Nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất invitro và độ ổn định của viên nén ibuprofen sản xuất trong nước

BỘ G IÁ O DỤC VẢ ĐẠO T Ạ O BỘ Y T Ế Dược TR Ư Ờ N G ĐẠI H Ọ C HÀ NỘI DS TRẦN T H Ả I SƠN NGHIÊN CỨU KHẢ Nă NG GIẢI PHÓNG Dược CHẤT IN VITRO VÀ ĐỘ Ổn ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN IBUPROFEN SẢN XU ấ T TRONG NƯỚC @ h u ụ ỉ " Iiạ n /i : CÔNG NGHỆ D c PHẨM v b o c h ê ' M ã sỗ' : 030201 LUẬN ÁN THẠC SỸ D ược HỌC Cịitĩc) l ù ê i i Itn ó iK Ị d ầ n : TS H OÀNG NGỌC HÙNG TS VÕ XUÂN MINH ị HÀ NỘI 1999 MỘT SỐ CHỮ V IẾT TẮT TRONG LUẬN VẪN B.p : Dược điển Anh s : Độ lệch chuẩn TB : Trung bình ư.s.p : Dược điển Mỹ XN LH : X í nghiệp liên hợp XN DPT W : X í nghiệp dược phẩm trung ương XN DP : X í nghiệp dược phẩm PHẦN MỞ ĐẦU I Ibuprofen thuốc có tác dụng hạ sốt, giảm đau chống viêm phi steroid, đưa vào dược điển nhiều nước giới sử dụng phổ biến Ibuprofen clura đưa vào dược điển Việt Nam Hiện có số sở nước sản xuất lưu hành dạng thuốc viên nén với hàm lượng khác Tuy tuổi thọ khả giải phóng dược chất chế phẩm chưa nghiên cứu đầy đủ Để góp phần nâng cao chất lượng thuốc sản xuất nước, tiến hành đ ề tài "Nghiên CÚĨI khả giải p h ó n g dược chất in vitro độ Ổn định viên nén ibuprofen sản xuất n c” với mục tiêu : - Đánh giá khả giải phóng dược chất in vitro (hơng qua việc khảo sát độ hồ tan dược chất viên - Đánh giá độ ổn định, đề xuất điều kiện bảo quản để đạt tuổi thọ mong muốn I PHẦN TỔNG QUAN 2.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ IBUPROFEN VÀ TÌNH HÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN IBUPROFEN TRONG NƯỚC 2.1.1 Cơng thức tính chất lý hố Ibuprofen có cơng thức ngun C|3H|80 Phân tử lượng : 206,29 Công thức cấu tạo : CH CH Tên klioa học : Benzeneacetic acid, a - methyl - (2 - methylpropyl); (±) (±) - P Isobutylhydratropic acid Ibuprofen tổng hợp từ isobutylbenzene [15] Ibuprofen bột kết tinh trắng tinh thể không màu, thực tế không tan nước, tan tốt ancol, aceton, ether methylen chloride, tan dung dịch kiềm loãng hydroxyt carbonate [14] V ề mặt hoá học ibuprofen acid hữu yếu 2.1.2 T c dụng dược lý, liều dùng cách dùng Ibuprofen dược chất có tác dụng chống viêm, giảm đau hạ sốt, dùng để điều trị viêm nhiều khớp mãn tiến triển, viêm xương khớp, chứng hư khớp, biến dạng khớp, hư khớp háng, chứng viêm quanh khớp ; viêm bao hoạt dịch, viêm gân, chứng đau lưng, đau dây thần kinh [19] Liều dùng cho người lớn : - Bệnh thấp khớp, viêm khớp, cứng khớp, khởi đầu I 0 m g cho ngày, chia làm đến lán liều tối đa ngày 0 m g Liều trì 0 m g - 1200m g ngày - Trường hợp đau vừa nhẹ 0 - 0 m g lần, lần cách 6h - Không dùng cho trẻ em 12 tuổi - Không nên dùng cho bà mẹ cho bú phụ nữ mang thai [22] Cần thận trọng nhắc sử dụng cho bệnh nhân viêm loét dày, tá tràng, chảy máu đường tiêu hố, bệnh nhân lupíít ban đỏ Nên dùng thuốc theo dãn bác sỹ Ibuprofen hấp thu nhanh sau uống, đỉnh nồng độ máu đạt sau uống I - giờ, chuyển hố nhanh chóng thải trừ qua thận theo nước tiểu, 24 sau uống thuốc thải trừ gần hoàn toàn Nửa đời sinh học thuốc i ,8 - [14] [23] Ibuprofen thuốc chống viêm hiệu Tuy nhiên thuốc chữa triệu chứng ch ế tác dụng kháng viêm chưa biết đầy đủ Ibuprofen gây nên nhiều tác dụng bất lợi sau : Tỷ lệ nhỏ 1%: gây loét đày, tá tràng, chảy máu đường tiêu hố, phát ban ngồi da, phiền muộn, ngủ, nhìn mờ, giảm khả nhìn, tăng thời gian đông máu ảnh hưởng tới số yếu tố đông máu, làm tăng huyết áp Tỷ lệ > [%: buồn nơn, ợ nóng, ỉa chảy, đau bụng, khó tiêu, táo bón, đau chuột rút, chóng mặt, choáng váng, đau đầu, ù tai phát ban mụn da [22] 2.1.3 Phưưng pháp định luựng : Để định lượng ibuprofen dược điển nhiều nước đưa phương pháp định lượng khác phương pháp định lượng sắc ký lỏng hiệu cao, định lượng phương pháp đo quang, định lượng phương pháp chuẩn độ acid - kiềm Với viên nén ibuprofen có nhiều phương pháp định lượng Trong điều kiện chưa có trang thiết bị đại định lượng viên nén ibuprofen theo dược điển Anh dược điển An Độ sau : Cân nghiền thành bột viên nén, cân x ác lượng bột viên tương đương với 0,5 gam ibuprofen, chiết với 60ml chloroform thời gian 15 phút, lọc, rửa giấy lọc lần lần 10ml choloroform Gộp dịch lọc dịch rửa, bốc đến khô Irong luồng khơng khí Hồ tan cắn vào 100ml etlianol % trung tính hố phenolphtalein Chuẩn độ dung dịch NaOH , l M , dùng thị màu phenolphtalein Mỗi lml dung dịch NaOH , M tương đương với , gam ibuprofen [ ], 117] 2.1.4 Tình hình sản xuất viên nén ibuprofen nước M ặc dầu ibuprofen dược chất có tác dụng chống viêm, hạ sốt, giảm đau biết từ lâu đưa vào dược điển nhiều nước nước giới Nhưng nước ta ibuprofen chưa đưa vào dược điển, vãn chưa có nghiên cứu đầy đủ dược chất c h ế phẩm chứa dược chất Tuy nhiên nhiều sở sản xuất nước sản xuất lưu hành nhiều dạng thuốc hàm lượng khác Đặc biệt xí nghiệp dược phẩm tỉnh miền Nam (xem báng 1) Dang ; C c ( lie phẩm ibuprofen sản xuất nước Tên sơ sở sx TT Tên chế phẩm Hàm lượng Dạng thuốc Hình thức đóng gói mg/viên Cơng ty Dược - vtư y tế Trà Vinh Ibu - 600 600 Viên nén, 10 viên/vỉ XNLH Dược Hậu Giang Ibuprofen 400 Viên nén bao film 10viẽn/vỉ Công ty Dược - vtư y tế Cừu Long lb u -6 0 600 Viên nén, 10viên/vỉ c ty Dược phẩm Bến Tre Ibu -400 400 Viên nang cứng10viên/vỉ XN 150 Bộ Quốc Phồng Ibuprofen 400 Viên nén bao film 100 viên/chai, nhựa X N D P TW2 Ibuprofen 200 Viên nén bao film 10 viên/vỉ Công ty Dược phẩm Hà Tây Ibuprofen 200 Viên nén bao film 10 viên/vỉ Cơng ty Dược phẩm Bình Thuận Ibuphevic 300 Viên nén 10viên/vỉ c ty Phát triển kỹ nghệ Dược TW Ibupanvic 250 Viên nén 10viên/vỉ 10 c ty Dược phẩm Binh Định Bidipanvic 200 Viên nén 10viên/vỉ 11 XN Dược phẩm dược liệu TP HCM Aldomol 400 Viên nén 100 viên/chai nhựa 12 XN Dược phẩm TW 24 Protamol 400 Viên nén 10 viẽn/vỉ 2.2 VÀI NÉT VỀ VIÊN NÉN VÀ CÁC YẾU T ố ẢNH HƯỞNG ĐẾN SINH KHẢ DỤNG CỦA VIÊN NÉN 2.2.1 Viên nén đặc điểm Viên nén dạng thuốc rắn, viên đơn vị liều chứa hay nhiều dược chất, có khơng thêm cá c tá dược (độn, rã, dính, trơn ), chất màu, cá c chất làm thơm quy định |4J Viên nén đòi vào năm 1843, phát triển mạnh mẽ trở thành dạng thuốc sử dụng rộng rãi viên nén có nhiều ưu điểm: Dễ sản xuất với quy mô lớn Hoạt chất ổn định, hạn dùng dài Thể tích gọn nhẹ, dễ bảo quản, dễ vận chuyển Thuận tiện dơn giản việc sử dụng Cho phép phối hợp nhiều loại chất kể dược chất tương kỵ Có thể che dấu mùi, vị khó chịu dược chất tránh hạn c h ế phân huỷ dược chất dịch vị phương pháp sản xuất viên nén bao tan ruột Có thể điều khiển tác dụng thuốc kỹ thuật sản xuất viên nén lác dụng kéo dài Tuy nhiên mặt sinh dược học viên nén dạng thuốc có sinh khả dụng thất thường Vì đAy dạng Ihuốc có nhiều yếu tồ ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất, q trình bào c h ế từ khâu xây dựng cơng thức đến q trình sản xuất Vì khơng lấy làm ngạc nhiên nhiều viên nén có hàm lượng dược chất, lác dụng lâm sàng lại khác viên nhà sản xuất với nhà sản xuất khác, chí lơ mẻ sản xuất nhà sản xuất [8] Do muốn có thuốc viên nén có chất lượng tốt, phát huy ưu điểm nói vấn đề ngưừi sản xuất phải nắm vũng ý dầy đủ yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng viên Trên sở có phương pháp đánh giá chất lượng viên nén cách chặt chẽ, toàn diện, sinh khả cỉụng viên [2], [8 Ị 2.2.2 C ác yếu tô ảnh hưửng đến sinh khả dụng viên nén Sau uống, để phát huy dược tác dụng diều trị, viên nén phải rã nhanh chóng, giải phóng trở lại bề mặt tiếp xúc với mức độ gần bề mặt tiếp xúc ban đầu tiểu phân dược chất tốt Như có mâu thuẫn yêu cầu độ bền học viên trình bảo quan việc viên rã nhanh chóng dường tiêu hố, để gây tác dụng diều trị Người sản xuất cần giải hài hoà mâu thuẫn trình sản xuất viên nén V iên nén sau uống trải qua ba giai đoạn sinh dược học trước gây tác dụng dược lý : Giai phóng - Hồ tan - Hấp thu Sự hấp thu thuốc thể phụ thuộc vào yếu tố sinh lý, trước hết, chịu ảnh hưởng giải phóng tốc độ giải phóng dược chất từ dạng thuốc [7], [8] Theo Wagner, q trình giải phóng dược chất từ vicn nén xảy theo sơ đồ sau: Viên nén Rã lần thứ Hạt V Hoà tan han chế Hoà tan han chế tối ưu V Hấp thu V Dược chất rong máu Sơ đổ Quá trình giải phón g dược chất từ viên nén R ã hồ tan hai q trình liên quan chặt chẽ với nhau, đặc biệt với dược chất tan Thực q trình hồ tan xẩy từ viên chưa rã từ hạt Nhưng phải đến dạng tiểu phân tốc độ hoà tan ảnh hưởng thực đến tốc độ hấp thu dược chất Sự hấp thu xảy làm cho cân bị phá vỡ đổ thúc đẩy q trình hồ tan Như động học q trình giải phóng dược chất từ viên nén q trình rã hồ tan dược chất vùng hấp thu tối ưu đường tiêu hố Các yếu tố ảnh hưởng đến q trình Cỉk' yếu tố tác động lên tính sinh khả dung dược chất từ viên nén [ Ị Do vậy, mà nhiều viên nén có hàm lượng dược chất (tương đương hoá học) tác dụng lâm sàng lại khác (không tương đương điều trị) [5] / Ảnh hưởnq cùa trạng thái tính chất lý hố dược chất Độ tan dược chối ảnh hưởng lớn đến giải phóng hấp thu dược chất [5] Vì dược chất muốn hấp thu từ dạng thuốc phải giải phóng, hồ tan thành dạng phân tử Q trình hồ tan dược chất tuân theo phương trình Noyes - Whitney Trong đó: K số tốc độ tan phụ thuộc vào chất dược chất, s diện tích bề mặt tiếp xúc dược chất với môi trường hồ tan [22] Trong q trình bào c h ế làm tăng giảm dộ lan dược chất cách sử dụng yếu tố kỹ thuật, để tăng độ tan c h ế tạo hệ phân tán rắn, dùng chất diện hoạt, - K í c h thước tiểu phân dược chất khơng có ý nghĩa kỹ thuật bào ch ế mà ảnh hưởng đến mức độ tốc độ hấp thu dược chất từ nhiều dạng thuốc, đặc biệt với dược chất khó tan Theo phương trình Noyes - Whitney tốc độ hồ tan dược chất, diện tích bề mặt tiếp xúc dược chất với mơi trường hồ tan lớn tốc độ hồ tan lớn Tuy nhiên, trường hợp việc nghiền mịn tối đa dược chất cần thiết có lợi Trên thực tế có sơ dược chất tốc độ hồ tan tăng giới hạn kích thước tiểu phân định - Ảnh hưởng trạng thái tính chất hóa học dược chất: M ộ t dược chất nhiều dạng muối khác Các dạng muối cho phép ta lựa chọn từ dạng có sẩn chủ động tạo trình bào chế 4.8.1 Kết khảo sát độ ổn định viên nén ibu|3rofen nhiệt độ thực nghiệm 50°c, độ ẩm % M ỗi sở sản xuất lấy lô dể thử, mẫu khảo sát định kỳ kiểm tra chất lượng sau khoảng thời gian 23 ngày Sự biến đổi hàm lượng dược chất trình bày bảng 23 Bảng Sự biến đ ổi hàm lượng viên nén ibu profen theo thời gian ° c , độ ẩm 75% M ẫu Hàm lượng ghi nhãn Hàm lương ban đầu đein (hử % H m lượng so với hàm lượng ghi nhãn 46 ngày 69 ngày 92 ngày 115 ngày 138 ngày 161 ngày M ÍA 60 mg 599 mg 99,16 98,02 96,30 95,12 92,87 90,25 M1B 0 mg 405 mg '99,10 97,63 96,22 95,08 93,24 90,53 M IC 200 mg 199 ing 98,56 97,05 95,94 94,88 92,43 89,78 M1D 200 mg 201 mg 98,82 97,16 96,10 94,96 92,86 90,16 Ghi chú: M l A lô 2 9 công ly dược Trà Vinh M l B lô 9 X N L I Ỉ dược Hậu giang MI c lô 1298 X N D P T W M D lổ 10 9 Công ty dược Hà Tây Kết nghiên CÚL1 độ ổn định viên Iién ibuprofen nhiệt độ 50°c, độ ẩm % cho thấy: viên sở khơng có thay đổi hình thức cảm quan sau 161 ngày thực nghiêm Sau ngày hàm lượng giảm khơng đáng kể, sau hàm lượng giảm dần theo thời gian Chúng tiến hành phân tích mối tương quan hàm lượng mẫu khảo sát thời gian thực nghiệm, xây dựng phương trình hồi quy: y = ax + b với: 53 - Y hàm lượng % lại mẫu khảo sát so với hàm lượng ghi nhãn - x: thời gian bảo quản thực nghiệm Kết phân lích lương quan xác định tuổi thọ thực nghiệm mẫu khảo sát dược trình bày bảng 24 Bảng Phân tích tương C/UƠIÌ ẹiữa hàm lượn ẹ tuổi thọ thực nqhiệm m ẫu thử â ° c Mẫu Hệ sô tương quan r Hệ sỏ a hệ số b Tuổi tho thưc nghiêm 50°c M ÍA 0,994 -0,076 103,15 107 M1B 0,988 -0,071 102,65 108 M IC 0,985 -0,073 102,36 100 M 1D 0,984 -0,071 102,38 104 Từ tuổi thọ thực nghiệm, áp dụng cơng thức để tính tuổi thọ mẫu nhiệt độ bảo quản 2()"C, kết trình bày bảng 25 Bảng T uổi tliọ viên nén ibu profen dơ c s tronq nước sởn xuất Ở20°c Mâu Tuổi tliọ thực nghiệm ỏ 50°c (ngay) Thời gian kể từ sản xuất xong đến đem thử (Co) (ngày) Tuổi thọ ỏ' 20"C M ÍA 107 120 976 M 1B 108 120 984 M IC 100 1X0 98 M1D 104 150 98 Nhản x ét: Nhu' lô ibuprofen sở sản xuất có tuổi thọ tính 20°c gần nhau, khoảng 98Ơ ngày 54 4.8.2 Kết khảo sát độ ổn định viên ibuprofen nhiệt độ thực nghiệm 60°c, độ ẩm % Mẫu khảo sát (.lịnh kỳ kiểm tra chất lượng sau khoảng thời gian 1 ngày Sự biến đổi hàm lượng ibuprofen mẫu khảo sát trình bày bảng 26 Bảng Sự biến đ ổ i hàm lượng viên nén ibu profen 60°c, đ ộ ẩm 75% Mẫu % Hàm lượng so với hàm lượng Hàm lượng Hàm lưựng ghi nhãn ban đầu đem thử 33 44 55 66 77 ngày ghi nhãn M 2A 600 mg 608 mg 99,08 97,12 95,21 93,30 91,63 M2B 400 rng 404 mg 99,12 97,40 95,18 93,00 91,88 M2C 200 mg 198 mg 98,72 97,14 94,94 92,11 91,98 M2D 200 mg 202 mg 99,04 97,05 95,13 93,20 92,38 Ghi chú: M 2A lô 3 9 Công ty dược Trà Vinh M B lô 9 X N L H dược Hậu giang M C lô 9 X N D P T W M D lô 9 Công ty dược Hà Tây Từ kết bảng 26 nhận xét: 60°c, độ ẩm % sau 33 ngày hàm lượng mẫu giảm sau giảm rõ rệt Đến ngày 77 mẫu bao film X N L H dược Hậu Giang, X N DP T W 2, Công ty Dược Hà Tây màng bao nứt bong Chúng tơi phân tích mối tương quan hàm lượng lại thời gian thực nghiệm, xây dựng phương trình hồi quy tuyến tính, dựa vào tính tuổi thọ thực nghiệm Kết trình bày bảng 27 55 B an g P hân tích tưon ự quan hàm lưựnẹ tuổi thọ nhiệt độ thực nghiệm 60°c , đ ộ ẩm 75% Mẫu Ilệ số tương quan r Hệ số a hệ sô b Tuổi thọ thực nghiệm ỏ 60°c M 2A 0,993 -0,170 104,63 56 M2B 0,995 -0,171 104,75 57 M 2C 0,977 -0,168 104,23 55 M 2D 0,991 -0,156 103,94 57 Áp dụng cơng thức để tính tuổi thọ mẫu ibuprofen bảo quản 20°c Kết ghi bảng 28 Bảng T uổi thọ c c viên nén ibu p rofen Ở20°c Mẫu Tuổi thọ thực nghiệm 60"C (ngày) Thời gian kê từ sản xuất xong đến khỉ đem thừ Co (ngày) Tuổi thọ tính 20"C (ngày) M2A 56 90 986 M2B 57 60 972 M 2C 55 90 970 M 2D 57 90 1002 K ết thựcnghiệm cho thấy: nhiệt độ thực nghiệm 60°c, độ ẩm % tuổi thọ tính 20°c mẫu thử xấp xỉ nhau, khoảng ngày 4.8.3 độ thực nghiệm Kết khảo sát độ ổn định viên nén ibuprofen nhiệt 70°c, độ ẩm % Mầu khảo sát định kỳ kiểm tra sau khoảng thời gian ngày Sự biến đổi hàm lượng mẫu thử nghiệm trình bảng 29 56 Bảng Sự hiến đ ổ i hàm lượn ẹ mẫu k h ả o sát nhiệt độ thực nghiệm 70°c % Hàm lượng so với hàm lượng Hàm lưựng ghi nhãn Hàm ỉưựng ban dầu đem thử ngày 12 ngày 18 ngày 24 ngày 30 ngày 36 ngày M 3A 600 mg mg 99,62 97,36 95,22 96,08 95,02 93,16 M3B 0 nig 405 mg 99,50 97,62 95,38 96,19 95,14 93,40 M 3C 200 mg 20 mg 98,72 97,46 94,40 96,25 95,06 93,33 M 3D 200 mg 200 mg 99,65 97,52 95,49 96,32 95,20 93,34 Mẫu Ghi chú: ghi nhãn M A lô 9 Công ly chrợc Trà Vinh M B lô 9 X N L H dược Hậu giang M C lô X N D P T W M D lô 9 Công ty dược Hà Tây Kết thực nghiệm cho thấy hàm lượng cúa mẫu thủ' giám theo thời gian, đến ngày 36 tất cá c mẫu viên bao film X N D P T W 2, X N L H dược Hậu Giang công ty dược Trà Vinh bị bong nứt màng bao, mẫu X N D P T W công ty dược Hà Tây bị phai màu Phân tích mối tương quan hàm lượng lại mẫu thử thời gian thực nghiệm xây dựng phương trình hồi quy dựa vào tính tuổi thọ thực nghiệm, kết trình bày bảng 30 57 Bảng M ối tương quan hàm lượng tuổi thọ thực nghiệm mẫu k h o sát 70°c Mẫu Hệ số tương quan r Hệ số a hệ sô b Tuổi thụ thực nghiệm 70"c M3A 0,986 -0,200 100,77 29 M3B 0,995 -0,200 100,92 29,5 M 3C 0,991 -0,206 101,03 29 M3D 0,994 -0,203 101,02 29,5 Từ kết thu đưực tuổi thọ thực nghiệm, áp dụng công thức tính tuổi thọ mẫu 20°c, kết trình bày bảng 31 Bảng Tuổi thọ tính 20°c c c viên ibu profen Mẫu Tuổi thọ thực nghiệm 70"C (ngày) Thòi gian kể từ sản xuất xong đến đem thử Co (ngày) Tuổi thọ 20°c (ngày) M3A 29