơ bản của việc xây dựng công thức dập viên là vấn đề lựa chọn tá dược Có 4 nhóm tá dược chính sau:

- T á dược độn hay tá dược pha loãng (filler, d iluent).

N hóm tá dược này thường chiếm tỷ lệ lớn so với dược chất nên có thể gây ra nhiều tương tác ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất

+ N hóm bột m ịn vô cơ: làm viên dễ rã, nhưng nhiều chất trong nhóm này có khả năng hấp phụ dược chất V í dụ: m agie oxyd hấp phụ izoniazit, calci p h osphat tạo phức với tetracyclin

N hóm này còn có nhược điểm là trơn chảy kém , làm tăng chênh lệch khối lượng viên

+ N hóm bột đường, lactose: có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên làm chậm sự giải phóng dược chất H iện nay thường dùng lactose phun sấy (L s d ) có độ trơn chảy tốt

+ N hóm tinh bột: biến dược chất sơ nước thành thân nước làm viên dễ

rã T uy nhiên có tính chất xốp nên khi dập để lại nhiều khe h ở trong viên làm cho viên k h ô n g chắc, vì vậy thường dùng phối hợp với b ộ t đường

+ N hóm tá dược dập thẳng: Lse), Avicel, tinh bột biến tính, đảm bảo

độ chắc và dễ rã, độ trơn chảy tốt đảm bảo sai số khối lượng viên

L uận văn tốt nghiệp

- T á dược dính (b in d er).

Bản chất là các c h ất keo thân nước, dễ hoà tan trong nước tạo dung dịch

có độ nhớt cao cho nên có xu hướng kéo dài thòi gian rã và làm chậm sự hoà tan dược chất Với dược chất sơ nước, việc dùng tá dược dính lỏng để xát hạt

có thể làm tăng tốc độ hoà tan của dược chất Các tá dược này tạo thành m ột

m àng thân nước bao q uanh tiểu phân dược chất làm cho dược chất trở thành thân nước, do đó dễ hoà tan hơn Trong số các tá dược dính thì polyvinylpyrolidon (PV P) và hồ tinh bột ít ảnh hưởng n h ất đến độ hoà tan của dược chất PVP thường được sử dụng ở nồng độ 3 -T-15% X át hạt bằng PV P hạt nhanh khô và có k h ả năng nén tốt

Tá dược dính là yếu tố tạo hình chính của viên, giúp viên đảm bảo độ chắc nhưng sẽ làm cho viên khó rã Vì vậy, cần nghiên cứu cẩn thận tá dược dính để xác định lượng vừa đủ trong công thức, không nên lạm dụng loại tá dược này

- T á dược rã (d isin tegran ts).

M ục đích của tá dược rã là thúc đẩy quá trình làm vỡ viên sau khi uống

N guyên nhân làm rã viên trước đây được cho là chủ yếu do sự trương nở của

tá dược và sự hoà tan các thành phần trong viên Gần đây, cơ c h ế vi m ao quản

m à đại diện là tinh b ộ t được nhắc tới nhiều hơn: sau khi dập, tinh bột để lại

m ột m ạng lưới vi m ao quản trong viên, kéo nước vào lòng viên, phá vỡ liên kết giữa các tiểu phân, tạo ra áp lực m ao quản làm rã viên V iệc kéo nước vào lòng viên cũng bắt đầu cho quá trình hoà tan, trương nở củ a các thành phần khác trong viên

H iện nay, xu hướng chung là dùng tá dược rã trong và tá dược rã ngoài

Tá dược rã ngoài giúp viên rã nhanh hơn nhưng có thể gây hiện tượng phân lớp khối hạt

Các tá dược rã thường dùng là: tinh bột, dẫn chất cellulose, A vicel là

tá dược rã rất tốt ở tỷ lệ khoảng 5-10% so với khối lượng viên

Luận văn tốt nghiệp

- Tá dược trơn (lub ricants, an tiad h eren ts, glid ants).

Tá dược trơn có tác dụng điều hoà sự chảy của hạt, giảm lực ma sát, lực

bề m ặt, lực tĩnh điện của tiểu phân, đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng cho viên nén

Tá dược trơn có bản chất sơ nước, tạo thành m ột m àng bao quanh tiểu phân, làm giảm sự thấm nước, do đó làm viên khó rã và ảnh hưởng đến sự hoà tan dược chất tro n s viên V í dụ: m agnesi stearat, calci stearat Vì vậy, cần chọn tá dược trơn như th ế nào đó để:

+ Cho phép hạt chảy tốt và phân phối lực nén đồng nhất trong viên

+ K h ô n2 tạo sự sơ nước quá lớn làm hạn ch ế tốc độ hoà tan dược chất trong viên

2.2.3 Các yếu t ố thuộc ph ạm vỉ kỹ thuật dập viên [8], [18].

Độ xốp của viên, ngoài lực nén còn chịu ảnh hưởng của tá dược rã và cách phối hợp tá dược rã T inh bột là tá dược rã theo cơ c h ế vi m ao quản, làm viên

dễ rã

Luận văn tốt nghiệp

2.3 ĐÁNH GIÁ SKD IN VITRO CỦA VIÊN NÉN.

2.3.1 X ác định độ rã.

Trước đày, độ rã được coi là tiêu chuẩn đánh giá sự giải phóng dược chất từ viên nén Tuy nhiên, hiện nay người ta nhận thấy không phải lúc nào cũng có sự tương quan tỉ lệ thuận giữa độ rã và tốc độ hoà tan: rã nhanh chưa chắc đã hoà tan nhanh và ngược lại Do đó, đây chỉ là tiêu chuẩn bước đầu thử SKD in vitro của viên nén

2.3.Trắc nghiệm hoà tan (D issolution test) [5], [7], [9] [16],

[ 20 ], [ 21 ].

Trước đày, bào c h ế qui ước thường chú trọng đến các chỉ tiêu lý hoá để đánh giá chất lượng thuốc Từ những năm 60, cùng với sự phát triển của nghành CÔI12 nghiệp dược phẩm, người ta nhận thấy nhiều biệt dược lưu hành trên thị trườn 2 tuy chứa c ù n s m ột hoạt chất có hàm lượng tương đư ơ n s nhưng lại không có hiệu lực điều trị như nhau, thậm chí có khi không có tác dụng lâm sàn s Bào chế học hiện đại ra đời nhấn m ạnh vào đánh giá chất lượng thuốc qua phương diện giải phóng và hấp thu dược chất (SKD)

SKD là đại lượng ch ỉ mức độ và tốc độ hấp thu dược chất từ m ộ t c h ế

p h ẩ m bào c h ế vào tuần hoàn chung và đưa đến nơi tác dụnẹ SKD thường

được đánh °iá theo hai bưởc: SKD in vitro và SKD in vivo V iệc đánh giá

SKD in vivo trên người m ột cách qui m ô và thưòng xuyên rất tốn kém , hơn nữa có thể gây bất lợi cho người tham gia thử nghiệm Vì vậy, FD A ( H iệp hội thuốc và thực phẩm) M ỹ yêu cầu phải tối thiểu hoá các thử nghiệm SKD trên người, thay vào đó tăng cường các th ử nghiệm in vitro qua đó đánh giá các đặc tính in vivo của thuốc

Đặc tính in vitro đầu tiên được đưa ra thử nghiệm là độ rã của viên và

đã được đưa vào USP X IV (1950), song nhiều nghiên cứu sau đó cho thấy thử

độ rã chưa đủ để đánh giá SKD của thuốc

Thử n sh iệm đầu tiên nghiên cứu sự tương quan giữa SKD và độ hoà tan được tiến hành vào năm 1957, qua đó N elson đã chứng m inh tốc độ hoà tan

Luận văn tốt nghiệp

củ a các m uối theophylin khác nhau trên thị trường là yếu tố quyết định dẫn đến sự khác nhau về nồng độ m áu của các m uối này

N ăm 1951, Edw ards tiến hành thử nghiệm độ hoà tan in vitro đầu tiên với viên nén aspirin cho thấy tác dụng giảm đau của aspirin phụ thuộc vào tốc

độ hoà tan của thuốc trong đường tiêu hoá

Sau đó hàng loạt các thử nghiệm của Levy và H ayes cũng chứng m inh được tương quan giữa tốc độ hấp thu của các biệt dược aspirin trên thị trường với tốc độ hoà tan của chúng Song song với những thử nghiệm này, hàng loạt các th iết bị thử nghiệm độ hoà tan cũng ra đời Đ ầu tiên là thiết bị lọ quay của Levy và H ayes Sau đó, vào năm 1968 Pem arow ski giới thiệu thiết bị giỏ quay

và m ột năm sau, 1969, là thiết bị cánh khuấy của Poole

Trước tình hình đó, vào năm 1970, USP X V III đã chính thức đưa chuyên luận thử độ hoà tan vào áp dụng cho các dạng thuốc rắn Ban đầu, chỉ giới hạn cho 6 thuốc, hiện nay hầu hết các chuyên luận viên nén của USP đã

có qui định siới hạn hoà tan Chỉ có một số dạng viên nhai, viên kháng acid và

m ột số d ạ n s viên khác là không có giới hạn độ hoà tan

K hi đưa m ột dạng thuốc vào cơ thể, m uốn đạt hiệu quả điều trị trước hết dược chất phải được giải phóng khỏi dạng thuốc và hoà tan tại vùng hấp thu

Q uá trình này gồm 3 giai đoạn: G iải phóng (L iberation) - Hoà tan (D issolution) - Hấp thu (A bsorption), gọi tắt là hệ LD A N ếu bước giải phóng

k h ô n g hạn ch ế sự hoà tan thì sự hấp thu tiếp theo chủ yếu phụ thuộc vào độ tan củ a dược chất Với những dược chất rất ít tan hoặc có độ tan hạn c h ế thì quá trình giải phóng và hoà tan dược chất sẽ quyết định tốc độ và mức độ hấp thu vào tuần hoàn chung Khi xác định tốc độ hoà tan của dược chất từ dạng thuốc cần xem xét các quá trình lý hoá xảy ra đồng thời như: đặc tính thấm của các dạng thuốc rắn, khả năng thấm m ôi trường hoà tan vào dạng thuốc, quá trình trương nở, quá trình rã hạt và rã tiểu phân

H iện nay, độ hoà tan và các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình hoà tan được coi là những yếu tố quan trọng bậc nhất trong thiết k ế công thức, kiểm

L uận văn rốt nghiệp

soát chất lượng và hiệu quả điều trị của các dạng thuốc rắn Các thử nghiệm cho thấy độ hoà tan của thuốc liên quan chặt chẽ tới hoạt tính sinh học của thuốc Xác định độ hoà tan in vitro là phương pháp dự đoán chính xác và tin cậy nhất cho việc dự đoán SKD in vivo M ặc dù độ hoà tan không phải là m ột bảo đảm cho hiệu quả điều trị nhưng hiện nay đây là công cụ tốt nhất đưa ra những thông tin về SK D của thuốc Thực tế, một số thuốc có tốc độ hoà tan in vitro chậm lại đạt SKD tốt nhưng trường hợp này không phổ biến N hững thuốc có tốc độ hoà tan dược chất nhanh thường không có vấn đề về SKD Do

đó, độ hoà tan có thể xem như m ột chỉ số đơn giản để đảm bảo sự đồng nhất giữa các lô mẻ trong sản xuất Trắc nghiệm hoà tan (D issolution test) là phương pháp đánh giá tốc độ và mức độ giải phóng, hoà tan dược chất từ các dạng thuốc rấn như viên nén, nang thuốc, đặc biệt là với những dược chất ít tan

Các thiết bị thử hoà tan đều có xu hướng thiết k ế bắt chước các thông số

in vivo của hệ tiêu hoá như pH, nhiệt độ, nhu động, điều kiện sink bằng cách kiểm soát nhiệt độ m ôi trường, tính toán chính xác tốc độ lắc, loại trừ sự rung của trục và sự dao động của hệ thống, phương pháp lấy m ẫu nhằm giảm nhỏ sai số do thiết bị gây ra và tự động hoá quá trình thao tác

Đ ến nav, USP X X III đã đưa ra 7 loại thiết bị thử hoà tan Sau đây là 2 loại thiết bị sử dụng cho viên nén và nang thuốc:

- M áy giỏ quay (R otary basket), gồm 3 bộ phận chính:

+ 1 cốc đáy lồi, dung tích 1 lít chứa môi trường hoà tan

+ 1 bể điều n h iệt có m áy khuấy

+ 1 giỏ quay chứa m ẫu thử gắn với mô tơ quay

- M áv cánh k huấy (Paddle):

G iống máy 1, điểm khác là thay giỏ quay bằng cánh khuấy

L uận văn tốt nghiệp

Đ iều kiện thử hoà tan:

- M ôi trường hoà tan: thường là nước cất ở 3 7 ° c ± 0,1 ° c , đã loại không khí Tuỳ theo đặc điểm hoà tan của dược chất, khi cần có thể dùng hệ đệm

p hosphat pH 4-8 hoặc acid hydrochloric loãng (0,001- 0,1 N) D ung tích thường dùng 500-1000m l (không nhỏ hơn 3 lần nồng độ bão hoà của dược chất) M ột sô chất làm tăng độ tan (như chất diện hoạt) có thể thêm vào m ôi trường hoà tan

- Thời gian thử: thường là 30 + 60 phút (±2% ) với lượng dược chất hoà tan nằm trong siới hạn 70 ± 80%

- Tốc độ khuấy: thường là 100 vòng/ phút với m áy 1; 50 vòng/phút với

m áy 2

- Đ iểm lấy m ẫu: N ằm giữa khoảng cách từ m ặt trên của cánh khuấy tới

m ặt nước tro n s cốc, cách thành cốc không quá lcm

- Phươnơ pháp định lượng: đo hàm lượng dược chất trong m ôi trường hoà tan thấp nên thường dùng phương pháp đo quang M áy đo quang có thể được nối với m áy hoà tan để xác định trực tiếp hàm lượng dược chất m ột cách

tự động

- Chuẩn hoá m áy: dùng viên chuẩn loại rã và không rã của Dược điển

M ĩ (viên acid salicylic và viên prednison)

C ách thử và đánh giá kết quả:

C ho m ôi trưòng hoà tan đã được qui định vào cốc, đun nóng đến 3 7 °c

C ho m ẫu thử vào cốc (chú ý tránh bọt k h í trên bề m ặt m ẫu) và cho m áy chạy ở tốc độ qui định Lấy m ẫu thử (bổ sung m ôi trường hoà tan nếu cần) và định lượng dược chất theo m ô tả trong chuyên luận Cách đánh giá kết quả phụ thuộc vào tiêu chuẩn áp dụng: tiêu chuẩn Dược điển hoặc tiêu chuẩn nhà sản xuất

L uận văn tốt nghiệp

Ý nghĩa của SK D in vitro:

- SKD in vitro chưa phải là SKD thực sự, do đó chưa phản ánh được đầy

đủ hiệu quả làm sàn2 của c h ế phẩm thử Có những trường hợp dược chất hoà tan nhanh, nhưng chưa chắc đã hấp thu tốt Tuy SKD in vitro có bắt chước m ột

số điều kiện sinh học như đã nêu trên nhưng còn xa với điều kiện thực tế trên

cơ thể sốns

- SKD in vitro là công cụ kiểm soát chất lượng các dạng thuốc rắn để uống (viên nén, nang thuốc, thuốc bột, pellet ), đặc biệt là để đảm bảo sự đổng nhất chất lượng giữa các lô mẻ sản xuất, giữa các nhà sản xuất

- SKD in vitro dùng để sàng lọc, định hướng cho đánh giá SKD in vivo: việc đánh si á SKD in vivo rất tốn kém , không thể làm tràn lan do đó trước hết phải dùng SKD in vitro sà n s lọc, định hướng cho việc thử in vivo để giảm bớt chi phí

- SKD in vitro d ù n s thay th ế cho SKD in vivo tronơ trư ờns hợp đã chứng m inh được có sự tư ơ ns quan đ ồ n s biến giữa SKD in vitro và in vivo với điều kiện c ô n s thức và qui trình sản xuất không thay đổi Thực ra do tốn kém nên SKD in vivo thường chỉ được đánh giá 1 lần khi lập hồ sơ xin phép sản xuất Từ đó về sau phải dùng SKD in vitro để kiểm soát quá trình sản xuất đảm bảo tính ổn định cho SKD in vivo

- SKD in vitro là công cụ cơ bản để xây dựng công thức, thiết k ế dạng thuốc trên cơ sở coi tỷ lệ hoà tan dược chất là thông số chất lượng của đầu ra,

từ đó lựa chọn được dạng thuốc và công thức bào ch ế tối ưu

2.4.1 K h ái niệm độ ổn định [1], [6].

Độ ổn định của thuốc là khả nãng của thuốc (nguyên liệu hay thành phẩm bào chế) được bảo quản trong điều kiện xác định vẫn giữ được những đặc tính vốn có về vật lý, hoá học, vi sinh, đặc tính trị liệu và độc dược học trong giới hạn qui định

L uận văn tốt nghiệp

2.4.2 M ục tiêu của nghiên cứu độ ổn định [3], [6].

- Lựa chọn công thức bào ch ế hợp lý, hệ thống bao bì hoàn chỉnh

- X ác định tuổi thọ của thuốc và điều kiện bảo quản phù hợp

- Chứng m inh tuổi thọ đã được đề xuất

- Thẩm định được những ảnh hưởng bất lợi đến độ ổn định của c h ế phẩm do sự thay đổi trong công thức hoặc quá trình sản xuất để khắc phục kịp thời

2.4 3 Các chỉ tiêu đánh giá độ ổn định của thuốc [6], [13].

Độ ổn định được đánh giá qua:

- Cảm quan: sự thay đổi về m àu sắc, hình dạng

- V ật lý học: thay đổi về màu sắc, m ùi vị, trạng thái, độ rã, độ hoà tan,

- H oá học: định tính, định lượng, sản phẩm phân huỷ, tạp chất liênquan

- Sinh vật học: hoạt lực, độ nhiễm khuẩn, nấm m ốc, chất gây sốt

2.4.1.1 Yếu tố ngoại lai.

- N hiệt độ: nhiệt độ ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng phân huỷ thuốc

Đ ối với m ỗi loại thuốc cần xác định n h iệt độ thực nghiệm tối đa thích hợp để tránh làm thay đổi trạng thái của thuốc và gây ra những phản ứng m à không xảy ra ở điều kiện thường

L u ậ n văn tốt nghiệp

+ N guyên liệu: =S60°C

+ V iên nang, viên nén, dung dịch tiêm truyền: ^ 6 0 ° c

+ T huốc đạn, thuốc phun sương: ^ 3 0 ° c

2.4.1.2 Yếu tô nội tại.

- Sản phẩm phân huỷ và tạp chất có trong nguyên liệu

L u ậ n văn tốt nghiệp

Phương pháp lão hoá cấp tốc dựa vào mối quan hệ giữa tốc độ phản ứng

và nhiệt độ Thuốc được đặt ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ bảo quản bình thường, từ đó tăng nhanh tốc độ phân huỷ, rút ngắn thời g ian theo dõi đánh giá N guyên tấc là nhiệt độ thử nghiêm phải nằm trong giới hạn không làm thay đổi cơ c h ế phản ứng phân huỷ thuốc, c ũ n s như không làm thay đổi trạng thái tập hợp, cấu trúc cơ lv hoá của nguyên liệu thuốc hoặc thành phẩm bào chế

N ghiên cứu phương pháp lão hoá cấp tốc nhằm m ục đích:

- Phát hiện nhanh mức độ phân huỷ của thuốc trong những công thức bào c h ế khác nhau với m ục đích lựa chọn được công thức th ích hợp

- D ự đoán thời gian mà c h ế phẩm vẫn giữ được chất lượng khi bảo quản

ở những điều kiện khác nhau, từ đó dự đoán tuổi thọ và hạn d ù n g của thuốc

- Lựa chọn điều kiện bảo quản thuốc

2 4.5.2 Phương pháp nghiên cứu ở điều kiện thường.

D ạng thuốc được bảo quản trong thời gian 12 th án g ở nhiệt độ

T rong phạm vi đề tài, do điều kiện thời gian có hạn, chúng tôi chỉ áp dụng phương pháp lão hoá cấp tốc để nghiên cứu độ ổn địn h củ a thuốc

3.1 NỘI DUNG NGHIÊN cứ u

3.1.1 K hảo sát kh ả năng giải ph ón g dược ch ất của viên nén Ciprofloxacin trên thị trường.

3.1.2 Nghiên cứu công thức tối ưu cho viên nén Ciprofloxacin.

3.1.2.1 N ghiên cứu bào c h ế viên nén ciprofloxacin

3.1.2.2 Đánh giá ảnh hưởng của tá dược đến khả n ă n s giải phóng dược chất của viên bào ch ế thực n sh iệm

3.1.2.3 Đ ánh siá ảnh hưởng của tá dược đến độ ổn định của viên bào

ch ế thực nghiệm

3.1.2.4 Lựa chọn cô n e thức bào ch ế viên nén ciprofloxacin tối ưu

3.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u

- V iên nén ciprofloxacin trên thị trường: gồm 6 m ẫu viên nén ciprofloxacin 500m s do 3 X N D P trong nước (kí hiệu là X N A, B, c ) và 3 CTDP nước ngoài (kí hiệu là CTy X, Y, Z) sản xuất

- 18 m ẫu viên nén ciprofloxacin tự thiết k ế công thức và bào c h ế từ nguyên liệu ciprofloxacin của T rung Q uốc (số lô: 990224 - 17, do công ty

p hát triển kỹ nghệ Dược T rung ương cung cấp)

3.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u.

3.3.1 Phương p h á p bào c h ế viên nén.

T heo phương pháp xát hạt ướt

3.3.2 Phương p h á p đánh giá khả năng giải p h ó n g dược chất từ viên nén.

Tiến hành trắc nghiệm hoà tan trên m áy đo độ hoà tan D issolution tester 7 (D T 7) và đánh giá kết quả theo USP XXIII:

Luận văn tor nghiệp

- Tốc độ khuấy: 50 ± 2 vòng/phút

- N hiệt độ môi trường: 37 ± 0 ,1 °C

- Môi trường hoà tan: 900 ml nước cất

- Bước sóng đo: 278 nm

- Mẫu chuẩn: Ciprofloxacin hydrochlorid ( Viện Kiểm nghiệm ) tương

ứng 500 mg ciprofloxacin, hoà tan trong 900 ml nước cất

- Thời gian thử: 30 phút

- Giới hạn thử (Q): 80% lượng dược chất hoà tan Sầu 30 phút

- Đ ánh giá kết quả: Trong Dược điển, người ta qui định giới hạn dược

chất hoà tan tối thiểu (Q), sau m ột khoảng thời gian nhất định Dược điển Mỹ

qui định thử qua 3 giai đoạn:

Giai đoạn Số đơn vị thử

3.3.3 Phương pháp định lượng dược chất trong viên nén.

Áp dụng phương pháp HPLC, tiến hành theo ƯSP XXIII

Cột sắc ký: R P 18 (số 5) N ucleosil 25 c m x 4 mm 5(j.m có các thông số như sau:

- Độ phân giải R > 6.0

Luận văn tốt nghiệp

- Số đĩa lý thuyết N > 2500.

- Hệ số đối xứng T < 4

- Đ ộ lệch chuẩn tương đối RSD < 1,5%

- Thời gian lưu giữ tương đối R f (ciprofloxacin) -1 ,0

- Thời gian lưu R, của ciprofloxacin từ 6,4 đến 10,8 phút

- Tốc độ dòng: 1,5 m l/phút

- D etector : 278nm

- Pha động: H3PO4 0.025 M (pH 3.0 ± 0 1 ) : A cetonitril = 87:13

- D ung dịch chuẩn: C iprofloxacin hydrochlorid (hàm lượng 99,4% , hàm

ẩm 6,0% do V iện kiểm nghiệm cung cấp) : 0,3 m g/m l pha trong nước cất

- D ung dịch thử: 0,25 m g/m l pha trong nước cất

trong đó: mc: lượng cân chuẩn Co: hàm lượng nguyên trạng của chuẩn

m t : lượng cân thử Co= hàm lượng khanx(100- hàm lượng

St : diện tích pic thử nước của chuẩn)

Sc : diện tích pic chuẩn TrT: khối lượng trung bìnhcủa viên

Ct: hàm lượng trên nhãn của viên(0,5g)

3.3.4 Phương p h á p qui hoạch thực nghiệm.

L uận văn tốt nẹhiệp

Chương trình tin học STATGRAPHICS 7.0 được ứ n s dụng để:

- T hiết k ế thí nghiệm

- Tính toán và lập các phương trình hồi qui biểu diễn sự phụ thuộc của phần trăm ciprofloxacin giải phóng và phần trăm ciprofloxacin giảm theo các tham số lựa chọn

- V ẽ đồ thị

3.3.5 Phương ph á p ph ân tích x ử lý sô liệu thực nghiệm.

Chương trình EXCEL 7.0 được sử dụng để:

- T ính toán các đại lượns thống kê:

Các m ẫu viên thử cho các kết quả tương ứng X ị , x2, , xn Những số liệu này được xử lý thống kê để xác định giá trị trung bình~x, độ lệch chuẩn SD

Các m ẫu viên nén được bảo quản ở điều kiện cấp tốc: nhiệt độ

thuỷ tin h kín có dung dịch N a G bão hoà, đặt bình trong tủ ấm có rơle ổn định

Các nguyên vật liệu đều đạt tiêu chuẩn dược dụng hoặc P.A.

3.4.2 Phương tiện nghiên cứu.

M áy trắc nghiệm hoà tan DT 7 bao gồm các bộ phận chính sau:

+ Bể điều nhiệt: Julabo V

+ Hệ thống cốc (7 cốc) dung tích 1 lít chứa môi trư ờ n s hoà tan, có nắp đậy để hạn c h ế bay hơi nước

+ Hệ thống cánh khuấy: M itsubishi, Z024 - S 0 3 7 K

+ M áy q u a n s phổ: Beckm an (USA) DU 640

+ Hệ th ố n s bơm nhu động đưa mẫu thử từ môi trirờns hoà tan qua m áy

đo quang rồi trở lại cốc hoà tan: Gilson

M áy H P L C , gồm các bộ phận sau:

+ Bộ phận xử lý dữ liệu: H ew lett Packard, V etra 500

+ Bơm cao áp: H ew lett Packard, series 1100

Iso pum p G 1310 A, serial DE 720 0 0 8 2 4 + D etector: G 1314 A, serial JP 73704107

+ Bộ phận tiêm mẫu: 20|xl

+ M áy in

+ C ột sắc ký: R P 18 (số 5): N ucleosil 25 cm X 4 m m , 5|j.m

M áy dập viên tâm sai do T rung Q uốc sản xuất.

M áy đo lực gây vỡ viên ch ế tạo trong nước.

Tủ sấy, tủ ấm có rơle ổn định nhiệt độ.

L uận văn tốt nẹhiệp

P h ầ n 4

NÉN CIPROFLOXACIN TRÊN THỊ TRƯỜNG.

M ẫu khảo sát: Viên nén ciprofloxacin 500m g do 3 X N D P trong nước (kí hiệu là XN A, B, c ) và 3 CTD P nước ngoài (kí hiệu là CTy X, Y, Z) sản xuất, có hạn dùng như sau:

K ết quả thực nghiệm được trình bày ở các bảng sau:

4.1.1 Viên nén ciprofloxacin của X N A.

Đ ộ hoà tan dược chất của 6 viên ở giai đoạn 1 được biểu thị ở bảng 1

Luận vân tốt nqhiệp

Bảng 1: Phần trăm ciprofloxacin giải phóng từ viên nén của XN A ỏ giai đoạn 1.

1 Phần trăm ciprofloxacin qiải phóng từ các mẫu thử viên nén

số 3) Do vậy chúng tôi tiến hành thử tiếp siai đoạn 2 với 6 viên tiếp theo Kết quả được biểu thị ở bảng 2

Bảng 2: P h ầ n trăm ciprofloxacin giải phóng từ viên nén của XN A ỗ giai đoạn 2.

Luận vân tốt nạỉĩiệp

N hận xét: Trung binh của 12 viên > Q và khôns có viên nào < Q-15 Như vậy viên nén ciprofloxacin của XN A đạt tiêu chuẩn về độ hoà tan Tuy nhiên mức độ và tốc độ giải phóng không đồng đều siữa các viên

4.1.2 Viên nén ciprofloxacin của X N B.

Kết quả thử giai đoạn 1 được thể hiện qua bản 2 3

Bảng 3: Phần trăm ciprofloxacin giải phóng từ viên nén cũa XN B ỏ giai đoạn 1.

L uận văn tốt nghiệp

Bảng 4: Phần trăm ciprofloxacin giải phóng từ viên nén của XN B ở giai đoạn 2.

Bảng 5: Phần trăm ciprofloxacin giải phóng từ viên nén của XN B ở giai đoạn 3.

Luận văn tốt nẹhiệp

Nhận xét: Theo ƯSP XXIII, sau 3 giai đoạn thừ, không được quá 2 viên

có giới hạn hoà tan < Q-15 Kết quả cho thấy 3 viên có giới hạn hoà tan < Q-

15 (số 12, 14, 19) Như vậy, viên của XN B không đạt tiêu chuẩn về độ hoà tan Trung bình % dược chất giải phóng của 24 viên tương đối thấp Tốc độ cũng như mức độ giải phóng giữa các viên không đồng đều

Phần trăm dược chất giải phóng giai đoạn 1 được trình bày ở bảng 6

Bảng 6: Phần trăm ciprofloxacin giải phóng từ viên nén của XN c ở giai đoạn 1.

Luận văn tốt nghiệp

Bảng 7: Phần trăm ciprofloxacin giải phóng từ viên nén của XN c ở giai đoạn 2.

Bảng 8: Phần trăm ciprofloxacin giải phóng từ viên nén của XN c ở giai đoạn 3