Nghiên cứu ứng dụng phương pháp dập thẳng trong kỹ thuật sản sản xuất viên nén nhằm nâng cao độ ổn định của thuốc

Tuy nhiên trong quá trình sản xuất viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng thuốc về độ ổn định và sinh khả dụng.. Cùng với sự phái triển của sinh d

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TÊ

TRƯ Ờ NG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

0 3 02 SO

ĐÀO ĐÌNH KHOA

N g h iên CỨU ỨNG DỤNG PHƯƠNG PHÁP DẬP THANG

TRONG Kỹ THUẬT SẢN XUẤT VIêN NéN NHằ M Nâ NG ca o

Đ ộ Ổ N Đ ỊN H c ủ a THUỐC

LUẬN VĂN THẠC s ĩ Dược HỌC

Chuyên ngành : Công nghệ dược phẩm và Bào c h ế thuốc

M ã số: 03.02.01

Hướng dẫn khoa học : TS Phạm Ngọc Hùng

y jỏ i ddíL hủụ tá t fill ạ h iế t đu eíiản th à n h v à SÁU sắ c tỏ i các th ầ y

í Ị Ì t í t ú , e á e e ỗ ( Ị Ỉ á ú Q r u ’e n t j r Đ ạ ì < D u ’t t e U ô à Q ĩ ê ỉ ỉ ) ỉ M i d t i ụ d ễ l ù ĩ

ín ứ ĩn tỊ d ẫ n t ậ n t ìn h e ủ a các t h ầ í Ị cúc eô (tô i DÓ’ì q ú u t r ì n h h o e tâ:/i

lùi Iit/íiiìn eứti eỉnt lò i.

Q’fii iùiụ tó lồng, b iĩt tì’ft &<$ <Ỵ)!'ittm QỉíịỌí' (BttiUj, (Tã tâ n tìn h clií t/tĩìi, t/iú p (tở tồ i h o n í/ su ốt q ú a trìn h là m lu ậ n oan.

<7rV ,x'àt ờíiâii th à n h cúm óti 1)4) m òn Qỉùtì ehè, rOiên Uièm

nghiễm r()ií't Qlam, eắa @tụ txà Qũí m/hìêp r/)từ)(' phẩm đã Iiliiêt tìn h (fiúp (Tỏ, tạ o điều Uìên th u ậ n Lọi ehữ tô i tl'OiHf th ò i ạ ia n là m

1.3.1 Các tá dược dập thầna tan trong nước.

1.3.2 Các tá dược dập thẳng không tan trong nước

1.3.3 Các tá dược trơn

1.4 M ột số chỉ tiêu k ĩ thuật trong sản xuất viên nén.

1.4.1 Kích thước tiểu phân của bột, hạt

1.4.2 Tỉ trọng biểu kiến của bột, hạt

1.4.3 Độ trơn chảy của bột, hạt

1.6.2 Vitamin c và tình hình sản xuất viên nén vitamin c

1.7 Độ ôn định của thuốc

1.7.1 Khái niệm chung về độ ổn định của thuốc

1.7.2 Thử nghiệm độ ổn định của thuốc bằng phương pháp lão hóa cấp 16tốc.

2 NỘI DUNG , ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 18

2.3.1 Các phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu kỹ thuật của ncuyên ^liệu và bán thành phẩm (cốm) trong qui trình sán xuất viên nén

2.3.2 Các phương pháp đánh giá thành phẩm viên nén 202.3.3 Định lượng levomepromazin maleat bằng phương pháp HPLC 212.3.4 Định lượng vitamin c bằng phương pháp iod -232.3.5 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc 23

3.1 Nghiên cứu đánh giá một số tính chất cơ lý của tá dược viên nén ^

3.1.1 Nghiên cứu đánh giá độ chịu nén của một số tá dược viên nén ^3.1.2 Xác định lực đẩy viên ra khỏi cối sau khi nén của một số tá dược

3.1.3 Xác định độ trơn chảy và tỉ trọng biểu kiến của một số tá dược

3.1.4 Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược trơn đến một số tính chất của

tá dược viên nén

levomepromazin maỉeat 0,025ẹ và viên nén dập thẳng vitamin c

0,100g.

3.2.1 Nghiên cứu lựa chọn công thức viên nén tá dược dập thăn2 không

có dược chất

4 2

3.2.2 Khảo sát công thức viên nén levomepioinazin maleal 0,025g dập 45 thẳng

3.2.3 Kháo sát công thức viên nén vitamin c dập thẳng 49

3.3 Đánh giá dọ un định cua viên ievomepromazin maleat va viên 53 nén vitamin c dập thẳng so sánh với viên nén cùng loại bào chế bằng

phương pháp xát hạt ướt.

3.3.2 Đánh giá độ ổn định của viên nén levomepromazin maleat dập 56thẳng so sánh với viên nén điều chế bằng phương pháp xát hạt ướt

3.3.3 Đánh giá độ ổn định của viên nén vitamin c dập thẳníi so sánh 58với viên nén bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt

3.4.1 Về thiết bị và phươns pháp đánh giá độ chịu nén, lực đẩy vicn 603.4.2 Về sự cần thiết đánh giá một số chỉ tiêu kỹ thuật của tá dược viên 62nén

3.4.3 Về cách lựa chọn công thức viên nén dập thẳng 633.4.4 v ể ảnh hưởng của tá dược và kỹ thuật dập thẳng đến độ ổn định 63của viên nén

3.4.5 Về điều kiện kỹ thuật triển khai qui trình bào chế 64

C hữ viết C hữ viết tắt

Xí nghiệp dược phẩm trung ương XNDPTƯ

ĐẶT VẤN ĐỂ

Kỹ thuật sản xuất viên nén bằng phươns pháp xát hạt ướt đã được áp dụng rộng rãi từ lâu, vì dễ thực hiện với các loại dược chất và tá dược khác nhau Tuy nhiên trong quá trình sản xuất viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng thuốc về độ ổn định và sinh khả dụng Việc ứng dụng phương pháp dập thane để sản xuất viên nén được chính thức ghi nhận vào nlũrnụ năm 60 Cùng với sự phái triển của sinh dược học và các kỹ thuật bào chế hiện đại khác, kỹ thuật bào chế viên nén dập thẳng đã được phát triển cao vào thập kỷ 80, đem lại những ưu điếm nâng cao độ ổn định và sinh khả dụng của thuốc, cũng như hiệu quá kinh tế trong sản xuất

Trong những năm gần đây ở nước ta đã có một số công trình nghiên cứu áp dụng phương pháp dập thẳng để bào chế viên nén Tuy nhiên tính khả thi trong triển khai sản xuất tại các xí nghiệp chưa cao, việc áp dụng ó' các xí nghiệp còn nhiều hạn chế, do chưa được nghiên cứu đầy đủ các điều kiện như độ trơn chảy của bột liên quan đến độ đồng đều hàm lượng, độ chịu nén liên quan đến độ bền

cơ học, độ hòa tan của viên

Viên nén levomepromazin 0,025g và viên nén vitamin c 0,1 OOg là 2 trường hợp điển hình khi áp dụng phương pháp dập thẳng cho viên nén có tỷ lệ dược chất trong thành phần dưới 10% và trên 50%

Với lí do trên, chúng tôi chọn viên nén levomepromazin 0,025g và viên nén vitamin c 0,1 OOg để thực hiện đề tài "Nghiên cứu ứng dụng phương pháp dập thẳng trong kỹ thuật sản xuất viên nén nhằm nâng cao độ òn định của thuốc"

với mục tiêu :

1° Đóng góp 1 sô tư liệu khoa học về phương pháp đánh ma 1 sô đặc tính của tá dược viên nén và lựa chọn tá dược cho công thức viên nén dập thẳng

2°.ứng dụng phương pháp dập thẳng để bào chế viên nén levomepromazin0,025g và viên nén vitamin c 0, lOOg

3° Đánh giá độ ổn định của viên nén levomepromazin 0,025g và viên nén vitamin c 0,1 OOg bào chế được bằng phương pháp dập thẳng so sánh với các mẫu viên được bào chế bằng phương pháp xát hạt ưót

Về độ hòa tan, viên nén dập thẳng thường có độ rã nhanh, giải phóng ra các tiểu phân có kích thước ban đầu, không có sự tập hựp các tiểu phân trong hạt

do xát hạt ướt, do đó tốc độ hòa tan tốt hơn Độ hòa tan ít bị thay đổi xấu đi do khôns có sự biến đổi của tá dược dính thể ướt, trons cấu trúc hạt của viên nén theo thời gian bảo quán

Do không có giai đoạn trộn ẩm, xát hạt ướt khối bột kép chỉ qua trộn khô đem dập viên nên sự đồng nhất chất lượng giữa các lô mẻ cao Riêng trường hợp

áp dụnơ bột siêu mịn để tăng độ hòa tan, tăng sinh khả dụnc của viên nén sẽ làm tăng ma sát giữa các tiểu phân làm giảm độ trơn chảy, giảm độ chịu nén, cẩn có

sự nghiên cứu so sánh lựa chọn với các tiểu phân có kích thước lớn hơn ở mức độ đảm bảo cả về độ hòa tan và độ trơn chảy của khối bột cùng với các biện pháp kỹ thuật thích hợp ( như thêm 1 tỷ lệ hạt đã qua dập cán ép xát hạt khô .)

Như đặc điểm kỹ thuật nêu trên, viên nén dập thắng có độ hòa tan, độ ổn định của thuốc cao hơn viên nén bào chế bằng phương pháp xát hạl ướt, có thể so sánh đặc điểm của viên nén bào chế theo 2 phương pháp này như sau :

B a n s 1.1 : So sánh đặc điểm của viên nén bào ch ế bằng phương pháp dập tháng và xát hạt ưót [12Ị.

Về độ chịu nén, quá trình dập nén

- Khó khăn khi dược chất dùng liều cao

tron2 viên

- Dễ Ihực hiện với các dược chất có

độ chịu nén kém.( dễ đat độ bền cơ học của viên )

Về độ tron chảy

- Nhiều công thức viên cần thêm chất

làm tăng đọ trơn chay

- Không áp dụng được khi dược chất

siêu mịn, dùng hàm lượng cao trong

- Thời gian rã nhanh tạo ra các hạt có

kích thước nhỏ như ban đầu

- Độ rã thường kém hơn và tạo hạt kích thước lớn hơn

B ans 1 1 : So sánh đặc điểm của viên nén bào chê bằng phương pháp dập thắng và xát hạt ướt (tiếp theo) [12Ị.

Vê việc thêm tá dược trơn

- Thường dung magnesi stearat nên trộn

với thời gian tối thiểu

- Khôi hạt ít chịu anh hướng khi thêm tá dược trơn

- Độ hòa tan có thể giảm do dược chất có

kích thước tiểu phân lớn

- Nói chung tốc độ hòa tan nhanh hơn

- Dược chất được thấm ướt

- Bị hạn chế do hòa tan từ hạt kích thước lớn hơn

- NÓI chung loc dọ hoa tan chậm hơn

Vê hiệu quả kinh tê

- Hiệu quả kinh tế hơn do giảm bớt công

đoạn làm hạt ẩm, sấy (giảm mặt bằng sản

xuất, năng lượng, thiết bị thời gian, nhân

công )

- Tuy nhiên riêng nguyên liệu phải lựa

chon , có thể giá đắt hơn

- Hiệu quá kinh tế thấp hơn do qua nhiều công đoạn

1.2 M ột sô vấn đề cần xem xét khi thiết k ế công thức viên nén dập thẳng

[12], [22].

Kỹ thuật bào chê viên nén dập thẳng đòi hỏi khôi hột đem dập viên chí qua giai đoạn trộn đều không qua giai đoạn làm hạt Rất ít các dược chất có thể đem dập thẳng thành viên nén

Nguyên tắc cơ bản để có thê bào chế viên nén dập thẳns là khối bột thuốc đcm dập vừa phái có độ trơn chảy tốt để đảm bảo độ đồng đều hàm lượng (độ chính xác phan liều) trong quá trình dạp viên, vừa phải có kha năng kết dính (độ chịu nén) khi dập viên để đám báo độ bền cơ học của viên nén Các chí tiêu khác của viên nén như độ rã, độ hòa tan thường dễ đạt được với các tá dược dập thẳng

Khác với các ta dược dùng trong viên nén bào chế bans phương pháp xát hạt ướt, các tá dược dùns trong viên nén dập thẳng cần có 1 số đặc tính kỹ thuật thỏa mãn 2 yêu cầu cơ bản trên (độ trơn chảy và độ chịu nén) Số tá dược dập thẳng không nhiều, điển hình là cellulose vi tinh thể (Avicel), lactose phun sấy, một số loại tinh bột biến tính Các tá dược dập thẳng thường có kích thước tiểu phân trong giới hạn qui định, có tỉ trọng gần nhau, có độ chịu nén tốt Để có được đặc điểm này tá dược có thể được qua xử lý kỹ thuật như lactose phun sấy, sucrose đã qua dập cán Để tăns tỉ trọng kích thước tiểu phân tá dược được chọn với tỉ lệ thích hợp sao cho các tiểu phân nhỏ xếp đầy vào khoảng trống giữa các tiểu phân lớn

Để kiểm tra độ đồn2 nhất của khối bột kép đem dập thẳng có thể sử dụng một lượng tối thiểu bột mịn chất màu khi trộn bột kép, phân tích hình thức cảm quan bề mặt khối bột, viên nén, có thể sơ bộ đánh giá được độ đồng đều hàm lương

1.3 Các tá dưực dùng trong dập thảng [12J

1.3.1 Các tá dược dập thẳng tan được trong nước :

Lactose phun sấy được dùng sớm nhất trong số các tá dược dập thẳng dùng

cho viên nén, đem lại bước tiến mới cho kỹ thuật dập viên Phan đoạn a - lactose

monohydrat qua rây cỡ tinh thể to và vừa phải có độ trơn cháy tốt nhưng độ chịu

nén kém, qua kỹ thuật phun sấy sản phẩm có độ chịu nén và độ trơn chảy tốt hơn

Kết quả này là do qúa trình phun sấy tạo nên các hạt hình cầu nhỏ xen kẽ các hạt

lớn làm tăng độ trơn chảy Bán chất trạng thái tập hợp có 1 ti lệ lactose ớ dạng vô

định hình có tính chảy dẻo khi dập nén làm tăne đô chịu nén

Laclose phun sấy có hàm ẩm khoảng 5% nhưng chủ yếu là các phân lử

nước ở dạng hydrat hóa, hàm ẩm bề mặt rấl Ihấp, ít hơn 0,5% do đó không gây

trở ngại cho việc thiết kế công thức Cần lưu ý sự có mặt của 5 - hydroxy

íuiiuralđehyd Irong iaciose gãy iưưng lác với dược chái có nhóm amin, làm biến

màu dược chất

Các nhà sản xuất đã tạo ra loại lactose phun sấy có ưu điểm hơn về độ

chịu nén và trơn chảy như loại Fast - Flo lactose, do tạo ra được các tập hợp hình

cầu của vi tinh thể, loại Tabletose có độ chịu nén kém hơn Fast - Flo-lactose

nhưng cao hơn lactose phun sấy

Lactose khan được tạo ra do mất nước, tạo tinh thể ở 93° c chuyển sang

dạng Ị3 có độ chịu nén tốt, tạo cho viên có độ hòa tan nhanh nhưng độ trơn chảy

có hạn chế, do có 1 tỉ lệ tiểu phân (15 - 50%) nhỏ hơn 0,074|im, cần thêm tá

dược trơn thích hợp

•M ột sô tá dược khác :

- Sacrose : Thườnc được xử lý biến đổi để thỏa mãn yêu cầu của tá dược dập thẳng Loại có tên Di - Pac ( thường dùng để dập thẳng ) có 97% sucrose kết

tinh và 3% dextrin, hàm ẩm (0.3 - 0,4%) Ngoài ra còn có loại Nil - Tab, Des -

Tab có đặc điếm tinh thể to hơn, lạo độ Iron chay tốt hơn

mại của dextrose có kích thước tiểu phân khá lớn thuạn tiện dùng trong viên nén dập thẳng.

- Sorbitol: Sorbitol có một số dạng kết tinh, vô định hình khác nhau

- M anitol: Không làm cho viên nén tăng độ bên cơ học như Sorbitol nhưng

ít hút ẩm hơn, cũng có nhiều dạns đa hình khác nhau

- M aỉtodextrin:

Có tên Maltrin làm tăng độ bền cơ học của viên, có đặc tính hút ẩm rấtthấp

1.3.2 Các loại tú dược dập thẳng không tan trong nước :

- Tinh bột biến tính : Để dùng làm tá dược trong viên nén dập thẳng, tinh bột cần được xử lý (làm biến tính) để có độ trơn chảy và độ chịu nén Có các loạisau đây :

+ Starch- 1500 : Bao gồm tinh bột bị thủy phân (hồ hóa) ở những mức độ khác nhau, dễ hút ẩm, ưu điểm chủ yếu làm cho viên nén dập thẳng có độ rã tốt

+ Era- gel : Là loại có ưu điểm nhiều khả năng làm tăng độ chịu nén

+ Era- tab : Là loại có ưu điểm nhiều khả năng làm tăn2 ctộ chịu nén và độ

- Các muối vô cơ của calci:

Dicalci phosphat dung đế làm lá dược dạp thảng có tên Ditab hoặc Emcompress là loại 2 phân tử nước (dihydrat) tương đối trơ về mặt hóa học và lý học Cần lưu ý ở 40 - 60ùc muối hydrat có thể mất đi 1 phần nước trong cấu trúc,

bề mặt mất nước trở nên rắn chắc hơn Loại tá dược này có độ trơn chảy tốt nhưng độ chịu nén thua kém hơn so VỚI Avicel, Fast - Flo, Emdex )

- Tá dược Cel - o - C a l: Là loại phối hợp 30% Avicel 70% calci sulfat khan phun sấy Ngoài ra calci carbonat cũng được liệt kc vào tá dược được dùng trong phương pháp dập thẳng để làm viên nén

1.3.3 Các tá dược trơn :

Các tá dược trơn dùng trong viên nén dập thẳng thường dùng như với phưưng pháp xát hạt ướt

1.4 M ột sỏ chỉ tiêu kỹ th u ật trong sản xuất viên nén [3], [5], [12], [13], [24]

1.4.1 Kích thước tie'll phàn của bột, h ạ t:

Kích thước tiểu phân của bột, hạt biểu thị mức độ phân tán, kích cỡ các hạt trong toàn khối bột, khối hạt

Thường khối bột, hạt là các hệ đa phân tán nên kích thước tiểu phân biểu thị bằng thành phần (%) khối lượng các phân đoạn kích cỡ tiểu phân (Thường được gọi là thành phần phân đoạn theo kích thước tiểu phân )

Ví dụ : Dược chất có kích thước tiểu phân là [5%(70 - lOOfim), 70%(30 - 70|j.m), 25%(<30|um)]

1.4.2 Tỉ trọng biểu kiến của bột, h ạ t:

Tỉ trọng biểu kiến là dại lượng biểu thị khối lượng các tiểu phân đổ đầy 1 đơn vị thể tích (thường cổ đon vị là s/cm3) trons điều kiện qui định về tần số xung động đế các tiểu phàn sắp xếp đặc khít tạo 1 thế tích tối thiếu

1.4.3 Độ tron chảy của bột, h ạ t:

Độ trơn chảy là đại lượng biểu thị mức độ linh hoạt trơn chay cua khôi bộl, khối hạt khi rơi tự do từ một phễu đựng qua lỗ phễu Khi đó các tiểu phân sẽ tạo

1 khối hình nón Độ trơn chảy được biếu thị bằng tg a (góc trượt) của khối bột hình nón, hoặc tốc độ trơn chảy tính theo đơn vị g/giây

1.4.4 Đọ chill nén của bột, h ạ t:

Độ chịu nén là đại krợng biểu thị khả năng liên kết các tiểu phân để tạo thành viên dưới tác động của lực nén

1.4.5 tì ộ đổng nhất của bột, h ạ t:

Biểu thị đồng nhất trong toàn khối bộ thay khối hạt về các mặt như phân

bô đều các kích cỡ hạt, đổng nhất về độ ẩm, hàm lượng thành phần các dược chất

1.4.6 Độ bền cơ học của viên :

Độ bền cơ học của viên thường được biểu thị bởi 2 đại lượng là lực gây vỡ viên và độ mài mòn của viên

1.4.7 Độ rã của viên :

Thời gian rã của viên theo DĐVN II tập 3 trang 333, 337.(ƯSP 23 trang

1791, BP 98 trang 1451, EP 97 trang 127)

1.4.8 Độ hòa tan của viên :

Là % lượng dược chất có trong viên được qui định trong USP 23 trang

1791 và BP 98 trang A 189

1.5 M ột số công thức viên nén dập thẳng [12]

Công thức cho / viên có thành phẩn hầm lượng và tỉ lệ như sau :

Viên nén acid Ascorbic (250mg)

121.2524,25

Emcom press

Magnesi stearal

18,753,75

1.6.Vài nét về viên nén levom eprom azin m aleat và viên nén vitam in c

1.6.1 Levomepromán maleat và tỉnh hình sản xuất viên nén levomepromazin male at [5], [6], [20]

s

khôns mùi, vi hơi đắng, tan tronơ acid acetic bans, chlorofor methanol, aceton

ít tan irong nước, thực tế không tan trong ether

- Dùng liều thấp trị các chứng loạn thần kinh và rối loạn tâm thần, thực thể

có lo hãi Giảm đau (đau do ung thư, đau dây thần kinh sinh ba)

- Khoa gây mê : Đổ tiền mê và an thần sau mổ

Liều dù n g :

- Khoa tâm thần : Người lớn 25 - 50mg/ 24h chia 2 - 4 lần Sau tăng dần đến liều có tác dụng 150 - 200mg/ ngày Tiêm bắp 75 - lOOmg/ ngày, chia 3 - 4 lần Trẻ em từ 30 tháng tuổi - 15 tuổi : 0,1 - 0,2mg/ kg/ ngày

Chống chỉ định :

- Có tiền sử mất bạch cầu hạt độc tính, rối loạn chuyển hóa porphyrin,ncuy cơ clôcôm cóc đóns, nsuv cơ bí tiểu tiện do rối loạn niệu đạo - tuyến tiền liệt

Tương k ị : Kết hợp với rượu và tránh uống nước giải khát có rượu, với levodopa

Bảo quán : Thuốc độc bảng B.

ỉ 6 ì 2 Tình hình Siín xuất viên nén /cvomcpmnvixin mu/eat ill]

- Trong nước hiện có viên nén levomepromazin maleal của nước ngoài sán xuất với biệt dược : Neurocil (Bayer), Nozinan faible (Pháp, Italia, Đan Mạch), Milezin (Spofa, Prague), TisercincUa (Egis, Budapest), viên nén 25 và lOOmg hoặc viên bọc đường 2mg

- Từ năm 1994, Trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp Xí nghiệp Dược Hải Dương sản xuất viên nén levomepromazin maleat 25mg phục vụ chương trình thuốc tâm thần cho Bệnh viện Tâm thần Trung ương Sau đó một số xí nghiệp khác đã sản xuất nhu':

+ XNDPTƯ 1 Hà Nội : Viên bao phim 25mg

+ XNDPTƯ5 Đà Nẵng : Viên nén 25mg

+ XNLHD Hải Dương : Viên nén 25mg

- Trong quá trình sử dụng thuốc để điều trị tại Bệnh viện Tâm thần TW đã

có một số ý kiến nhận xét thuốc viên nén levomepromazin maleat sản xuất trong nước có hiệu lực không ổn định và không bằng thuốc nước ngoài Điều này do có thể thuốc viên nén leVomepromazin maleat sản xuất trong nước chưa được nghiên cứu đầy đủ về độ ổn định và sinh khả dụng

1.6.2 Vitcunin Cvà tình hình sân xuất viên nén vitamin c : [5Ị, [7], [11]

1.6.2 J Vitamin c [5Ị.

Tên khác : Acid Ascobic Cevitamic acid L- Ascorbic acid

Công thức :

CH2OHI

Phòng và điều trị bệnh Scorbut và các chứng chảy máu do thiếu vitamin c

Để tăng sức đề kháng của cơ thể khi mắc bệnh nhiễm khuẩn

Liều dùn g :

Uống : Người lớn 0,2 - lg/ 24 giờ Trẻ em 0,1 - 0,5 g/ 24 giờ

Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch : Người lớn 0,1 - 0,5g/ 24 giờ Trẻ em 0,05 - 0,2 g/ 24 giò'

Chống chỉ định : sỏi thận (nếu liều dùng trên ]g/ 24 giờ)

Lưu V : Coi chìms sốc phản vê khi tiêm tĩnh mach (chết nsưrti vì có snlfio Khôns nên dùng thuốc vào buổi tôi vì có tác dụng kích thích nhẹ hệ thần kinh Ớmột số ne ười dùníĩ trên lii/ imàv có thô bị rối loạn liêu hoá (.kill dạ dày ỉa chay, đọng Ca, urat, oxalat

í 6.2.2 Tình hình sản xuất viên nén vitamin c [11].

Hiện nay trong nước đana lưu hành vitamin c dưới các dạng biệt dược sau: Viên ncn hoặc bọc đường 50 - 100 - 200 và 500mg, viên sủi bọt lg, ung liêm 1 -

2 và 5ml dung dịch 5% hoặc 10%

Ascorbina, Ascorbin, Acorbit, ArkovitalC, Ascorvit (CHLBĐức), Cetane - Frubiosc 100 - 500, Cantan, Canalaxin, Cecon, Celin, Celeton, Cevalin, Cevex, Cebione (Mỹ), Celaskon (Tiệp Khắc), Cevit (Việt Nam), Larocorbine (Pháp), Redoxon (CHLBĐức), Vicemex, Ưpsa - c và Vitascorbol (Pháp), Vitacemil, Vitacimin

Trong nước có rất nhiều Công ty san xuấl viên nén vitamin c dưới các dạng viên nén, viên nén bao phim, viên ngậm, viên sủi Nhưng với chất lượng chưa đáng tin cậy, do đó chúng ta cần phải có sự quan tâm và đầu tư hơn nữa cho sán phẩm này

1.7 Độ ổn định của thuốc

1.7.1 Khái niệm chung vê độ ổn định của thuốc :

Độ ổn định của thuốc là khá năng của thuốc (nguyên liệu và thành phẩm) được bảo quản trong điều kiện nhất định vẫn giữ được đặc tính vốn có về vật lý, hóa học, vi sinh, đặc tính về dược lý, độc lính trong những uiứi hạn qui định

1.7.2 Thử nghiệm độ ổn định của thuốc bằng phương pháp lão hóa cấp tốc :

Phương pháp thử nghiệm độ ổn định :

- CÓ nhiêu kiêu thử nghiệm độ ốn định, nhưng trone trường hơp nàv dưa trên cơ sở mục tiêu chính của phép thử độ ổn định nhằm lựa chọn công thức bao chế thuốc nên áp dune kiểu thử nghiệm nhanh (phương pháp lão hóa cấp tốc) [ 1 ]

- Phương pháp này được tiến hành dựa vào quan hệ giữa tốc độ phán ứng

và nhiệt độ để xác định nhanh tuổi thọ của thuốc [23] Thuốc được đặt ớ nhiệt độ cao hơn nliiẹl dọ báo quán bình thường, nhằm tăng nhanh tốc độ phân húy iluiỏc rút nuán thời uian theo dõi đánh siá

N<JU vcn tắc thử nghiệm :

Nhiệt độ thực nghiệm phải nằm trong giới hạn, không làm thay đổi cơ chế phân hủy thuốc cũng như không làm biến đổi trạng thái tập hợp cấu trúc lý hóa của nguyên liệu hay thành phẩm

Điều kiện thử nghiệm :

2.1 Nội dung nghiên cửu :

- Nghiên cứu ứng dụng các phương pháp đánh <11 á 1 số tính chất cơ lý của

tá dược dùng trong kĩ thuật dập llianíĩ

- Nghiên cứu lựa chọn công thức viên nén dập ihánu levomepromazin maleat 0,025g và vitamin c 0,1 OOg

- Nghiên cứu so sánh đánh giá độ ổn định của viên nén dập thẳng levomepromazin maleat và vitamin c với viên nén xát hạt ướt cùng loại

2.2 Đối tượng nghiên cứu :

- Một số tá dược dùng trong viên nén dập thẳng (Avicel, Starch 1500 )

- Viên nén levomepromazin maleat 0,025g bào chế bans phương pháp dập thẳng và phương pháp xát hạt ướt

- Viên nén dập thẳng chứa vitamin c 0,1 OOg bào chế bằng phương pháp dập thẳng và phương pháp xát hạt ư ớ t

2.3 Phương pháp nghiên cứu :

2.3.1 Các phương pháp đánh giá 1 sô chỉ tiêu kỹ thuật của nguyên liệu và bán thành phẩm (cốm) trong qui trình sản xuất viên nén [13], [24].

2.3.1.1 Kích thước tiểu phân [3],[13].

Thành phần phân đoạn theo kích thước tiểu phân của khối bột, khối hạt thường được xác định bằng phương pháp rây Nguyên tắc : một khối lượng xác định khối bột được đưa vào rây qua một bộ rây với các kích cỡ từ lớn đến nhỏ trên máy Erweka có tần số rung xác định, sau đó cân khối lượng các phân đoạn trên từng cỡ rây Kết qua biểu thị bằng số °/( của các phân đoạn theo kích thước hạt

+ Đo ti trọng biếu kiên :

Được tiến hành trên máv đo Erweka SVM

Tí trọng biểu kiến được lính ihco công thức :

d - m/v

d : Tỉ trọng biểu kiến

m : Khối lượng bọi hoạc hỏn hợp bọt

V : Thể tích biểu kiến của bột hoặc hỗn họp bột

2.3.1.3 Độ trơn chảy [18].

Nguyên tắ c :

Một khối lượng xác định bột thích hợp (từ 70 - 90g) được đổ vào một phễu đặt trên máy có độ rung với tần số thích họp, thời gian chảy hết khối bột qua phễu được máy tự động ghi báo tính ra độ trơn chảy biểu thị bằng s/giây hoặc trị sốgóc tg a

Đo tốc độ troìi chảy:

Được tiến hành trên máy Erweka GWF với đường kính lỗ phễu là : 9mm Tốc độ chảy (v) được tính theo công thức :

Số gam bột, hạt (g)

V = Thời gian chảy hết khối bột, hạt (giây)

-2.3.1.4 Phương pháp xác định độ chịu nén [ 13], [24].

Đô chịu nén của dược chất, tá dược (dang bột hay hạt) được xác định như sau : Lượng vặl liệu đem nén là 0,3g vứi lực nén thúy lực la 1200kg/cm2 (hay 120MH/ m 2)với chày cối 9mm hoặc 0.5c với chày cối I Imm Chày và cối đirơc làm sạch và lau bằng dung dịch acid Stearic trong Aceton làm khổ dung môi trước khi dùng Độ chịu nén được biểu thị bằng giá trị tuyệt đối lực sây vỡ viên tạo thành sau khi nén.

Tá dược dập thẳng có 2 chỉ tiêu quan trọn2 nhất là độ trơn chảy và độ chịuncn

2.3.1.5 Lực đẩy viên ra khỏi cối [13].

Lực đẩy viên ra khỏi cối sau khi dập viên là một đại lượng được đồng thời xác định khi đo dọ chịu nén Vién tạo thành sau khi nén trên thiết bị đo độ chịu nén đang còn ở trong cối, được bỏ chày trên và đẩy ra, lực đẩy viên ra khỏi cối được áp kế chỉ ra giống như nén viên biểu thị áp lực nén dập

2.3.2 Các phương pháp đánh giá thành phẩm viên nén [5]:

2.3.2.1 Độ mài mòn của viên [5],

Độ mài mòn của viên thường được xác định trên dụng cụ trống quay có cánh gạt đổ viên, biểu thị bằng % khối lượng bị mài mòn rơi ra khỏi viên trong phép thử trong những điều kiện xác định

Trống quay làm bằng vật liệu nhựa cứng trong có đường kính 30cm, một cánh gạt, tốc độ quay 25 vòng/ phút, thử 20 viên/ lần, trống quay 4 phút Sau đó đem làm sạch bụi bằng cách lau thổi nhẹ, cân để xác định khối lượng sau khi thử

từ đó tính ra % đã bị mài mòn Độ mài mòn của viên không được lớn hơn 1,5%

2.3.2.2 Lực gây vỡ viên [3].[13].

Lực gây vỡ viên thường được xác định ở tư thế để cạnh viên trên mặt phẳng vuông góc với lực tác động, lực gây vỡ viên tác dụ ne dọc theo đường kính

của viên, được ghi lại khi viên nứt vỡ được biểu thị bởi đơn vị KG hoặc N (Niuton) Lực gây vỏ' viên được tính irung bình lu phép đo trên là 5- 10 vién

Tùy theo vê 11 cầu của côns nshệ sản xuất và đón2 gói cũns như chất lượn2

cua viên thuốc đòi hỏi để đám báo hiệu lực sư dụng điều trị bệnh nhà sán xuất chọn 2 chỉ tiêu kĩ thuật nêu trên với số liệu riêng phù hợp cho sản phẩm của mình

2.3.2.3 Độ đồns đều khối hrons, độ rã : Xác định theo phương pháp ghi irons DĐVN II tập 3

Tiến hành theo nguyên tắc của phương pháp nêu trong USP 24, sử dụng cột RP 8 Các thông số của cột được lựa chọn qua thực nghiệm do Thạc sỳ Nguyễn Thị Kim Thanh, phòng chất chuẩn, Viện Kiểm Nghiệm giúp đỡ thực hiện

Điêu kiện tiến hành :

- Pha động : Nước cất : acid phosphoric 20% : Triethylamin =90 : 4 : 1

- Dung dịch chuẩn : 0,4mg/ml pha động

- Dung dịch thử : Nghiền viên, cân lượng bột sao cho có chứa 20mg hoạt chất hoà tan, lọc trong 50ml pha động

- Dung dịch kiểm tra độ phân giải : l,5mg Hydroxyquinon ; 3,0mg levomepromazin m aleat; chuẩn trong 25ml pha động

B ans 2.1 : Các thơng sơ cứa cột sắc kí RP 8 được dùng trong HPLC đ ể

xác định hàm lượng của levomepromán maleat

DL Levom eri' ma'7-' 1

VWD1 A, W avelength-254 nm (LEVOM E\LEVOME01 D)

10

Hình 2.2 : sắc k í đồ mẫu thử của levomepromazin maleat.

2.3.4 Phương pháp định lượng vitamin C[5].

Tiến hành theo phương pháp nêu trong DĐVN II tập 3

2.3.5 Phương pháp nghiên cứu độ ôn định của thuốc :

Điều kiện thử nghiệm :

- Mẫu thử đặt trong tủ ấm, có rơle nhiệt đảm bảo sai lệch ± 2°c.

- Để tạo độ ẩm 75 ± 5% dùng bình kín có chứa dung dịch Nacl bão hoà.2.4 V ật liệu, phương tiện nghiên cứu :

- 1'riethylamin PA

- Vitamin c : Của Jiangsu 1 rung Quốc, dạt tiêu chuẩn dược dụng, có hàm lượng 99,98% C6H8Ofl, SKS : Trims Quốc 6635

- Avicel (PH 102) : Đài Loan

- Era- gel : Thái Lan

- Era- tab : Thái Lan

- Tinh b ộ t: Việt Nam

2.4.2 Phương tiện nghiên cứu :

- Bộ rây của máy Erweka

- Máy dập viên tâm sai Erweka

- Tủ ấm Heraeus tư 5050 (Đức)

- Máy HPLC :

Gồm các bộ phận sau :

Sử lý dữ liệu : HP, Vectra 500

Bơm cao áp : HP, Series 1100

Iso pump G 1310A, Sirial DE 72000824 Detector : G 1314A

Bộ phận tiêm mẫu : 20j.ll

Máy ill Laser Jet 6L

- Cân phân tích : AG 245

- Cột : RP 8 (số 150332) Lichrosorb 250 X 4mm : 5um

- Máy siêu âm Brauch 3120

- Máy khuấy từ

- Máy đo thể tích biểu kiến Erweka SVM

- Máy đo lực gây vỡ viên tự chế tạo

- Máy đo lực gây vỡ viên Erweka

- Máy trắc nghiệm hòa tan Erweka DT

- Máy đo quang Beckman D ư 640 (USA)

- Thiết bị đo lực nén và lực đẩy viên nén ra khỏi cối, tự chế tạo

3 KẾT QUA NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN.

3.1 Nghiên cứu đánh giá 1 sỏ tính chát co lý của tá dược viên nén :

3.1.1 Nghiên cứu đánh giá độ chịu nén của một số tá dược viên nén :

3.1.1.1 Tự ch ế tạo thiết bị đo độ chịu nén :

Do không có thiết bị nhập ngoại, chúng tôi đã tự chế tạo thiết bị đo lực nén dựa trốn ncruvcn tắc thiết bị Stokes A 3 của ỉ Iiguchi và cộng sự [ 13J

Như đã nêu trong mục (2.3.1.4.) để xác định độ chịu nén của tá dược, dược chất hay của một vật liệu ở dạng bột, hạt, một khối lượng xác định vật liệu được nén ở điều kiện qui ước (lực nén, đường kính chày cối, tốc độ nén) Độ chịu nén được biểu thị bằng lực gây vỡ viên thu được sau khi nén vật liệu Lực nén vật liệu

về nguyên tắc được đo là lực tác động lên chày dưới khi nén dập vật liệu trên thiết bị đo Như vậy cần dùns thiết bị đo lực nén cùng với thiết bị đo lực gây vỡ viên để xác định độ chịu nén

Sự khác nhau của 2 thiết bị nêu trên là về cách đo lực nén

- Thiết bị Stokes A-3 (hình 3.1) đo lực nén gián tiếp dựa trên mối quan hệ

tỉ lệ thuận giữa lực nén làm thay đổi độ cong của 1 thanh đặt trên giá đỡ của hệ nén Dao động ký điện từ ghi kết quả trên đồ thị về lực nén theo thời gian Thiết

bị Stokes A- 3 lắp đặt mạch điện đo lực nén ở cả chày dưới và chày trên

- Thiết bị chúng tôi tự chế tạo (hình 3.2) đo lực nén trực tiếp bằng áp kế trong hệ nén thuỷ lực Áp kế chỉ lực nén biểu thị số kilogam lực (KG) hay Niutơn (N) trên lem 2 Tuỳ theo diện tích tiết diện của pitton tác động lên chày dưới, khi nén tính ra được lực nén theo định luật Acsimet như sau :

+ Đường kính của pitton trong hệ nén thuỷ lực của thiết bị tự chế tạo là 5cm Diện tích thiết diện của pitton bằng : s = 7uR2 = 3,14 X (2,5)2 = 19,625 cm2

A : Thước đo sự di chuyển của chày

B : Chày cối dập viên

c : Thiết bị đo lực nén ở chày trên

D : Thiết bị đo lực nén ở chày dưới

E : Bộ phận báo số đo lực nén

Hình 3.1 : Sơ đồ cấu tạo của thiết bị đo lực nén Stokes A - 3 [ 13].

CHÚ THÍCH :

1 Á p kế đo lực nén viên

2 Á p kế đo lực đẩy viên ra khỏi cối

3 Khoá áp kế đo lực đẩy viên

Hình 3.2 : Sơ đồ cấu tạo của thiết bị đo lực nén tự ch ế tạo.

Nguyên tắc cấu tạo của thiết bị đo lực nén tự ch ế tạo :

Thiết bị là một hệ nén thuỷ lực có áp kế đo lực nén và lực đẩy viên ra khỏicối sau khi nén

4

Tính năng của thiết bị đo lực nén tự c h ế tạo :

- Có thể thực hiện quá trình nén với các lực nén xác định ở giới hạn

< 2500 KG/cm2

- Đo được độ chịu nén của tá dược, dược chất hay vật liệu bất kỳ ở dạngbột, hạt khi dùng cùng với thiết bị đo lực gây vỡ viên

- Đo được lực đẩy viên ra khỏi cối sau khi nén

Các thông s ố k ỹ thuật của thiết bị đo lực nén tự chế tạo :

- Hệ nén thuỷ lực chịu áp lực tối đa 2500KG/cm2

- Áp kế đo lực nén tối đa 150KG/cm2 một vạch chia tương ứns 5KG/cm2

- Áp kế đo lực đẩy viên ra khỏi cối, đo lực tối đa 5KG/ cm2 một vạch chia tương ứng 0,2KG/cm 2

- Đường kính pitton nén thuỷ lực lên chày d ư ớ i: 5cm

- Đường kính chày cối 9mm cho mẫu viên khối lượng 0,3g

- Đường kính chày cối 1 lmm cho mẫu viên khối lượng 0,5g

3 1.1.2 Xúc định điều kiện chuẩn khi đo độ chịu nén trên thiết bị tự c h ế tạo :

- Xác định ảnh hưởng của tốc độ nén và thời gian nén đến độ chịu nén

- Thiết bị dùng tay nén thuỷ lực được thử nghiệm với 3 tốc độ :

+ Tốc đỏ 1 : Thời gian tính từ khi kim áp kế bắt đầu di chuyển từ số 0 đến vạch chỉ áp lực cần nén < 2 giây

+ Tốc dô 2 : Thời gian tính từ khi kim áp kế bắt đầu di chuyển từ số 0 đến vạch chỉ áp lực cần nén khoảng 3 -4 giây

+ Tốc dỏ 3 : Thời gian tính từ khi kim áp kế bắt đầu di chuyển từ số 0 đến vạch chỉ áp lực cần nén > 5 giây

- Thời gian nén là thời gian tính từ khi kim áp kế chỉ lực nén cần có (giữnguyên tay nén để duy trì lực nén) đến khi nhả nén để mở van kim áp kế trở về 0.Thực nghiệm tiến hành ở 3 mức thời gian nén :

Thời gian nén TI : khoảng 1 giây

Thời gian nén T2 : khoảng 3 - 5 giây

Thời gian nén T3 : > 5 giây

Đối tượng Avicel, Era - gel được chọn là loại tá dược có độ chịu nén tốt và trung bình để khảo sát ảnh hưởng của tốc độ nén và thời gian nén đến độ chịu nén

Kếl quá thực nghiệm được nêu trong bảng 3.1

B ans 3.1 : Ảnh hưởng của tốc độ và thỏi gian nén đến độ chịu nén của Avicel PH 102 và Era-gel (n = 5).

Điều kiện

nén

Tá dược

Độ chịu nén (KG) với các lực nén khác nhau(KG/cm2)

- Khối lượng mẫu thử tá dược là 0,3g nén với chày cối có đường kính 9mm

- Khảo sát 3 tốc độ nén với thời gian nén như nhau là T2

- Kháo sát 3 thời gian nén với tốc độ nén như nhau là V2

Nhận x é t :

- Với tốc độ nén nhanh, thời gian nén trung bình VI - T2 : Độ chịu nén thấp và kết quả đo mắc sai số lớn