Nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất invitro và độ ổn định của viên nén ibuprofen sản xuất trong nước

Để góp phần nâng cao chất lượng thuốc sản xuất trong nước, chúng tôi tiến hành đ ề tài "Nghiên CÚĨI khả năng giải p h ó n g dược chất in vitro và độ Ổn định của viên nén ibuprofen sản

BỘ G IÁ O DỤC VẢ ĐẠO T Ạ O BỘ Y T Ế

TR Ư Ờ N G ĐẠI H Ọ C Dược HÀ NỘI

DS TRẦN T H Ả I SƠN

NGHIÊN CỨU KHẢ Nă NG GIẢI PHÓNG

IBUPROFEN SẢN XU ấ T TRONG NƯỚC

MỘT SỐ CHỮ V IẾT TẮT TRONG LUẬN VẪN

PHẦN 1 MỞ ĐẦU

IIbuprofen là thuốc có tác dụng hạ sốt, giảm đau và chống viêm phi steroid, được đưa vào dược điển nhiều nước trên thế giới và đã được sử dụng khá phổ biến Ibuprofen vẫn clura được đưa vào dược điển Việt Nam Hiện

đã có một số cơ sở trong nước sản xuất và lưu hành dưới dạng thuốc viên nén với các hàm lượng khác nhau Tuy vậy về tuổi thọ và khả năng giải phóng dược chất của các chế phẩm này vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ

Để góp phần nâng cao chất lượng thuốc sản xuất trong nước, chúng tôi tiến hành đ ề tài "Nghiên CÚĨI khả năng giải p h ó n g dược chất in vitro và độ Ổn

định của viên nén ibuprofen sản xuất trong n ư ớ c”với mục tiêu chính là :

- Đánh giá khả năng giải phóng dược chất in vitro (hông qua việc khảo sát độ hoà tan của dược chất trong viên

- Đánh giá độ ổn định, đề xuất điều kiện bảo quản để đạt được tuổi thọ mong muốn

I

Công thức cấu tạo :

Tên klioa học : Benzeneacetic acid, a - methyl - 4 (2 - methylpropyl); (±) hoặc (±) - P Isobutylhydratropic acid

Ibuprofen được tổng hợp từ isobutylbenzene [15]

Ibuprofen là bột kết tinh trắng hoặc là các tinh thể không màu, thực tế không tan trong nước, tan tốt trong ancol, aceton, ether và methylen chloride, tan được trong các dung dịch kiềm loãng của hydroxyt và carbonate [14]

V ề mặt hoá học ibuprofen là một acid hữu cơ yếu

2.1.2 T á c dụng dược lý, liều dùng và cách dùng

Ibuprofen là dược chất có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt, được dùng để điều trị viêm nhiều khớp mãn tiến triển, viêm xương khớp, chứng hư khớp, biến dạng khớp, hư khớp háng, các chứng viêm quanh khớp ; viêm bao hoạt dịch, viêm gân, chứng đau lưng, đau dây thần kinh [19] Liều dùng cho người lớn :

- Bệnh thấp khớp, viêm khớp, cứng khớp, khởi đầu I 2 0 0 m g cho mỗi ngày, chia làm 3 đến 4 lán liều tối đa mỗi ngày 2 4 0 0 m g Liều

duy trì 8 0 0 m g - 1200m g mỗi ngày

- Trường hợp đau vừa và nhẹ 2 0 0 - 3 0 0 m g mỗi lần, các lần cách

nhau 6h

- Không dùng cho trẻ em dưới 12 tuổi

- Không nên dùng cho các bà mẹ đang cho con bú và phụ nữ

mang thai [22]

Cần thận trọng căn nhắc khi sử dụng cho các bệnh nhân viêm

loét dạ dày, tá tràng, chảy máu đường tiêu hoá, bệnh nhân lupíít ban

đỏ Nên dùng thuốc theo chỉ dãn của bác sỹ

Ibuprofen được hấp thu nhanh sau khi uống, đỉnh nồng độ trong

máu đạt được sau khi uống I - 2 giờ, được chuyển hoá nhanh chóng

và thải trừ qua thận theo nước tiểu, 24 giờ sau khi uống thuốc được

thải trừ gần như hoàn toàn Nửa đời sinh học của thuốc là i ,8 giờ - 2 giờ [14] [23]

Ibuprofen là thuốc chống viêm khá hiệu quả Tuy nhiên nó cũng

chỉ là thuốc chữa các triệu chứng và cơ ch ế tác dụng kháng viêm của

nó cũng chưa được biết đầy đủ Ibuprofen có thể gây nên nhiều tác dụng bất lợi sau :

Tỷ lệ nhỏ hơn 1%: gây loét dạ đày, tá tràng, chảy máu đường tiêu hoá, phát ban ngoài da, phiền muộn, mất ngủ, nhìn mờ, giảm khả năng nhìn, tăng thời gian đông máu do ảnh hưởng tới một số yếu tố đông máu, và làm tăng huyết áp Tỷ lệ > [%: buồn nôn, ợ nóng, ỉa chảy, đau bụng, khó tiêu, táo bón, đau do chuột rút, chóng mặt, choáng váng, đau đầu, ù tai phát ban nổi mụn ở da [22]

3

2.1.3 Phưưng pháp định luựng :

Để định lượng ibuprofen dược điển nhiều nước đã đưa ra các phương pháp định lượng khác nhau như phương pháp định lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao, định lượng bằng phương pháp đo quang, định lượng bằng phương pháp chuẩn độ acid - kiềm Với viên nén ibuprofen cũng có nhiều phương pháp định lượng Trong điều kiện chưa có các trang thiết bị hiện đại có thể định lượng viên nén ibuprofen theo dược điển Anh hoặc dược điển An Độ như sau :

Cân và nghiền thành bột 2 0 viên nén, cân chính x ác lượng bột viên tương đương với 0,5 gam ibuprofen, chiết với 60ml chloroform trong thời gian 15 phút, lọc, rửa giấy lọc 3 lần mỗi lần 10ml choloroform Gộp dịch lọc và dịch rửa, bốc hơi đến khô Irong luồng không khí Hoà tan cắn vào 100ml etlianol 9 5 % đã được trung tính hoá bằng phenolphtalein Chuẩn độ bằng dung dịch NaOH 0 , l M , dùng chỉ thị màu là phenolphtalein Mỗi lml dung dịch NaOH 0 , 1 M tương đương với 0 , 0 2 0 6 3 gam ibuprofen [ 1 3 ], 117]

2.1.4 Tình hình sản xuất viên nén ibuprofen trong nước.

M ặc dầu ibuprofen là dược chất có tác dụng chống viêm, hạ sốt, giảm đau được biết từ lâu và đã được đưa vào dược điển của nhiều nước trên nước giới Nhưng ở nước ta ibuprofen vẫn chưa được đưa vào dược điển, vãn chưa có các nghiên cứu đầy đủ về dược chất và

c h ế phẩm chứa dược chất này Tuy nhiên nó đã được khá nhiều cơ sở sản xuất trong nước sản xuất và lưu hành dưới nhiều dạng thuốc và hàm lượng khác nhau Đặc biệt là các xí nghiệp dược phẩm ở các tỉnh miền Nam (xem báng 1)

Dang 1 ; C á c ( lie phẩm ibuprofen sản xuất trong nước

phẩm

Hàm lượng mg/viên

Dạng thuốc Hình thức đóng gói

1 Công ty Dược - vtư y tế Trà Vinh Ibu - 600 600 Viên nén, 10 viên/vỉ

2 XNLH Dược Hậu Giang Ibuprofen 400 Viên nén bao film 10viẽn/vỉ

3 Công ty Dược - vtư y tế Cừu Long lb u -6 0 0 600 Viên nén, 10viên/vỉ

4 c ty Dược phẩm Bến Tre Ibu -400 400 Viên nang cứng10viên/vỉ

5 XN 150 Bộ Quốc Phồng Ibuprofen 400 Viên nén bao film 100 viên/chai, nhựa

6 X N D P TW2 Ibuprofen 200 Viên nén bao film 10 viên/vỉ

7 Công ty Dược phẩm Hà Tây Ibuprofen 200 Viên nén bao film 10 viên/vỉ

8 Công ty Dược phẩm Bình Thuận Ibuphevic 300 Viên nén 10viên/vỉ

9 c ty Phát triển kỹ nghệ Dược TW Ibupanvic 250 Viên nén 10viên/vỉ

10 c ty Dược phẩm Binh Định Bidipanvic 200 Viên nén 10viên/vỉ

11 XN Dược phẩm dược liệu TP HCM Aldomol 400 Viên nén 100 viên/chai nhựa

12 XN Dược phẩm TW 24 Protamol 400 Viên nén 10 viẽn/vỉ

2.2 VÀI NÉT VỀ VIÊN NÉN VÀ CÁC YẾU T ố ẢNH HƯỞNG ĐẾN SINH KHẢ DỤNG CỦA VIÊN NÉN.

2.2.1 Viên nén và đặc điểm.

Viên nén là dạng thuốc rắn, mỗi viên là một đơn vị liều chứa một hay nhiều dược chất, có hoặc không thêm cá c tá dược (độn, rã, dính, trơn ), các chất màu, cá c chất làm thơm đã quy định |4J

Viên nén ra đòi vào năm 1843, được phát triển mạnh mẽ và trở thành dạng thuốc được sử dụng rộng rãi nhất do viên nén có nhiều ưu điểm:

Dễ sản xuất với quy mô lớn

Hoạt chất ổn định, hạn dùng dài

Thể tích gọn nhẹ, dễ bảo quản, dễ vận chuyển

Thuận tiện và dơn giản trong việc sử dụng

5

Cho phép phối hợp được nhiều loại được chất kể cả những dược chất tương kỵ.

Có thể che dấu được mùi, vị khó chịu của dược chất tránh hoặc hạn c h ế được sự phân huỷ của dược chất bởi dịch vị bằng phương pháp sản xuất viên nén bao tan ở ruột

Có thể điều khiển được tác dụng của thuốc bằng kỹ thuật sản xuất viên nén lác dụng kéo dài

Tuy nhiên về mặt sinh dược học thì viên nén là dạng thuốc có sinh khả dụng thất thường nhất Vì đAy là dạng Ihuốc có nhiều yếu tồ ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất, trong quá trình bào

c h ế từ khâu xây dựng công thức đến quá trình sản xuất Vì vậy cũng không lấy làm ngạc nhiên khi nhiều viên nén có cùng một hàm lượng dược chất, nhưng lác dụng trên lâm sàng lại rất khác nhau giữa viên của nhà sản xuất này với nhà sản xuất khác, thậm chí là giữa các lô

mẻ sản xuất của cùng một nhà sản xuất [8] Do đó muốn có thuốc viên nén có chất lượng tốt, phát huy được những ưu điểm nói trên thì vấn đề cơ bản là ngưừi sản xuất phải nắm vũng và chú ý dầy đủ các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng viên Trên cơ sở đó có những phương pháp đánh giá chất lượng viên nén một cách chặt chẽ, toàn diện, nhất là sinh khả cỉụng của viên [2], [8 Ị

2.2.2 C ác yếu tô ảnh hưửng đến sinh khả dụng của viên nén.

Sau khi uống, để phát huy dược tác dụng diều trị, viên nén phải

rã ra nhanh chóng, giải phóng trở lại bề mặt tiếp xúc với mức độ càng gần bề mặt tiếp xúc ban đầu của tiểu phân dược chất càng tốt Như vậy là có sự mâu thuẫn giữa yêu cầu về độ bền cơ học của viên trong quá trình bảo quan và việc viên rã ra nhanh chóng trong dường tiêu hoá, để gây tác dụng diều trị Người sản xuất cần giải quyết hài hoà mâu thuẫn này trong quá trình sản xuất viên nén V iên nén sau khi uống trải qua ba giai đoạn sinh dược học trước khi gây được tác dụng dược lý đó là : Giai phóng - Hoà tan - Hấp thu

Sự hấp thu thuốc trong cơ thể phụ thuộc vào các yếu tố sinh lý, nhưng trước hết, nó chịu ảnh hưởng của sự giải phóng và tốc độ giải phóng dược chất từ dạng thuốc [7], [8].

Theo Wagner, quá trình giải phóng dược chất từ vicn nén xảy ra theo sơ đồ sau:

Dược chấtVrong máu

Sơ đổ 1 Quá trình giải phón g dược chất từ viên nén

R ã và hoà tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ với nhau, đặc biệt là với dược chất ít tan Thực ra thì quá trình hoà tan xẩy ra ngay

từ khi viên chưa rã và ngay từ hạt Nhưng phải đến khi ở dạng tiểu phân thì tốc độ hoà tan mới ảnh hưởng thực sự đến tốc độ hấp thu của dược chất Sự hấp thu xảy ra sẽ làm cho cân bằng bị phá vỡ và do đổ thúc đẩy quá trình hoà tan tiếp theo Như vậy động học của quá trình giải phóng dược chất từ viên nén là quá trình rã và hoà tan dược chất

ở vùng hấp thu tối ưu trong đường tiêu hoá Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình này chính là Cỉk' yếu tố tác động lên tính sinh khả dung của

7

dược chất từ viên nén [ 8 Ị Do vậy, mà nhiều viên nén có cùng một hàm lượng dược chất (tương đương về hoá học) nhưng tác dụng lâm sàng lại khác nhau (không tương đương về điều trị) [5].

2 2 2 / Ảnh hưởnq cùa trạng thái và tính chất lý hoá của dược chất.

Độ tan của dược chối ảnh hưởng rất lớn đến sự giải phóng và hấp thu dược chất [5] Vì dược chất muốn được hấp thu từ dạng thuốc thì phải được giải phóng, hoà tan thành dạng phân tử Quá trình hoà tan dược chất tuân theo phương trình Noyes - Whitney

Trong đó: K là hằng số tốc độ tan phụ thuộc vào bản chất dược chất, s là diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan [22]

Trong quá trình bào c h ế có thể làm tăng hoặc giảm dộ lan của dược chất bằng cách sử dụng các yếu tố kỹ thuật, như để tăng độ tan

c h ế tạo hệ phân tán rắn, dùng các chất diện hoạt,

- K íc h thước tiểu phân dược chất không chỉ có ý nghĩa về kỹ thuật bào ch ế mà còn ảnh hưởng đến mức độ và tốc độ hấp thu dược chất từ nhiều dạng thuốc, đặc biệt là với các dược chất khó tan Theo phương trình Noyes - Whitney thì tốc độ hoà tan dược chất, diện tích

bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan càng lớn thì tốc

độ hoà tan càng lớn Tuy nhiên, không phải trong bất cứ trường hợp nào việc nghiền mịn tối đa dược chất cũng là cần thiết và có lợi Trên thực tế có một sô dược chất tốc độ hoà tan chỉ tăng trong một giới hạn kích thước tiểu phân nhất định

- Ảnh hưởng của trạng thái và tính chất hóa học của dược chất:

M ộ t dược chất có thể ử dưới nhiều dạng muối khác nhau Các dạng muối này cho phép ta có thể lựa chọn từ các dạng có sẩn hoặc chủ động tạo ra trong quá trình bào chế

2 2 2 2 Ảnh hưởnẹ của tá dược và c á c chất phụ k h á c đến sinh

kh ả dụnẹ của viên nén.

Với quan điểm sinh dược học, tác dụng điều trị của dược chất gắn liền với các tá dược và chất phụ phối hợp để tạo thành dạng thuốc Tá dược và chất phụ có ảnh hưởng đến quá trình giải phóng, hoà tan và hấp thu của dược chất Ảnh hưởng của các nhóm tá dược đối với chất lượng viên nén có thể sơ bộ được đánh giá như sau:

+ Tá dược độn hay tá dược pha loãng Loại tá dược này thường chiếm tỷ lệ khá lớn so với dược chất nên có thể gây ra những tương tác ảnh hưởng tới sự giải phóng dược chất

- Nhóm bột mịn vô cơ như: calci carbonat, magie carbonat, kaolin, bentonit, calciphosphat, magie oxyt, nhôm hydroxyt Nhóm

tá dược này làm viên dễ rã, nhất là trong dịch vị, nhưng nhiều chất trong nhóm này có khả năng hấp phụ dược chất, như magie oxyt hấp phụ isoniazit; caolin, benlonit hấp phụ cá c ancaloid và vitamin; calci phosphat tạo phức với letraxyclin

- Nhóm bột dường, lacto^a: nhóm này có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên làm cho dưực chất giải phóng chậm tương kỵ với dược chất chứa nhóm am in

- Nhóm tinh bột: biến dược chất sơ nước thành thân nước làm cho viên dễ rã Nếu dược chất sơ nước thì nên sử dụng nhóm này Đặc biệt là tinh bột biến tính

+ Tá dược dính: Tá dược dính là các chất keo thân nước dễ hoà tan trong nước tạo nên cá c dung dịch keo có độ nhớt cao; nên nhóm này có xu hướng kéo dài thời gian rã và làm chậm sự hoà tan của dược chất Thí dụ như gôm arabic, metyl cellulose, gelatin Tuy nhiên nhiều khi tương quan giữa độ nhớt của tá dược và tốc độ hoà tan của dược chất không hoàn toàn tỷ lệ thuận \1\, [8J Kết quả

9

nghiên cứu cho thấy trong các tá dược dính thì PVP và hồ tinh bột ít ảnh hưởng đến độ hoà tan của dược chất Với các dược chất sơ nước việc dùng tá dược dính lỏng để xát hạt có thể có hiệu quả khích lệ đối với sự hoà tan của dược chất Do tá dược dính tạo thành một màng thân nước quanh tiểu phan dược chất làm cho dược chất trở thành thân nước [ ỉ ], [12].

4- Tá dược rã : Thời gian rã của viên nén được xem như là một tiêu chuẩn để đánh giá mức độ giải phóng dược chất từ viên nén Tuy nhiên rã nhanh chưa chắc đã hoà tan nhanh và có sinh khả dụng cao.Nhóm tá dược rã hay được sử dụng cho các dược chất sơ nước là tinh bột Các loại tinh bột khác nhau cho khả năng rã và hoà tan khác nhau Hiện nay xu hướng chung là người ta chia đôi tá dược rã, một nửa làm tá dược rã trong và một nửa làm tá dược rã ngoài Nếu như viên không đảm bảo độ chắc thì chuyển phần lớn vào tá dược rã trong Để tăng cường khả năng dẳn nước vào hệ vimao quản trong viên có thể thêm vào tinh bột một tỷ lệ nhất định natri lauryl sulfat [8]

+ Tá dược trơn: Tá dược trơn có tác dụng điều hoà sự chảy của hạt, giảm lực ma sát, lực bề mặt, lực tĩnh điện của tiểu phân, đảm bảo được sự đồng nhất về khối lượng cho viên nén Nhìn chung nhóm tá dược này có bản chất sơ nước, tạo thành một màng bao ngoài tiểu phãn nên làm giảm sự thấm nước do đó làm giảm tốc độ rã của viên

và tốc độ hoà tan của dược chất trong viên Tá dược trơn hay được dùng là magie stearat và calci stearat

+ Tá dược bao: Có hai nhóm tá dược bao: bao bảo vệ và bao tan

I

ở ruột Bao bảo vệ có bao đường và bao film Bao đường kéo dài thời gian 1'ã của viên nhưng không nhiều Lớp sáp ở ngoài cùng tuy sơ nước nhưng thường là mỏng và hay bị nứt vỡ, cho nên nước vẫn dễ thấm vào viên Lớp nền là các bột hút nên thấm nước nhanh, làm bong lớp vỏ sáp ngoài Bao film (bao màng mỏng): tá dược bao là các polyme thân nước nên cũng dễ thấm nước, màng bao mỏng cỡ hàng micromet

10

Tá dược bao tan ở ruột, mục đích là làm cho viên tan ở ruột, tránh sự phân huỷ dược chất bởi dịch vị hoặc với mục đích giải phóng dược chất ở ruột non, điều khiển tác dụng của viên theo mong muốn Đây là nhóm tá dược phải được nghiên cứu kỹ.

2.2.3 C ác yếu tô thuộc phạni vi kỹ thuật dập viên

Việc đo lực nén cho thấy rằng lực nén ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng rã giải phóng dược chất của viên Hyguchi khi nghiên cứu trên viên aspirin đã nhận thấy lằng khi lực nén tăng thì thời gian rã của viên cũng tăng Điều này được giải thích là khi lực nén tăng thì các tiểu phân được xếp sít nhau hơn, lực liên kết tiểu phân tăng, bề mặt tiếp xúc liên tiểu phân giảm, hệ thống vi mao trong viên giảm cho nên hạn c h ế nước thấm vào viên Như vậy, độ xốp của viên là yếu tố quan trọng trong việc giải phóng dược chất kliỏi viên Trong quá trình dập viên phải điều chỉnh độ nén để viên đạt được độ chắc [8]

2.3 THỬ ĐỘ HOÀ TAN CỦA VIÊN NÉN.

Trong một thời gian dài, độ rã được coi là một tiêu chuẩn về sự giải phóng được chfl't từ viên nén Tuy nhiên, trong một số trường hợp

rã nhanh chưa chắc đã hoà tan nhanh và ngược lại, có nhũng viên tuy đạt yêu cầu về độ rã nhưng lại không gây được tác dụng điều trị, đặc biệt là đối với những viên chứa dược chất ít tan Qua nghiên cứu người thấy trong nhiều trường hợp có sự tương quan tỷ lê thuận giữa tốc độ hoà tan của dược chất trong viên và sinh khả dụng của nó Do

đó độ hoà tan của dược chất trong viên được coi là chỉ tiêu cơ bản để đánh giá sinh khả dụng của viên và chỉ tiêu này đã được đưa vào các chuyên luận trong các dược điển Anh, Mỹ và một số nước khác Dược điển Mỹ quy định thử độ hoà tan với phần lớn viên nén chứa dược chất ít tan và đưa ra hai kiểu máy thông dụng:

11

* M áy 1: Máy giỏ quay gồm các bộ phận sau:

- Một cốc thuỷ tinh đáy tròn có đường kính trong là 100mm , có thể tích không bé hơn 1 0 0 0 ml, có nắp đậy

- Một động cơ có thể thay đổi được tốc độ dể làm quay tròn một cái giỏ trong cốc Tốc độ của động cơ có thể điều chỉnh từ 25 - 150 vòng phút với dung sai ± 5%. Động cơ này làm quay giỏ nhờ một trục quay có đường kính 6mm và dài 3 0 0 m m lắp đặt sao cho giỏ quay một cách nhẹ nhàng êm ái không lắc lư

- M ột giỏ làm bằng thép không rỉ và vải sợi kim loại không rỉ có

lỗ mở là 425|.im Để sử dụng trong môi trường acid giỏ kim loại này

có thể được mạ một lớp vàng dày không quá 2,5 |nm Nắp trên của giỏ được gắn với đĩa của trục quay của động cơ bằng 3 chiếc cặp hoặc bằng cầch nào đó cho phù hợp [2]

- Cốc thuỷ tinh được lắp thêm một ống thuỷ tinh hay bộ phận thích hợp để hút mẫu từ môi trường hoà tan Điểm rút mẫu là điểm giữa của khoảng cách mặt nước và giỏ quay và cách thành cốc không quá lcm

- Cốc thuỷ tinh được giữ trong cách thủy một cách chắc chắn sao cho các rung động từ những thiết bị khác trong đó có thiết bị làm tuần hoàn nước cách thuỷ ảnh hưởng đến ít nhất Cách thuỷ được đặt

để giữ cho nhiệt độ môi trường hoà tan trong cố c thuỷ tinh ở khoảng

3 6 , 5 ° c - 3 7 ° c [2] Hiện nay người ta cũng đã đưa vào sử dụng máy có

6 cốc cho phép một lần thử đồng thời được 6 viên

* M áy 2 - Máy cánh khuấy; v ề cơ bản máy giống như máy 1 chỉ khác là giỏ quay trong máy 1 được (hay bằng cách khuấy Với máy 1 thì viên thử cho vào trong giỏ còn với máy 2 thì viên thử cho vào trong cốc

12

- Hiện nay cũng đã có máy hiện đại được gắn với hệ thống máy

vi tính - Máy tự động láy mẫu và xử lý các số liệu rất tiện lợi

* Phương pháp thử: cho lOOml môi trường hoà tan đã loại không

khí vào cố c thuỷ tính của máy và làm ấm đến 3 6 , 5 ° c - 3 7 , 5 ° c , cho 1 viên thuốc vào giỏ, lắp giỏ vào trục chuyển động, điều chỉnh sao cho khoảng cách giữa đáy giỏ và đáy cố c vào khoảng 18 - 2 2 m m Cho động

cơ chạy, điều chỉnh tốc độ theo từng chuyên luận với dung sai ± 5%

trong suốt quá trình thử Sau những thời điểm nhất định theo chỉ dẫn của từng chuyên luận riêng, rút I thể tích nhất định dung dịch trong cốc lọc qua giấy lọc trơ xốp có lỗ xốp 1 ịim trở xuống Định lượng thành phần dược chất trong dung dịch theo chỉ dẫn trong chuyên luận (thường là đo quang phổ hấp thụ tử ngoại)

Dược điển Anh quy định thử 5 viên và yêu cầu tỷ lệ hoạt chất trong mỗi viên ở 5 viên thử phải từ 7 0 % trở lên Nếu có 1 viên không đạt thì thử lại trên 5 viên khác Lần này cả 5 viên đều phải đạt Dược điển Mỹ XXI11 quy định môi trường lioà tan có thể là dung dịch đệm với pH nhất định Thử qua ba bước nếu bước 1 không đạt thì phải thử bước 2 Nếu bước 2 không đạt phải thử tiếp bước 3 Tiêu chuẩn đánh giá được ghi ở bảng 2

Bảng 2 Tiều chuẩn đánh giá thử độ Ììoà tan của viên nén

theo USP 23 [2 3 ]

SI 6 Mỗi viên hoà tan không ít hơn Q + 5 %

S2 6 Số trung bình của 12 viên (SI + S2) phải bằng hoặc lớn

hơn Q và không có viên nào bé hơn Q - 15%

S3 12 Số trung bình của 24 viên (SI + S2 + S3) phải bằng hoặc

lớn hơn Q và không quá 2 viên nhỏ hơn Q - 25%

13

Với thời gian quy định là 30phúl , lượng dược chất hoà Lan lính

ra % so với lượng dược chất ghi trên nhãn phải đạt yêu cầu theo từng chuyên luận Q là % hàm lượng dược chất tan cần đạt được quy định cho từng chuyên luận Ư s p X X I I I quy định Q của viên nén ibuprofen là 7 0 %

2.4 KHÁI QUÁT ĐỘ Ổ n ĐỊNH CỦA THUỐC VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu. 2.4.1 Khái niệm về độ ổn định của thuốc.

Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc đảm bảo được các chỉ tiêu chất lượng theo (tiêu chuẩn dược điển, hay tiêu chuẩn cơ sở) khi bảo quản trong nhiều điều kiện và khoảng thời gian nhất định Độ

ổn định được phản ánh bởi dữ liệu thời hạn dùng hoặc tuổi thọ [11].Thuốc được coi là ổn định khi tất cả các chỉ tiêu chất lượng về vật lý, học học, hoá lý, vi sinh, độc tính, sinh dược học và đặc biệt là hiệu lực điều trị không thay đổi hoặc thay đổi trong giới hạn cho phép Độ ổn định (tuổi thọ) của thuốc là thời gian thuốc ổn định tính

từ khi bào chế, sản xuất xong cho tới khi không còn đạt tiêu chuẩn chất lượng, trong diều kiện bảo quản nhất định (nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng )

2.4.2 C ác yếu tô ảnh huửng tới độ ổn định của thuốc.

Độ ổn định của thuốc chịu tác động của nhiều yếu tố, cá c yếu tố

cụ thể khác nhau tuỳ dạng thuốc nhưng chung quy lại có ba nhóm yếu

tố chính sau đây:

Yếu tố nội tại của dạng thuốc gồm: thành phần dược chất và

tá dược, kỹ thuật bào chế

Y ế u tố bao bì

Y ế u tố ngoại cảnh như: nhiệt độ, độ ẩm, và ánh sáng

Dưới tác động của các yếu tố ảnh hưởng thuốc sẽ mất ổn định

Sự mất ổn định được biểu hiện dưới các dạng như sau:

Biến đổi về vật lý: kết tủa, hoá muối, đông vón, hấp phụ

Biến đổi về hoá học; do các phản ứng hóa học như: phản ứngthuỷ phồn, ô xy lioá khử, tạo phức và raxemic hoá

Biến đổi về vi sinh: sự nhiễm và phát triển của vi khuẩn, nấm mốc

Các biến đổi về sinlì học: sự thay đổi về sinh khả dụng, độc tính

Các biến đổi này cổ thể giải thích được, cũng có thể không giải thích được Chẳng hạn phản ứng ôxy hoá kliỉr rất nhạy với tác dụng

dù chỉ là vết của kim loại và vết của các tạp chất khác, cơ c h ế phản ứng rất phức tạp và cho đến nay cũng chưa giải thích được một cách đầy đủ [2 1] Nếu giải thích được và tìm được nguyên nhân làm biến đổi độ ổn định thì việc dề ra biện pháp khắc phục là khả quan Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp ngưòi nghiên cứu không thể hiểu được các quá trình biến đổi đã và đang diễn ra trong dạng thuốc, nguyên nhân làm giảm tuổi thọ của thuốc mà phải chấp nhận coi dạng thuốc

là một “ hộp đen” và chỉ xác định được cá c yếu tô ảnh hưởng tới dộ ổn định (yếu tố đầu vào) và đánh giá độ ổn định của thuốc (yếu tố đầu ra) nghiên cứu thay đổi từng yếu tố đầu vào để lựa chọn được công thức và kỹ thuật bào chế, bao bì, điều kiện bảo quản tối ưu bảo đảm

độ ổn định của thuốc [ 19]

2.4.3 Động học của phản ứng phân huỷ thuốc [3j.

V i ệ c nghiên cứu động học phản ứng phân huỷ thuốc cho phép dự đoán được tuổi thọ cũng như giúp cho tìm ra biện pháp làm ổn định thuốc Các phản ứng được nghiên cứu về tốc độ và bậc của phản ứng được phân loại như sau :

- Phản ứng bậc o : Trong phản ứng bậc o , tốc độ của phản ứng không phụ thuộc vào nồng độ của cá c chất tham gia phản ứng mà chỉ

phụ thuộc vào mộl số yếu tố như độ hấp thụ ánh sáng trong phản ứng quang hoá hoặc bồ mặt tiếp xúc hai pha trong các phản ứng hệ dị thể

và tốc độ phản ứng được biểu diễn theo phương trình 1 :

dc

Trong đó sự giảm nồng độ - dC trong thời gian dt và hệ số tỷ lệ k được gọi là hằng số tốc độ phản ứng, ở mỗi nhiệt độ hằng số tốc độ là một trị số không đổi

Phương trình 2 được viết lại là :

dc

v = ' d t = K (a - x)Biến đổi phương trình vi phân, lấy tích phân và đổi ra logarit thập phân ta dược phương trình 3 là phương trình động học của phản ứng bậc nhất :

Nếu gọi nồng đ ộ ban đẩu của hai c h ấ t A v à B là a và b; X là

lượng chất của mỗi chất đã phản ứng sau thòi gian í ta có phương trình 5:

2.4.4 C ác phưưng pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc.

Có thể phân loại các phương pháp nghiên cứu độ ổn định theo nhiều cách

* Nếu dựa vào thời gian nghiên cứu :

- Phương pháp cấp tốc

- Phương phá|3 lâu dài

* Nếu dựa vào điều kiện bảo quản :

- Phương pháp thử trong điều kiện khắc nghiệt (phương pháp sử dụng nhiệt độ cao ; phương pháp ánh sáng )

* Nếu dựa vào nội dung nghiên cứu độ ổn định

- Thử nghiêm toàn diện : Thử nghiệm đầy đủ cá c tiêu chuẩn của chất lượng thuốc

- Thử nghiệm không toàn diện : Thử một số tiêu chí nào đó

- Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của dược chất

- Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của c h ế phẩm

- Phương pháp thử trong điều kiện thường

* Nếu dựa vào đối tượng nghiên cứu :

17

2 4 4 Ì Phương pliáp cấp tốc

Phương pháp cấp tốc là phương pháp nghiên cứu độ ổn định bằng cách làm tăng mức độ phân huỷ hoá liọc hoặc làm thay đổi tính chất vật lý của thuốc trong điều kiện bất thường Mục đích của phương pháp này nhằm xác định các chỉ số động học và dự đoán nhanh tuổi thọ của thuốc và xác định điều kiện bảo quản Các số liệu thu được bằng phương pháp cấp tốc bổ sung cho phương pháp lâu dài và có thể

sử dụng để ước đoán sự ổn định hoá học dài hơn thời gian nghiên cứu trong phương pháp lâu dài [18] [22]

Phương pháp cấp tốc sử dụng nhiệt độ cao là phương pháp được

áp dụng khá rộng rãi trên thế giới Trong đó có phương pháp “Lão hoá cấp tốc” do Bộ y tế và Bộ công nghiệp y tế Liên X ô quy định và phương pháp cấp tốc theo hướng dẫn của Ỉ.C.H (International Conference on Harmonisation Harmonised tripartide guideline, stability testing of new drug substances and products; Octob er 1993) và W H O (W HO Guedelines on stability testing of pharmaceutical product containing well - established drug substances in conventional dosage forms 1994)

* Phương pháp “ lão hoá cấp t ố c ” cỉo Bộ y tế và Bộ công nghiệp y

tế Liên X ô quy định: Phương pháp này đưa ra những quy định thống nhất về cách bảo quản thực nghiệm thuốc ở nhiệt độ nâng cao nhằm xác định tuổi thọ của thuốc ở nhiệt độ báo quản trung bình và dựa trên nguyên tắc: ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ bảo quản trung bình, các quá trình lý hoá trong thuốc xảy ra nhanh hơn dẫn tới những thay đổi bất lợi cho chất lượng thuốc X á c định các chỉ tiêu chất lượng ở các nhiệt độ thực nghiệm trong một thời gian nhất định cho phép giảm đáng kể thời gian cần thiết khi theo dõi tuổi thọ ỏ' nhiệt độ bảo quản trung bình [25] Tuổi thọ c ở nhiệt độ bảo quản trung bình (ttb) tương quan với tuổi thọ thực nghiệm C ln ở nhiệt độ thực nghiệm nâng cao (ttn) theo phương trình 7

c = K C ln (7)

Trong đó : K là liệ số lương quan

( ' , „ - < * ) Ai

K = A = A 10

-Quy định hệ số nhiệt độ của tốc độ phản ứng A = 2 Phương trình (7) dựa trên nguyên lý Vant - Ho ff : T ố c độ phản ứng hoá học tăng lên 2 - 4 lần khi nhiệt độ tăng lên 10°c Hệ số A cũng có thể được xác định bằng phương pháp thực nghiệm và việc dự đoán tuổi thọ dựa trên phương trình Arrhenius cho độ chính xác cao hơn :

log ả: = lg A - ——

2,303RT

Trong đó : E là năng lượng hoạt hoá

R là hằng số khí

T là nhiệt độ tuyệt đối

* Phương pháp cấp tốc theo hướng dẫn của ICH 1993 và W HO

1994 [1 8], [25J

Thử nghiệm chính :

- Nhiệt độ : 40°c ± 2°c

- Độ ẩm : 7 5 % ± 5 %

- Thời gian bảo quản tối thiểu : 6 tháng

- Khoảng thời gian đánh giá chất lượng : 0, 1, 2, 3, 6 tháng (không ít hơn 4 lần kiểm tra)

- Khoảng thời gian chính giá chất lượng : 0, 6, 12 tháng (không ít hơn 3 lần kiểm tra).

2.4.4.2 Phươnạ p h á p k h ắ c nghiệt.

Là phương pháp ctánli giá độ ổn định của thuốc dựa trên cơ sở tác động lên thuốc các yếu tố khắc nghiệt làm cho thuốc mất ổn định nhanh hơn bình thường Điều kiện khắc nghiệt có thể là : nhiệt độ cao (có thể cao hơn cả phương pháp cấp tốc) hay thấp, độ ẩm , pH, tác nhân ôxy hoá, ánh sáng, lực ly tâm; cũng có thể kết hợp của nhiều yếu tố Theo I e II 1993 - phương pháp khắc nghiệt phải có nhiệt độ cao hơn phương pháp cấp tốc từ 1 0 ° c trở lên và độ ẩm 7 5 % [18] ị 19].Một phương pháp khắc nghiệt vứi lác nhân ánh sáng hay được sử dụng theo hướng dẫn của I.C.H Harmonised Tripartite Guideline November 1996: photostability testing o f new drug substances and products Nguồn sáng sử dụng có thể là :

- Bất kỳ nguồn sáng nào có cường độ phái ra là D65 hoặc ID 65,

có thể dùng đèn xenon hoặc đèn halogen

- Nguồn sáng của đèn huỳnh quang và đèn tử ngoại gần như : đèn huỳnh quang có ánh sáng trắng lạnh theo ISO 1 0 9 7 7 ( 1 9 9 3 ) hoặc đèn huỳnh quang tử ngoại gần có bước sóng 3 20n m - 40 0 n m

Cường độ chiếu sáng không dưới 2 2 0 W h / m 2, không dưới

l , 2 1 0 6lux.h 119]

Ngoài ra còn có phương pháp khắc nghiệt kết hợp các yếu tố như khi đánh giá độ ổn định của thuốc mỡ nhũ tương dùng các yếu tố kết hợp là : Nhiệt độ cao, nhiệt độ thấp, lực ly tâm

2.4.4.3 Phương p h á p lâu d ài :

Phương pháp lâu dài là phương pháp đánh giá toàn diện độ ổn định của thuốc sau quá trình bảo quản lâu dài ở điều kiện bảo quản

dự kiến sẽ ghi trôn nliãn thuốc và sẽ thực hiện trong quá í I ì nil bảo quản và phân phối thuốc Điều kiện bảo quản dự kiến ghi trên nhãn

phụ tliuộc vào từng dược chất, dạng thuốc và c h ế phẩm cụ thể Cẩn lưu ý là điều kiện thường thay đổi tuỳ vùng khí hậu, tuỳ quy định của từng nước Độ ổn định được đánh giá trên tất cả các chỉ tiêu : vật lý, hoá học, vi sinh, sinh học Theo hướng dãn của I.C.H- 1993.

* m

* Điều kiện bảo q u a i l :

- Nhiệt độ : 25°c ± 2°c

- Độ ẩm : 6 0 % ± 5 %

- Thời gian bảo quản tối thiểu : 12 tháng

* Định kỳ đánh giá chất lượng : sau từng 3 tháng trong năm đầu,

6 tháng trong năm tiếp theo

W H O 1 9 9 4 cũng hướng dẫn tương tự

21

PHẨN 3 ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VẢ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

3.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u :

- Viên nén i bu profen sản xuất trong nước: Mẫu thực nghiệm từ 4 cơ

sở sản xuất : 2 ở kim vực miền Nam và 2 ở khu vực miền Bắc Mỗi cơ sở lấy

3 mẫu từ 3 lô sản xuất khác nhau (mua ngẫu nhiên trên thị trường)

- Dược chất chuẩn là i bu pro fen do An Độ sản xuất, số kiểm soát IB

25196 Hàm lượng 100,28% và độ ẩm 0,45%

- Viên nén alti - ibuprofen 300mg của hãng Altimed pharmaceutical

số lô ED72 làm viên đối chiếu

3.2 NỘI DUNG NGHIÊN cứ u :

+ X â y dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độibuprofen và mật độ quang đo được trong môi trường hoà tan (đệmphosphat pH = 7,2)

+ Khảo sát khả năng giải phóng dược chất in vitro từ viên Ibuprofen đối chiếu

+ Khảo sát khả năng giải phóng dược chất in vitro từ viên ibuprofen do các cơ sỏ' trong nước sản xuất

Mỗi cơ sở thử nghiệm trên 3 lô, mỗi lô làm 3 lần để so sánh:

- Sự đồng nhất của một lô •

- Sự đồng nhất giữa các lô của cùng một nhà sản xuất

- Sự đồng nhất giữa các cơ sở sản xuất

+ Khảo sát đánh giá độ ổn định của viên nén ibuprofen sản xuất trong nước

- Mỗi cơ sở sản xuất lliử nghiệm trên 3 lô, mỗi lô ở một nhiệt độ.

- Từ tuổi tliọ ill ực nghiệm tính tuổi thọ ử nhiệl dộ bảo quảntrung bình (20°C) và dề nghị chế độ bảo quán thích hợp để đạt được tuổi thọ mong muốn

3.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu

3.3.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối lương quan giữa nồng độ ibuprofen và mật độ quang trong môi trường hoà tan bằng cách pha ibuprofen ở các nồng độ khác nhau trong môi trường hoà tan, đo mật độ quang ở bước sóng 221nm Từ kết quả thu dược xây dựng phương trình hồi quy tuyến tính

3 3 2 Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng dược chất invitro của viên nén ibuprofen Dùng trắc nghiệm hoà tan theo dược điển Mỹ 23

- Môi trường lioà tan : Đệm phosphat pH = 7,2

Kết quả % hàm lượng dược chất hoà lan dược lính theo công thức 1:

D, và D.h : là mật độ quang đo được của mẫu thử và mầu chuẩn C|

và c,|, là nồng độ g/ml của viên thử và mâu chuẩn trong môi trường hoà tan

- Cũng có thể tìm kết quả q u a đường chuẩn đã xây dựng

- Từ kết quả thu được xây dựng các đường biểu diễn mối quan hệ độ hoà tan và thời gian để.nhân xét sự đồng đều của lô, giữa các lô của một cơ

sở sản xuất và giữa các cơ sở với nhau

3.3.3 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định :

Áp dụng phương pháp "Lão hoá cấp tốc" theo hướng dẫn của bộ

y tế và Bộ công nghiệp y tế Liên Xô

- Mỗi cơ sở sản xuất thực nghiệm trên 3 lô Mỗi lô báo quản ở

một nhiệt độ

- Thực nghiệm ở các nhiệt độ 50°c, 60°c và 70°c.

- Sau từng khoảng thời gian quy định, đánh giá chất lượng về hình thức cảm quan và nồng độ được chất (rong viên Khoảng thời gian này được quy định ở bảng 3

Kiểm tra 92 ngày 46 ngày 23 ngày 1 1 ngày 6 ngày 69 giờ 34 giờTuổi thọ của thuốc khi báo quản ở nhiệt độ 20°c được tính theo công thức 2:

At

c = A 10 c tn + Co (2)

24

Trong đó : c là tuổi thọ của thuốc, Ctn là tuổi thọ thực nghiệm,

Co là thời gian từ khi thuốc sản xuất xong đến khi làm thực nghiệm (được tính nếu Co > 30 ngày)

A : chấp nhận = 2 hoặc xác định bằng thực nghiệm

Àt = tln - 20°C; ttn là nhiệt độ thực nghiệm lão hoá

Tính tuổi thọ của từng lô thuốc, sau đó tính tuổi thọ trung bình của tất cả các lô :

- Nếu tuổi thọ giữa các lô lệnh nhau > 6 0 ngày thì chỉ lấy giá trị nhỏ nhất làm kết quả, còn lệch nhau < 6 0 ngày thì tính theo cách thông thường

- Tính nhiệt độ thích hợp để đạt tuổi thọ mong muốn theo công thức 3 :

Trong đó :

c : là tuổi thọ của thuốc ỏ' 20°c

CMM : là tuổi thọ mong muốn

3.3.4 Một số thông số sử dụng trong tính toán kết quả thực nghiệm.

Để xét hai đại lượng phụ thuộc nhau có tuyến tính hay không người

Độ lệch chuẩn s cho biết độ lặp lại các giá trị Xj trong n phép thứ (n <

30) so với giá trị trung bình X

3.4 MÁY MÓC THIẾT BỊ sử DỤNG ĐỂ t h ự c n g h iệ m

- Máy thử độ hoà lan 6 cốc Pharmar test

- Máy q u a n g phổ hấp thụ tử ngoại nhãn hiệu Beck man D U 6 5 0 1

- Tủ sấy duy trì được nhiệt độ hằng định với sai số ±l°c.

- Bộ buret chính xác

Các dụng cụ thông thường khác

PHẦN 4 KẾT QUẢ THỤC NGHIỆM

4.1 XÂY DỰNG ĐƯỜNG CHUAN Biểu t h ị Mốl t ư ơ n g q u a n g iữ a n ồ n g đ ộ IBUPROFEN VÀ MẬT ĐỘ QUANG TRONG MÔI TRƯỜNG HOÀ TAN (dung dịch đệm phosphat pH = 7,2)

u s p X X I I I quy định thử độ hoà tan viên nén ibuprofen trong dung dịch đệm phosphat pH = 7,2 , đo quang phổ hấp thụ tử ngoại ở

bước sóng 2 2 1 lim

Đường chuẩn này có thể dùng để xác định hàm lượng ibuprofen trong quá trình thực nghiệm Tiến hành pha dung dịch ibuprofen ở

các nồng độ khác nhau từ 2 - 2 0 ụg/ml Đo mật độ quang ở bước sóng

2 2 l nm Kết quả thu được biểu thị ở bảng (4) và hình 1

Bảng 4 : Sự phụ thuộc mật độ (Ịtiư/HỊ vào nồng đ ộ ibuprofen

Hình 2 : Đường biểu diễn sự phụ thuộc mật độ qu an ẹ và nổnq độ

ibuprofen troiìg dung dịch đệm p h o sp h a t p H 7 ,2

Để xác định bước sóng hấp thụ cực đại của ibuprofen, chúng tôi

đã tiến hành ghi lại phổ hấp thụ tử ngoại của dung dịch ibuprofen pha từ ibuprofen chuẩn và viên nén trong môi trường đệm phosphat

pH = 7 , 2 trên máy Beckma n của phòng hoá lý II viện kiểm nghiệm Kết quả cho thấy đỉnh hấp thụ cực đại của ibuprofen (chuẩn) và viên nén ibuprofen (thủ') là ở bước sóng 2 2 1 n m (xem phần phụ lục)

4.2 KHẢO SÁT KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG Dược CHẤT IN VITRO CỦA VIÊN NÉN ALTI - IBUPROFEN 300MG CỦA HÃNG ALTIMED PHARMACEUTICAL.

SỐ lô : E D 7 2 , hạn sử dụng tháng 3 năm 2001

V iên hình tròn hai mặt lồi, màu trắng bóng, trên mặt viên có chữ màu đen K300 Viên đửợc đóng trong lọ nhựa trắng đục, mỗi lọ 100 viên.Tiến hành đo độ hoà tan viên nén ibuprofen theo mục 3.3.2

K ết quả thử độ hoà tan được ghi ở bảng 5

Bảng 5 Độ h oà tan của viên nén Alti -ibuprofen 3 0 0 mạ

Số liệu thu được có độ tập trung cao, cho thấy, độ hoàn tan của các viên trong lô là đồng đều Lô thử đạt yêu cầu về độ hoà tan theo USP X X I I I

29

Tiến hành thủ độ lioà tan theo mục 3.3 2.

Kết quả thử độ hoà tan được trình bày ở bảng 6

Bảng 6 : K ết qu ả thử độ h o à tan của viên ibuprofen 600mg, lô

020299 do C ônq tỵ dược Trà Vinh sản xuất

Viên thử

H àm iưựng % dược c h ấ t hoà tan

Sail 10 phút Sau 20 phút Sau 3 0 phút

0 2 0 2 9 9 của Công ty dược Trà Vinh đạt yêu cầu về độ hoà tan theo

u s p X X I I I Số liệu thu được tương đối tập trung chứng tỏ cá c viên thử tương đối đồng đều về độ hoà tan Mặc dầu hàm lượng ibuprofen trong viên cao ( 6 0 0 mg/viên) nhung vẫn hoà tan tốt, môi trường hoà tan đục trắng đều cluing tỏ viên chứa lượng tá dược không tan khá lớn

31

4.3.2 Lô 0 3 0 3 9 9 , hạn dùng 0 9 -2 0 0 0

Tiến hành thử độ hoà tan theo mục 3.3.2

Kết quả được trình bày ở bảng 7

Bảng 7 K ết quả thử (lộ lw à tan viên Ibn-ổOO; lô 03.03.99 hạn dùng

09-2000 của Cồng ty dược Trà Vinh

Viên thủ % hàm lượng ibuprofen hoà tan

Sau 10 phút Sau 20 phút Sau 30 phút

ibuprofen 6 0 0 lô 0 3 0 3 9 9 của Công ty dược phẩm Trà Vinh đạt yêu cầu về độ hoà tan theo Ư s.p X X I I I Số liệu thu được cho thấy các viên thử có độ hoà tan lất tốt, sau 30 phút độ hoà tan đạt gần tương đương với độ hoà tan của viên alti-ibupro fen-300m g của hãng Altimed - Pharmaceatical Canada