Nghiên cứu áp dụng kỹ thuật tối ưu trong thiết kế công thức bào chế nhằm nâng cao độ ôn định của viên nén ampicilin

B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẼ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI DS BÙI THU HÀ NGHIÊN c ú u ÁP DỤNG KỸ THUẬT TỐI u TRONG THIẾT KẾ Cô NG THỨC BÀO CHẾ NHẰM NÂNG CAO ĐỘ Ổ n ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN AMPICILIN LUẬN ÁN THẠC s ĩ Dược HOC Chuyên ngành: Công nghê duơc - Bào chế thuốc Ma sỏ: 302.01 Người hướng dẫn khoa học: 1.PGS TS Trán Tử An TS Phạm Ngọc Bùng X? HÀ NỘI 2000 JÍỜ9 & M I ƠQl 1ầ ề tà i nÒAỷ (hti&c thực kiệu tạ i íìặ mỉm bãa chế - jỊ ại hức ^bwẹc J ịà N ội (h tâi ẩư iutâncị, dẫu, cãa 'lề Phạm, Ncịức íìỉutCỷ, pitá- clu í iddiẻm ũ>ặ nứm, kàứ- chế, PQể - *7nần, %£ -An, Phó- cỉu í iniuệm íìặ mẫn- cAởá ỹÂâ#i iỉch dbạí hạc ^bưọec J ịà /Vậi 'yWí Phá vòng thiazolidin cấu trúc penicilin ion kim loại Các yếu tố như: nhiệt độ, ánh sáng, độ ẩm.v.v yếu tố gây phán huỷ Ampicilin Trong môi trường acid, Ampicilin tương đối ổn định (bền vững hon Penicilin V) nên uống Sự phán huỷ Ampicilin trihydrat dung dịch bị ảnh hưởng mạnh yếu tố pH pH = làm hoàn toàn bền vững Ampicilin pH = lại hồn tồn khơng ảnh hưởng đến độ bền vững Ampicilin -Tính chất dược lý [4]: Ampicilin ngăn trỏ' việc xây dựng thành tế bào vi khuẩn, tác dụng vi khuẩn grani(-) cloramphenicol, tetracyclin gram(+) hiệu Penicilin G, tác dụng Haemophilus influenzae chứng viêm phế quản mãn tính tốt Penicilin G Ampicilin định nhiễm khuẩn đường hơ hấp, đườns niộu.v.v 1.1.2 Tinh hình sử dụng Ampicilin số chế phẩm thị trường nay: Cho tới nay, có nhiều kháng sinh đời nhung Ampicilin dùng với số lượng lớn Một khảo sát sơ tình hình sử dụng thuốc hợp lý tiến hành ỏ' Cần thơ số tỉnh khác Bắc thái, Đà nẵng, Hà nội, Thanh hoá cho thấy: Ampicilin mười loại thuốc có nhiều sở bán thuốc [5] Theo số liệu Cục quản lý dược Việt nam, có 66 số đăng ký sản xuất lưu hành Ampicilin thị trường, có 54 số đăng ký sở sản xuất nước Do tương đối ổn định môi trường acid tỷ lệ hấp thu qua đường tiêu hố 50% [24], [26] nên ngồi dạng thuốc tiêm, Ampicilin sử dụng rộng rãi đường uống Viên nén viên nang hai loại chế phẩm dùng nhiều Trong số 25 biệt dược Ampicilin ghi Vidal 1997 [13] có 18 biệt dược ỏ' dạng viên, lại thuốc bột thuốc tiêm Viên nén Ampicilin có ưu điểm giá thành thấp, nhu cầu sử dụng lớn nên sản xuất phổ biến xí nghiệp dược phẩm nước Ví dụ: xí nghiệp dược phẩm TW 2, lượng viên nén Ampicilin 0.25g sản xuất năm 1999 lên tới 70 triệu viên 1.1.3 Các phương pháp kiểm nghiệm Ampiđlin: 1.1.3.1 Phương pháp đo lo d [1 ], [3], [30]: Đây phương pháp cổ điển áp dụng cho viên nén dược điển Việt nam n, Mỹ Ngu vén tác: Bản thân Ampicilin không tác dụng với iod thuỷ phân Ampicilin NaOH tạo sơ' sản phẩm bị oxy hố iod Dùns lượng xác iod cho phản ứns chuẩn độ lượng iod thừa Na2S20 , Ưu điểm: Phương pháp đo iod sử dụng dụng cụ, hoá chất đơn giản, dễ thực Nhưoc điểm : Phản ứng sản phẩm phán huỷ Ampicilin iod không hợp thức, phụ thuộc nhiều vào điều kiện phản ứng pH môi trường, nhiệt độ, thời gian phản ứng, nồng độ dung dịch iod/kaliiodid Do đó, phương pháp cho kết khơng ổn định sai số đáng kể Có nguyên nhán dẫn tới sai số: bay iod oxy hố r mơi trường acid oxy khơng khí tạo thành I3\ Để giải nguyên nhân này, phải tiến hành định lượng điều kiện lạnh để giảm tới mức tối thiểu bav iod, phản ứns phải để đúns thời gian qui định 1.1.3.2 Phương pháp quang p h ổ [1 ], [17]: Phương pháp đưa vào dược điển Anh 1993, dược điển Trung quốc 1998 * B ans 17 Xác định hệ số phương trình hồi qui S li * ,ỳ x„y W: * 2y W Êị \ , x 4y x2x,y * t* x ,* 2x3y * i* iM XjXj**y XịỊK&iỹ X|XjX,X4 y ;;; 7,837 -7,837 -7,837 -7,837 -7,837 7,837 7,837 7,837 7,837 7,837 7,837 -7,837 -7,837 -7,837 -7,837 7,837 9,295 9,295 -9,295 -9,295 -9,295 -9,295 -9,295 -9,295 9,295 9,295 9,295 9,295 9,295 -9,295 9,295 - 9,295 10,939 -10,939 10,939 -10,939 -10,939 -10,939 10,939 10,939 -10,030 -10,939 10,939 10,939 10,939 10,939 -10,939 -10,939 5,191 5,19! 5,191 -5,191 -5,191 5,191 -5,191 -5,191 -5,191 -5,191 5,191 -5,191 -5,191 5,191 5,191 5,191 9,195 -9,195 -9,195 9, ỉ 95 -9,195 9,195 -9,195 9,195 -9,195 9,195 -9,195 9,195 -9,195 9,195 9,195 -9,195 7,200 7,200 -7,200 7,200 -7,200 -7,200 7,200 -7,200 -7,200 7,200 -7,200 -7,200 7,200 7,200 -7,200 7,200 5,512 -5,512 5,512 5,512 -5,512 -5,512 -5,512 5,512 5,512 -5,512 -5,512 -5,512 5,512 -5,512 5,512 5,512 8,328 8,328 8,328 8,328 -8,328 8,328 8,328 -8,328 8,328 -8,328 -8,328 8,328 -8,328 -8,328 -8,328 -8,328 11,542 - 1,492 -11,542 -11,542 11,542 11,542 11,542 -11,542 11,542 -11,542 -11,542 - 11,542 11,542 11,542 11,542 -11,542 10 6,446 6,446 -6,446 -6,446 6,446 -6,446 -6,446 6,446 6,446 -6,446 -6,446 6,446 -6,446 6,446 -6,446 6,446 11 6,723 -6,723 6,723 -6,723 6,723 -6,723 6,723 -6,723 -6,723 6,723 -6,723 6,723 -6,723 -6.72.Í 6,723 6,723 12 10,714 10,714 10,714 -10,714 10,714 10,714 -10,714 10,714 -10,714 10,714 -10,714 -10,714 10,714 -10,714 -10,714 -10,714 13 5,811 -5,81 -5,811 5,811 5,811 5,811 -5,811 -5,811 -5,811 -5,811 5,811 5,811 5,811 -5,811 -5,811 5,811 14 9,570 9,570 -9,570 9,570 9,570 -9,570 9,570 9,570 -9,570 -9,570 9,570 -9,570 -9,570 -9,570 9,570 -9,570 15 9,396 -9,396 9,396 9,396 9,396 -9,396 -9,396 -9,396 9,396 9,396 9,396 -9,396 -9,396 9,396 -9,396 -9,396 16 8,168 8,168 8,168 8,168 8,168 8,168 8,168 8,168 8,168 8,168 8,168 8,168 8,168 8,168 8,168 8,168 I 131,87 -2,043 -9,125 -5,507 4,873 1,705 8,747 4,895 1,181 5,189 0,547 -2,057 6,495 4,287 -1,475 -26,091 I lệ SÔ 1)0 bỉ b2 b3 b4 1)12 1)13 1)14 b23 b24 b34 b l 23 bl 24 b234 b134 1)1234 8.242 -0.128 -0,120 -0,344 0.305 0,107 0,547 0,306 0.074 0,324 0,034 -0.129 0.406 0.268 -0.092 -1,631 hồi quỉ G iá ( rị 44 - Đánh giá ý nghĩa thống kê hệ số phương trình hồi qui tính phù hợp phương trình hổi qui Bảng 18 Tính tốn giá trị dùng để đánh giá V nghĩa thống kê hệ số phương trình hồi qui tính phù hợp phương trình hồi qui Sỹi2 SỸ22 V% 0,2690 0,3610 7,837 7,530 0,0942 0,3020 0,1002 9,295 9,384 0,0079 0,0760 0.0830 10,939 10,994 0,0030 0,2029 0,2195 5,191 5,216 0,0006 0,0528 0,3295 9,195 9,288 0.0086 0,2800 0,2980 7,200 7,322 0,0149 0,1703 0,1898 5,512 5,672 0,0256 0,3884 0,0240 8,328 8,090 0,0566 0,0374 0,4800 11,542 11,490 0,0027 10 0,2015 0,2865 6,446 6,420 0,0007 11 0,2480 0,5280 6,723 7,030 0,0942 12 0,3450 0,3800 10,714 10,624 0,0081 13 0,1690 0,1140 5,811 5,652 0,0253 14 0,1429 0,4361 9,580 9,810 0,0576 15 ,4 0,2104 ,3 9,304 0,0085 16 0,2946 0,1190 8,168 8,046 0,0149 I 3,6059 11,1590 STT mẫtr ỳ % (ỹ-y)2 ,4 Ỵ: giá trị thực (trung bình lần định lượng), y': giá trị tính theo phương trình hồi qui Sỹj2:là phương sai phép định lượn2 hàm lượng viên ỏ' thòi điểm ban đầu Sỹ,2: phương sai phép định lượng hàm lượng viên sau thời gian lão hoá 45 Để đánh giá đồng phương sai thực nghiệm, chúng tồi sử dụng chuẩn Cochran y Đối với phương sai S-,2 : G tínll = , 1 < G bảng( , ; ; ) = Vậy phương sai đồng Phương sai chung S-J2 = 0,2254 'r Đối với phương sai s ^ : Gtính= 0,1270 < Gbảng(0,05;16;4) = 0,2419 Vậy phương sai đồng n h ấ t Phương sai chung s ^ = 0,2599 V So sánh phương sai chung s ^ , Sỹ22 theo chuẩn F Ftính = 1,15 < Fbảng (0,05;64;64) = 1,4 Vậy hai phương sai đồng Phương sai toàn thực nghiệm Sỹ2 = 0,2427 với số bậc tự 64 sử dụng q trình tính tốn Để đánh giá ý nghĩa thống kê hệ số phương trình hồi qui: sử dụng chuẩn t Phương sai hệ số hồi qui Sbi = 0,0551 Bảng 19 Đánh giá ý nghĩa thơng kê hệ số phương trình hồi qui STT 10 11 12 13 14 15 16 Hệ số hồi qui b, b: b, K b19 b, -ị b,4 bp-, b94 bp, ^194 b;,_ bn Giả trị 0,128 0,120 0,344 0,305 0,107 0,547 0,306 0,074 0.324 0,034 0,129 0,406 0,268 0,092 1,631 8,242 46 ttính 2,32 2,18 6,24 5,54 1,94 9,93 5.55 1,34 5,88 0,62 2.34 7,37 4.86 1,67 29,60 149,58 V nghĩa Có Có Có Có Khơng Có Có Khống Có Khơng Có Có Có Khơng Có Có tbảng(0,05;64) = 2,00 Vậy phương trình hổi qui thu là: y = 8,242 - 0,128X] - 0,120x2 - 0,344x? + 0,305x4 + 0,547x,x3 + 0,306x,x4 + 0,324 x2x4 - 0,129X]X2X3+ 0.406 x , x2x4 + 0,268x2x?x4 - l,631x1x2x3x4 Để đánh giá tính phù hợp phương trình hồi qui, sử dụng chuẩn F Ftính =2,18 < F bảng(0,05;4;64) = 2,5 Vậy phương trình mơ tả thực nghiệm Nhân xét: - Tinh bột, lactose, avicel ảnh hưởng tích cực đến thơng số tối ưu hố (làm tăng độ ổn đinh hoạt chất) Mức độ ảnh hưởng theo thứ tự avicel > tinh bột > lactose (Dấu >: ảnh hưởng nhiều hơn) - Talc gây ảnh hưởng tiêu cực đến thơng số tối ưu hố (làm giảm độ ôn đinh) Đánh giá ảnh hưởng vếu tó định tính Hiệu ứng ảnh hưởng yếu tố định tính tính riêng cho mức trình bày bảng 20 Bảng 20 Hiệu ứng ảnh hưcmg mức vếu tỏ định tính tói hàm mục tiêu Mức A B c D Hiệu ứng y % 7,482 9,650 10,095 5,740 47 Sai số ckuẩn trung bình: Sỹ = 0,2463 Bảng 21 So sánh giá trị trung bình cua vếu tơ định tính theo tiêu chuẩn Duncan Hiệu ứng (% ) y(D) = 5,740 p - hạng r (nD= 4) T.Sỹ y(B) = 9,707 ỹ(C) =10,045 - 3,98 4,01 4,02 - 0,980 0,988 0,990 y(C) - y(D) = 4,355 > 0,99 ỹ(A) =7,482 - Khác có ý nghĩa y(C) - y(A) = 2,613 > 0,988 - Khác có ý nghĩa ỹ(C) - ỹ(B) = 0,445 < 0,980 - Khác ý nghĩa ỹ(B )-ỹ(D ) = 3,910 > 0,988 - Khác có ý nghĩa ỹ(B) - ỹ(A) = 2,168 > 0,980 - Khác có ý nghĩa ỹ (A )-ỹ (D )= 1,742 > ,9 - Khác có ý nghĩa Nhân xét: Anh hưởng cồn gelatin hồ tinh bột tới suy giảm hàm lượng Ampicilin khác khơng có ý nghĩa thống kê cặp lại khác có ý nghĩa thống kê Cồn HPMC ảnh hưởng tới suy giảm hàm lượng viên nén Ampicilin 3.2.4 Tiến theo gradient để xác định vùng tối ưu: - Các thí nghiệm tiến hành sỏ' cố định loại tá dược dính thể ướt cồn HPMC 5% (là loại ảnh hưởng đến suy giảm hàm lượng Ampicilin) Vùng tối ưu vùng giá trị nhỏ hàm mục tiêu y, yếu tố tiến ngược chiều gradient (bảng 22) 48 B ans 22 Tiến tlieo gradient x3 x2 X| *4 -0,128 -0,120 -0,344 +0,305 5% 5% 3% 1% -0,64 % -0,6 % -1,032 % +0,305 % *0 10 % 15 % 10% 2% í?ước tiến + 1,3 % + 1,2 % +2% -0,6 % 17 í 1,3 % 16,2 % 12 % 1,4 % 18 12,6 % 17,4 % 14 % 0,8 % 19 13,9 % 18,6 % 16 % 0% 20 15,2 % 19,8 % 16 % 0% bi A-i IvA, Thí nghiệm Bào chế mẫu viên nén theo công thức bảng 22 phương - pháp xát hạt ướt trình bày phần 3.2.2 Kết đánh giá số thông số kỹ thuật mẫu hạt mẫu viên trình bày bảng 23 24 Các giá trị tỷ trọng biểu kiến, độ trơn chảy hạt, lực gây vỡ viên bảng giá trị trung bình lần đo Bảng.23 Một số (hông số kỹ thuật hạt STT mẫu Tỷ trọng biểu kiến (g/cni1) Đô trơn chảy (g/sec) 17 0,67 6,4 18 0,68 6,4 19 0,69 6,5 20 0,69 6,5 49 Bans: 24 Đánh giá sỏ chi tiéu cơng thức viên Hình thức bên Khối lượng Lực gây vỡ Độ râ Độ hồ tan mâu ngồi trung bình (g) viên(kg) (phút) trung bình 17 bóng, đẹp 0,5131 ± 0,014 7,6 6' 95,94% 18 »» 0,5356 ± 0,015 7,7 6' 96,32% 0,5535 ±0,012 8,0 5’ 98,11% 0,5662 ± 0,014 7,8 6' 97,83% STT II 19* »1 20 Nhản xét: Các mẫu viên có hình thức đẹp, độ bền học > kg, đạt tiêu chuẩn độ rã độ hoà tan - Đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ tá dược tới suy giảm hàm lượng hoạt chất viên Các mẫu viên xác định hàm lượng ban đầu hàm lượng lại sau thời gian lão hoá cấp tốc phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao Kết trình bày bảng 25 B a n s 25 Sự suy giảm hàm lượng mẫu viên nén sau 22 ngàv bảo quản ỏ' 60° c / 75% STT mẫu ỹi(%) V2(%) ỹ m 17 95,506 89,993 5,513 18 95,936 5,485 19 94,610 90,451 90,144 4y466 20 95,101 89,812 5,289 y : hàm lượng viên ỏ' thời điểm ban đầu y2: hàm lượng viên sau thời gian lão hoá ỹ: độ suy giảm hàm lượng viên, ỹ = ỹ -y , Nhân xét: Tại thí nghiệm 19 suv giảm hàm lượng Ampicilin nhỏ Vậy vùng tối ưu nằm thí nghiệm So sánh viên tự bào chế theo công thức ưu với số mẫu viên nén thị trường Chúng tói tiến hành so sánh mẫu viên bào chế theo công thức 19 với mẫu viên nén Ampicilin 0,25g xí nghiệp X, (số lơ: 481199, hạn sử dụng: tháng 11 năm 2001) xí nghiệp X2 (số lô: 1191099, hạn sử dụng: tháng 10 năm 2001) Ba mẫu viên lão hoá cấp tốc điều kiện thời gian Kết so sánh viên tự bào chế mẫu viên xí nghiệp nói thể bảng 26 Bảng 26 Sự suy giảm hàm lượng hoạt chất m ẫu viên số 19 m ẫu Xj, X2 sau 22 ngày bảo quàn 60° c / 75% Mẫu viên yi% y.2 % ế % C Q_2 ỹ2 s/ Mẫu 19 94,610 90,144 4,466 0,037 0,093 0,065 Mẫu Xj 97,007 90,495 6,512 0,099 0,057 0,078 Mẫu X2 96,680 90,260 6,420 0,102 0,026 0,064 y = y* _ Trong đó: kết trung bình lần đinh lượng, lần định lượng viên Kết kiểm tra theo chuẩn F cho thấy phương sai cùa phép đo hàm lượng viên ban đầu hàm lượng viên sau thời gian lão hố thí nghiệm đồng Do đó, tính phương sai chung cho y cột cuối bảng 26 51 Chuẩn t sử dụng để so sánh giá trị trung bình - So sánh suy giảm hàm lượng hoạt chất mẫu viên 19 mẫu Xj schung = 0,0715 ; f = tjfnj, = 45,24 > tbảng(0,05; 8) = 2,31 Vậy giá trị khác có ý nghĩa thống kê - So sánh suy giảm hàm lượng hoạt chất mẫu viên 19 mẫu Xt schung = 0,0645;f=8 ttính = 47,90 > tbảng(0,05; 8) = 2,31 Vậy giá trị khác có ý nghĩa thống kê Nhân xét: Viên nén Ampicilin bào chê theo công thức tìm có độ ổn định hàm lượng cao so với mẫu viên thị trường 3.3 BÀN LUẬN KẾT QUẢ: - Về mỏ hình bố trí thí nghiệm: Trong luận văn này, chúng tơi sử dụng mơ hình bố trí thí nghiệm yếu tố 22k kết hợp với ô vuông latin để đánh giá ảnh hưởng yếu tố đinh tính định lượng tới độ ổn đinh viên nén Ampicilin Đây phương pháp bố trí thí nghiệm có sở tốn thống kê chặt chẽ với độ tin cậy cao Trong mơ hình bố trí thí nghiệm mơ hình hỗn hợp thích hợp với việc thiết kế cơng thức cho viên nén Ampicilin mà phải lựa chọn thành phần (định tính) tỷ lệ tá dược (định lượng) Để phù hợp với thực tiễn, yếu tố lựa chọn tá dược sử dụng phổ biến sỏ' sản xuất Với mơ hình bố trí bậc cho phép tìm cơns thức viên nén tối ưu đảm bảo cho độ ổn đinh Ampicilin hợp lý mặt bào chế tỷ lệ tá dược, độ bền học, độ rã, độ hoà tan viên - Về độ hoà tan: Kết thí nghiệm cho thây: Độ hồ tan mẫu viên nén Ampicilin đạt theo yêu cầu ƯSP 22 khác 52 mẫu khơng đáng kể Ngun nhân việc sử dụng tá dược tinh bột, avicel tạo thuận lợi cho q trình hồ tan - Về độ ổn định: Kết đánh giá suy giảm hàm lượng hoạt chất mẫu cho thấy có ảnh hưởng thành phần tỷ lệ tá dược tới độ ổn đinh viên nén Ampicilin 'r Tỷ lệ tinh bột, lactose, avicel, talc: Các hệ số phương trình hồi qui thu phản ánh mức độ hướng ảnh hưởng chúng tới suy giảm hàm lượng hoạt chất Cụ thể là: • Khi tỷ lệ talc tăng: làm giảm độ ổn định hoạt chất Điều giải thích q trình tinh chế chưa kỹ nên bột talc có nhiều tạp carbonat kiềm kim loại Fe, Ca V V làm phân huỷ Ampicilin • Khi tỷ lệ tinh bột, lactose, avicel tăng: làm tăng độ ổn định hoạt chất theo mức độ: Avicel > Tinh bột > Lactose (Dấu >: ảnh hưởng tốt hơn) Avicel tá dược có nhiều ưu điểm q trình dập viên trơ mặt hóa học, tăng độ chịu nén nên làm giảm độ xốp viên, hạn chế tiếp xúc hoạt chất với môi trường Tinh bột lactose không lý tưởng avicel tá dược trơ mặt hoá học Sự khác mức độ ảnh hưởng tá dược tới độ ổn đinh hoat chất không nhiều y Tá dược dính thể ướt: Kết so sánh hiệu ứng ảnh hưởng loại tá dược dính thể ướt tới độ ổn đinh viên nén Ampicilin cho thấy: Cồn HPMC > Cồn PVP > Cồn gelatin a Hồ tinh bột (dấu > ảnh hưởng tốt hơn) Có thể giải thích điều HPMC loại, tá dược có độ ổn định hóa học cao, khơng tương tác vói dược chất 53 KÊT LUẶN VA ĐE XUÃT 4.1 KẾT LUẬN: Qua trình nghiên cứu, chúng tơi rút số kết luận sau: - Có thể áp dụng mơ hình bố trí thí nghiệm yếu tố 22k kết hợp với ô vuông latin để đánh giá ảnh hưởng yếu tố đinh tính đinh lượng tới độ ổn định viên nén Ampicilin CO' sở mà lựa chọn cơng thức tối ưu cho chế phẩm - Độ hoà tan viên nén Ampicilin dễ dàng đạt theo tiêu chuẩn ƯSP 22 với thành phần tá dược lựa chọn - Độ ổn đinh viên nén Ampicilin chịu ảnh hưởng cùa thành phần tỷ lệ tá dược công thức bào chế Cụ thể là: 'r Tinh bột, lactose, avicel làm tăng độ ổn định chế phẩm theo mức độ avicel > tinh bột > lactose V Talc làm giảm độ ổn đinh viên nén Ampicilin V Cồn HPMC ảnh hưởng tốt tới độ ổn đinh Ampicilin, cồn PVP Hổ tinh bột cồn gelatin gây ảnh hưởng xấu tới độ ổn đinh chế phẩm Trên sở mục tiêu đề cực tiểu hoá suy giảm hàm lượng hoạt chất viên, công thức bào chê tối ưu lựa chọn là: Ampicilin 250 mg Tinh bột 70 mg Lactose 93 mg Avicel 80 mg Cồn HPMC 5% 30% Tinh bột rã 2% Magnesi stearat 1% 54 Kết so sánh với hai mẫu viên điển hình thị trường cho thấy viên nén Ampicilin bào chế theo cơng thức có suy giảm hàm lượng hoạt chất Do điều kiện thời gian có hạn nên chúng tơi đánh giá độ ổn định thuốc điều kiện lão hoá cấp tốc mà chưa dự báo tuổi thọ thuốc cách xác 4.2 ĐỂ XUẤT: - Áp dụng mơ hình bố trí thí nghiệm tối ưu để xây dựng công thức bào chế cho chế phẩm thuốc nhằm nâng cao độ ổn đinh hoạt chất chế phẩm - Tiếp tục đánh giá tuổi thọ viên nén Ampicilin bào chế theo công thức tối ưu tìm điều kiện dài hạn để có kết luận xác tuổi thọ thuốc TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Trần thị Hồng Anh, Nghiên cứu áp (huiiỊ phương pháp hoá học hoá lý vào định lượng kháng sinh vòng /3-lactam, Luận văn tốt nghiệp trợ lý giảng dậy nghiên cứu khoa học khoá 1989 - 1992, Bộ Hố phân tích, Trường đại học Dược Hà nội, tr 5-8 Phạm Ngọc Bùng, Độ Ổn định thuốc cách xác định, Tài liệu sau đại học, Trường đại học Dược Hà nội, 1997 Dược điển Việt nam n tập3, 1994 Hoá dược, Bộ mơn Hố dược, Trường đại học Dược Hà nội, 1998, tr 63 - 68, 80 - 82 Trần Công Kỷ, Việc sử dụng thuốc thiết yếu Cần Thơ, Tạp chí Dược học số 4/1997, tr - 10 Kỹ thuật bào ch ế sinh dược học dạng thuốc tập 2, Bộ môn Bào chế, Trường đại học Dược Hà nội, 1997, tr 129 - 146 Trịnh Văn Lẩu, Phương pháp MỊÌìiên cứu độ Ổn đinh thuốc, Viện kiểm nghiệm, Bộ Y tế, tr - 17 Võ Xuân Minh, Sinh dược bào ch ế dạng thuốc thể rắn đ ể uống,Tài liệu sau đại học, Trường đại học Dược Hà nội, 1996, tr 18 -21 Lê Đức Ngọc, Xử lý s ố liệu k ế hoạch ìiố thực nghiệm, Trường đại học Khoa học tự nhiên, Khoa Hoá học, 1997, tr 40 - 47 10 Lê Văn Ninh, Khảo sát đánh ẹiá tuổi thọ thuốc viên nén Ampicilin 0,25 sản xuất công ty Dược - vật tư y tê Thanh hố, Cơng trình tốt nghiệp DSCK I, 1998 11 Đoàn Cao Sơn, Trịnh Văn Lẩu, Trinh Văn Q, Đánh giá độ Ổn định sơ ché phẩm Anipiciỉin phương pháp lão hoá cấp tốc với nhiệt độ cao, Tạp chí Dược học số 4/ 1997, tr 22 - 24 56 12 Nguyễn Thị Kim Thanh, Nghiên cícu độ Ổn đinh nguyên liệu kháng sinh Ampicilin, Rifampicin, Ciprofloxacin ảnh hưởng độ ẩm nhiệt độ phương pháp sắc kỷ ìỏng hiệu cao, Luận án Thạc sĩ Dược học, 1998 13 Vidal 1997 Tài liệu tiếng Anh 14 I o Abu-Reid, s A El-Samani, A.I Hag Omer, N Y Khalil et al, Stability o f drugs in the tropics - A study in Sudan, International Pharmacy Journal, vol 4, iss 1, 1990, p - 10 15 F Ballereau, T Prazuck, I Schrive, M T Lafleurie] et al, Stability o f essential drugs in the field: Results o f a study conducted over a two-year period in Burkina Faso, American Journal of tropical Medicine and Hygiene, vol 57, iss 1, 1997, p 31 -36 16 H G Britain, Analytical profiles o f Drug substances and Excipients, vol 23, Academic press 17 British Pharmacopoeia, 1993 18 D A Doombos, Review article " Optimisation in pharmaceutical sciences', Pharmaceutish Weekblad, vol 3, Nr 2, April 24, 1981 19 FDA Stability guideline, Drug stability Principles and Practises, 2th edition, Marcel Dekker, Inc., 1995, p 558 20 c w Gibbs, Ampicilin stability - Reply, Hospital Pharmacy, vol 13, iss 2, 1978, p 106 21 Guidelines fo r stability testing fo r pharmaceutical products, Food and Drug Administration, Ministry of Public Health Thailand, 1992 22 Hydroxypropyi Metyl Cellulose - Pỉiarmacoat - Film coating material and Binder, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., p 14 57 23 ICH Harmonised tripartite guideline, Stability testing o f new drug substances and products , 1993, p - 24 Martindai - the Extra Pharmacopoeia 30th edition, Royal Pharmaceutical Society, 1993, p 116 - 117 25 G E Peck, G.J Baley, V.E Me Curdy,G.s.Banker, Tablet formulation design, Pharmaceutical dosage forms, vol 1,Marcel Dekker Inc., 1989, p 75 - 128 26 Remington's pharmaceutical sciences 18lh edition, Mack publishing company, 1990, p 1186 - 1187 27 E M Rudnic, M.K Kottke, Tablet dosage form s, Modem pharmaceutics, Marcel Dekker Inc., 1990, p 333 - 359 28 J B Schwartz, R E O'Connor, Optimization techniques in pharmaceutical formulation and processing, Modem pharmaceutics, Marcel Dekker Inc., 1990, p 727 - 752 29 Tile United State Pharmacopoeia 22, 1990 30 The United State Pharmacopoeia 23, 1995 Tài liệu tiếng Nga 31 X.L Akhnazarova, v v Kapharov, Optimizaxiya eksperimenta V ìíhimii i khimicheskoi tekhnologii, " Vưshaia shkola ", Moskva, 1978, 158 - 178,213 -220 58 ... phần khác chế phẩm điều kiện ngoại cảnh việc nghiên cứu thiết kế công thức để nâng cao độ ổn định lại trở nên cần thiết Độ ổn định viên nén kháng sinh Ampicilin trường hợp chưa nshiên cứu đầy đủ... Hỉnh thức bên ngồi - Độ viên - Mầu sắc, mùi vị - Độ ẩm - Hàm lượng - Độ hoà tan 1.3.2 ứng dụng việc nghiên cứu đánh giá độ ổn định [7]: - Lựa chọn thiết kế công thức thuốc, kỹ thuật bào chế họp... cơng trình nghiên cứu áp dụng kỹ thuật tối ưu thiết kế cồng thức qui trình kỹ thuật cho chế phẩm thuốc [18], [28] Tuy nhiên, Việt nam vấn đề mẻ Trong cơng trình nghiên cứu này, thông qua việc