ĐẬT VẤN ĐỂ • Hiện nay, bệnh tim mạch ngày càng trở nên phổ biến và là một gánh nặng bệnh tật tử vong hàng đầu trên thế giới, ước tính bệnh cưófp đi mạng sống của 17,5 triệu người mỗi năm và sẽ có khoảng 50% ngưòi cao tuổi bị cao huyết áp trong những năm tới ở các nước phát triển, ở Việt Nam, thống kê của Bộ y tế tại các bệnh viện trong cả nước trong những năm gần đây cho thấy, tỷ lệ mắc và tử vong của các bệnh tim mạch khá cao. Tỷ lệ mắc bệnh lý tim mạch và đột quỵ ngày càng tăng. Việc điều trị bệnh tim mạch cũng rất khó khăn do phải điều trị kéo dài, có thể kéo dài suốt cuộc đời bệnh nhân và có những đáp ứng khác nhau ở những người bệnh. Nifedipin là thuốc có tác dụng mạnh nhất trong nhóm thuốc chẹn kênh calci dihydropyridin, có tác dụng tốt và được sử dụng nhiều cho các bệnh tim mạch như cao huyết áp, đau thắt ngực.... Tuy nhiên nifedipin là dược chất có độ tan kém (20ịigml) làm cho thuốc có khả năng hấp thu kém và có sinh khả dụng thấp. Điều này gây khó khăn rất lớn trong việc phân liều hay kê đơn cho bệnh nhân tim mạch, vì có thể gây ra các hiện tượng quá liều hoặc không đủ gây thất bại cho việc điểu trị. Hơn nữa, hiện nay có khoảng 40% dược chất là những dạng chất ít tan trong nước, do đó việc cải thiện độ tan và độ hoà tan của dược chất đang ngày càng trở nên cần thiết. Từ thực tê đó, chúng tôi tiến hành đề tài; “Nghiên cứu một số biện pháp cải thiện độ hoà tan của viên nén nifedipin” với các mục tiêu: 1. Nghiên cứu một sổ biện pháp giúp cải thiện độ hoà tan của nifedipin từ viên nén. 2. Xây dựng được công thức viên nén nifedipin hàm lượng lOmg đảm bảo khả năng hoà tan của dược chất
Bộ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI NGUYỄN THU HÀ NGHIÊN CỨU MỘT số BIỆN PHÁP CẢI ■ ■ THIỆN ĐỘ HOÀ TAN CỦA ■ ■ VIÊN NÉN NIFEDIPIN (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 2004 - 2009) Người hướng dẫn: Th.s. Nguyễn Thị Trinh Lan Noi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Phòng thí nghiệm GMP Thời gian thực hiện: 12/2008 - 05/2009 HÀ NỘI, 05-2009 £ Ờ 3 ^ & c À M ( ỷ ì l Mèi ¿tầu tiỀtL tô i dein. đtiỢií bòụ. tẩ lồng, k ín h ipmtg. úA lù êỉ úti í â i í iẤe. đỀÌL th ầ ự 0 'S , QHgẮtụễn. QígẨye. & ù Ể n ƠỈL eả Q h í. Q íạ u ụ ễ n . ^ h ị ^ r ìn h £ íut^ thầụ, eà đ ă lậ tr tin h e lủ hưầng, dẪn oÁ qiúfL đB tồ i u^tvạ. iẤtếl th ở i g iu tr thựe. k ìệ tt UhơA Luộm. nàự . Qiơ/ æifL ehêut títành eẵin. ổti eắa thầụ. eà ỮÁ hụ, thuật lùềrt eỉuL mẫềi (^íUKỊ Qií/Íììèp ữ)iiOe ¿ til ItiiđiHỊ dẫn, (fìáp itõ oil tạú ĩTỉềti Uiên thu ân ÍỔỈ (‘lỉú tôi fu%àn thàếtlr ÍíỉimL luậtt tiàụ,. Çîôi xừt eảm. đn eúíL tltầụ. e& irứng, ieưèttụ. đã ehl hả& txà eunq. e ê íẹ t eho^ lòi nhữrvạ. kiứt títứe qẮiặ. búiL tihững, năm tháng, Âík? tậfi. tại ÍỊtưềặtg 'Jôti Qtệif ihAttq. 5 năm. 2009 S ìn h ũỉê*i O lạ u ỊỊẪ ti Ç î h u J ô à CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT CD Cyclodextrin HHVL Hỗn hợp vật lý HLB Hydrophilic-Lipophilic Balance (Cân bằng Nước-Dầu ) HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose HPIR Hệ phân tán rắn NaLS Natri lauryl Sulfat NaSG Natri starch glycolat NIF Nifedipin PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyưolidon SKD Sinh khả dụng TDKMM Tác dụng không mong muốn MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỂ 1 PHẦN I - TỔN G QUAN 2 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ NIFEDIPIN 2 1.1.1. Công thức 2 1.1.2. Tính chất lý hoá 2 1.1.3. Tác dụng dược lý 3 1.1.4. Chỉ định 3 1.1.5. Chống chỉ định 3 1.1.6. Tác dụng không mong muốn 4 1.1.7. Liều dùng 4 1.1.8. Một số dạng chế phẩm NIF trên thị trường 4 1.2. ĐỘ HOÀ TAN VÀ MỘT s ố BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HOÀ TAN DƯỢC CHẤT 4 1.2.1. Độ tan và độ hoà tan 4 1.2.2.Một số biện pháp cải thiện độ hoà tan dược chất 6 1.2.3. Hệ phân tán rắn 7 1.2.4. Hạt rắn lỏng 10 1.2.5. Các biện pháp để cải thiện độ hoà tan của dược chất cả về tốc độ lẫn mức độ từ dạng thuốc viên nén 12 1.3 TỔNG QUAN MỘT s ố TÁ D ượ c sử DỤNG TRONG HPTR 12 1.3.1. ß-cyclodextrin 12 1.3.2. Gelucire® 50/13 13 1.4. MỘT SỐ NGHIÊN cứ u CẢI THIỆN ĐỘ TAN VÀ ĐỘ HOÀ TAN CỦA NIFEDIPIN 14 PHẨN II - THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 17 2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ 17 2.1.1. Nguyên vật liệu 17 2.1.2. Trang thiết bị 17 2.2. PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM 18 2.2.1. Phương pháp tạo phức chất với ß cyclodextrin bằng máy phun sấy 18 2.2.2. Phương pháp tạo HPTR với Gelucire® 50/13 18 2.2.3. Phưoỉng pháp tạo hạt rắn lỏng 19 2.2.4. Phương pháp đo độ hoà tan 19 2.2.5. Phương pháp định lượng NIF 20 2.2.6. Phương pháp tạo viên 21 2.2.7. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén 22 2.3. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM 23 2.3.1. Kết quả chọn bước sóng định lượng nifedipin trong môi trưcmg pH 1,2 23 2.3.2. Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ Nifedipine và mật độ quang của dung dịch 23 2.3.3. Khảo sát khả năng hoà tan của hệ phân tán Nifedipine-ß-cyclodextrin và ứng dụng vào viên nén 24 2.3.4. Khảo sát khả năng hoà tan của hạt rắn lỏng và ứng dụng vào viên nén 28 2.3.5. Khảo sát khả năng hoà tan của HPTR với Gelucire® 50/13 và ứng dụng vào viên nén 31 2.3.6. Khảo sát một số chỉ tiêu của viên nén so với viên đối chiếu 36 2.4. BÀN LUẬN 37 PHẦN III - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ĐẬT VẤN ĐỂ • Hiện nay, bệnh tim mạch ngày càng trở nên phổ biến và là một gánh nặng bệnh tật tử vong hàng đầu trên thế giới, ước tính bệnh cưófp đi mạng sống của 17,5 triệu người mỗi năm và sẽ có khoảng 50% ngưòi cao tuổi bị cao huyết áp trong những năm tới ở các nước phát triển, ở Việt Nam, thống kê của Bộ y tế tại các bệnh viện trong cả nước trong những năm gần đây cho thấy, tỷ lệ mắc và tử vong của các bệnh tim mạch khá cao. Tỷ lệ mắc bệnh lý tim mạch và đột quỵ ngày càng tăng. Việc điều trị bệnh tim mạch cũng rất khó khăn do phải điều trị kéo dài, có thể kéo dài suốt cuộc đời bệnh nhân và có những đáp ứng khác nhau ở những người bệnh. Nifedipin là thuốc có tác dụng mạnh nhất trong nhóm thuốc chẹn kênh calci dihydropyridin, có tác dụng tốt và được sử dụng nhiều cho các bệnh tim mạch như cao huyết áp, đau thắt ngực Tuy nhiên nifedipin là dược chất có độ tan kém (20ịig/ml) làm cho thuốc có khả năng hấp thu kém và có sinh khả dụng thấp. Điều này gây khó khăn rất lớn trong việc phân liều hay kê đơn cho bệnh nhân tim mạch, vì có thể gây ra các hiện tượng quá liều hoặc không đủ gây thất bại cho việc điểu trị. Hơn nữa, hiện nay có khoảng 40% dược chất là những dạng chất ít tan trong nước, do đó việc cải thiện độ tan và độ hoà tan của dược chất đang ngày càng trở nên cần thiết. Từ thực tê đó, chúng tôi tiến hành đề tài; “Nghiên cứu một số biện pháp cải thiện độ hoà tan của viên nén nifedipin” với các mục tiêu: 1. Nghiên cứu một sổ biện pháp giúp cải thiện độ hoà tan của nifedipin từ viên nén. 2. Xây dựng được công thức viên nén nifedipin hàm lượng lOmg đảm bảo khả năng hoà tan của dược chất PHẨN I - TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ NIFEDIPIN Nifedipin là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin. 1.1.1. Công thức H H3G ^ H3COC ■ Ö 0 H' 'COCH3 ầ 0 Tên khoa học: l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin- dicarboxylic acid dimethyl ester Công thức phân tử: CnH.sN^O^ 1.1.2. Tính chất lý hoá ■ Bột kết tinh màu vàng, có nhiệt độ nóng chảy từ 172*^0-174^0 [19, 23]. ■ Độ tan; Thực tế NIF không tan trong nước; tan trong một số dung môi hữu cơ. Độ tan của NIF trong một số môi trường (bảng 1.1) [19]. ■ Độ ổn định: NIF không bền và đặc biệt nhạy cảm với ánh sáng [6, 10, 19, 23, 24], Sự phân huỷ bởi ánh sáng phụ thuộc vào cường độ và độ dài của sóng ánh sáng [3, 10]. Dưới tác động của ánh sáng mặt trời hoặc ánh sáng có bước sóng dài, NIF phân huỷ thành dẫn xuất nitrosophenylpyridin. Còn dưới tác động của ánh sáng tử ngoại thì sản phẩm phân huỷ là dẫn xuất nitrophenylpyridin. Do đó các dung dịch thường được pha trong bóng tối hoặc trong ánh sáng có bước sóng lớn hơn 420nm ngay trước khi sử dụng [19]. Bảng 1.1: Độ tan của NIF trong một số môi trường Dung môi Độ tan (g/1) Điều kiện nhiệt độ (®C) Aceton 250 20 Methylen clorid 160 Cloroform 140 Dimethyl sulfoxid 50 Methanol 26 pH =4 0,0058 37 pH =7 0,0056 pH =11 0,0078 pH =13 0,0060 1.1.3. Tác dụng dược lý NIF là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin, có tác dụng chống cơn đau thắt ngực, chống tăng huyết áp và điều trị bệnh Raynaud. Cơ chế tác dụng của NIF là ức chế chọn lọc dòng ion calci đi vào trong tế bào bằng cách tương tác đặc hiệu với kênh calci ở màng tế bào [1]. NIF được báo cáo là ức chế và nhạy cảm với ờ nồng độ lOOụM [19]. Thuốc có tác dụng tương đối chọn lọc trên cơ trơn mạch máu, ít tác dụng hơn đối với tế bào cơ tim. ■ Dược động học; - Thuốc được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đưòỉng tiêu hoá nhưng do chuyển hoá qua gan lần đầu mạnh nên sinh khả dụng chỉ là 45-75%. - NIF liên kết với albumin huyết tương 92-98%. - Thuốc chuyển hoá gần như hoàn toàn ở gan tạo thành dạng không còn hoạt tính. - Các chất chuyển hoá được thải trừ chủ yếu qua thận (85%) và một phần qua phân [1]. 1.1.4. Chỉ định - Tăng huyết áp. - Dự phòng đau thắt ngực, đặc biệt đau thắt ngực kiểu Prinzmetal. - Hội chứng Raynaud [1]. 1.1.5. Chống chỉ định - Shock do tim. - Hẹp động mạch chủ nặng. - Nhồi máu cơ tim trong vòng 1 tháng. - Cơn đau cấp trong đau thắt ngực thể ổn định mạn, nhất là trong cofn đau thắt ngực không ổn định [1]. 1.1.6. Tác dụng không mong muốn Phù mắt cá chân, đau đầu, mệt mỏi, chóng mặt, nóng bừng mặt. Đánh trống ngực, tim đập nhanh. Buồn nôn, rối loạn tiêu hoá [1]. TDKMM thưòỉng xuất hiện ở giai đoạn đầu dùng thuốc và giảm dần sau vài tuần hoặc sau khi điều chỉnh lại liều điều trị. Dạng thuốc giải phóng nhanh thường xuất hiện TDKMM nhiều hơn dạng viên tác dụng kéo dài. 1.1.7. Liều dùng - Tăng huvết áp: thuốc tác dụng chậm 10-40mg/lầnx21ần/24giờ hoặc 30-90mg/lầnx 1 lần/ngày hoặc 20-100mg/ngày tuỳ theo chế phẩm sử dụng. - Dự phòng đau thắt ngực; thuốc tác dụng kéo dài 10-40mg/lầnx21ần/ngày hoặc 30- 90mg/ngày tuỳ theo chế phẩm. - Hội chứng Raynaud: viên tác dụng nhanh 5-20mg/lầnx31ần/24giờ [1]. 1.1.8. Một sô dạng chê phẩm NIF trên thị trưòng - Viên nén bao film lOmg: Nifedipin Hasan 10, Trafedin 10, Nifedipine®STADA 10. - Viên nang lOmg: Adalat 10 - Viên nén giải phóng kéo dài (viên phóng thích chậm); Adalat Retard; Nifedipine Hasan 10 Retard; Nifehexal Retard - Viên nén dạng thẩm thấu: Adalat LA. 30mg [4] 1.2. ĐỘ HOÀ TAN VÀ MỘT s ố BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HOÀ TAN DƯỢC CHẤT 1.2.1. Độ tan và độ hoà tan * Độ tan của một chất là lượng tối đa chất đó có thể tan trong một lượng dung môi xác định, được biểu thị bằng các loại nồng độ cho dung dịch đạt trạng thái bão hoà ở điều kiện áp suất, nhiệt độ nhất định. * Quá trình hoà tan là quá trình tách hạt chất tan từ bề mặt tiếp xúc giữa chất tan và dung môi. Tốc độ hoà tan là số hạt chất tan chuyển vào dung môi trong một đơn vị thời gian. * Các biến cố xảy ra khi hoà tan; - Các tiểu phân chất tan tách rời nhau. - Một lượng các tiểu phân dung môi tách rời nhau để dành chỗ cho các tiểu phân chất tan. - Các tiểu phân chất tan và dung môi hoà hợp với nhau tạo thành một pha đồng thể (dung dịch). * Độ tan và tốc độ hoà tan của dược chất xác định mức độ và tốc độ giải phóng giải phóng thuốc ra khỏi tá dược, dạng thuốc do đó quyết định sinh khả dụng của thuốc. Các dược chất có độ tan nhỏ hơn Img.mr' và tốc độ hoà tan nhỏ hơn 0,lmg.cm'^.phúr^ trong môi trường từ pH 1-8 ở nhiệt độ 37°c thường có vấn đề về sinh khả dụng từ đường tiêu hoá do bị giới hạn về độ tan và tốc độ tan của dược chất [3, 5], * Tốc độ hòa tan của dược chất được biểu thị bằng phương trình Noyes-Whitney; ^ = K.A.(C^-C) dt Trong đó: dm/dt; lượng thuốc hoà tan trong một đơn vị thời gian. K ; hằng số tốc độ hoà tan. A : Diện tích bề mặt của chất rắn. Q : Độ tan của dược chất, c : Nồng độ chất tan ở thời điểm t. Nếu thay K=D/h ta có phương trình Nernst-Brunner: — = —.Ẩ.(C^ - C) dt h Trong đó: D: Hệ số khuếch tán. H: Bề dày lớp khuếch tán. Từ các phương trình trên ta có thể thấy mối tương quan và các yếu tố ảnh hưcmg đến độ hoà tan của dược chất từ dạng thuốc rắn, và từ đó có những phương hướng để cải thiện độ hoà tan dược chất nhằm cải thiện sinh khả dụng của thuốc. [...]... pháp đánh giá một số chỉ tiêu của hạt và viên nén 2.2.7.1 Độ trơn chảy của hạt Chỉ số nén Tỉ số Hausner = Vt Trong đó: v„: Thể tích ban đầu (ml) Vj; Thể tích sau gõ (ml) Đánh giá [25]: Bảng 2.2: Tương quan giữa chỉ số nén, tỉ số Hausner và khả năng trơn chảy Chỉ sô nén (%) Khả năng tron chảy Tỉ sô Hausner 26 Kém > 1,35 2.2.7.2 Độ cứng của viên Độ cứng của viên. .. nhiệt độ phòng Bộ khung chậm đông này không bền về mặt nhiệt động học và cuối cùng chuyển dạng tạo thành dạng ổn định nhất của chất (dạng F) sau nhiều tháng ở nhiệt độ phòng hoặc sau 24 đến 36 giờ ở điều kiện nhiệt độ 40”c 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN c ứ u CẢI THIỆN ĐỘ TAN VÀ ĐỘ HOÀ TAN CỦA NIFEDIPIN Nifedipin được sử dụng rộng rãi trong điều trị với nhiều dạng thuốc, biệt dược, tuy nhiên do khả năng hoà tan kém... khối lượng tá dược mang, q: khối lượng tá dược bao) + Hệ số Lf (hệ số mang của chất lỏng): L f = W/Q cho biết tương quan giữa tổng lượng tá dược được sử dụng để chuẩn bị viên và lượng dịch lỏng dược chất(W) 11 1.2.5 Các biện pháp để cải thiện độ hoà tan của dược chất cả về tốc độ lẫn mức độ từ dạng thuốc viên nén * Làm giảm thời gian rã của viên nén: - Sử dụng tá dược siêu rã như: Natri starch glycolat... Hình 2.5: Đồ thị giải phóng NIF từ viên nén hạt rắn ìỏng Nhận xét: Từ bảng số liệu và đồ thị ta thấy viên nén hạt rắn lỏng cải thiện đáng kể mức độ và tốc độ hoà tan của NIF so với nguyên liệu và với viên HHVL Tốc độ giải phóng từ viên nén có chậm hơn so với bột chưa dập viên nhưng xét về mức độ giải phóng thì chỉ có sự khác biệt nhỏ, từ 5-8% tại thời điểm phút thứ 60 của thí nghiệm Tuy nhiên trong quá... gian hoà tan - Hệ phân tán rắn (solid dispersion system_SD) - Hạt rắn-lỏng (liquisolid_LS) Trong đó thì phương pháp tạo phức trung gian hoà tan, sử dụng HPTR và hạt rắn lỏng là những biện pháp đã và đang được áp dụng rộng rãi để làm tăng độ tan và tốc độ tan của nhiều dược chất ít tan, nhằm cải thiện sinh khả dụng của thuốc 1.2.3 Hệ phân tán rắn 1.23.1 Định nghĩa: HPTR là hệ một pha rắn trong đó một hay... (1CT4), mức độ hoà tan cao hơn so với công thức không sử dụng thêm chất diện hoạt (ICTl) với chênh lệch nhỏ, 2-4% Nhưng với tỷ lệ 10% NaLS (1CT5) mức độ và tốc độ hoà tan cải thiện một cách rõ rệt, 15-25% Điểu này có thể giải thích nồng độ 5% chất diện hoạt chưa đạt đến nồng độ micell tới hạn, chỉ ở nồng độ bằng hoặc lớn hơn nồng độ micell tới hạn chất diện hoạt mới có tác dụng tăng mức độ hòa tan của dược... bằng phương pháp phun sấy, thu được sản phẩm bột NIF cỡ nano [10] Trong nước cũng có những nghiên cứu về NIF, Phạm Thị Minh Huệ (2003) đã nghiên cứu cải thiện độ tan của NIF bằng cách tạo HPTR với rất nhiều chất mang khác nhau như PVP, PEG, HPMC Đề tài đã khảo sát nhiều các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng cải thiện độ tan của NIF từ HPTR như: loại chất mang, khối lượng phân tử chất mang, nồng độ chất mang,... thể không đạt đến nồng độ điều trị, hoặc quá liều ở bệnh nhân khác dẫn đến việc điều trị thất bại Trước tình hình đó đã có khá nhiều nghiên cứu được tiến hành nhằm cải thiện độ hoà tan và SKD của NIF và đã được áp dụng vào thưc tế 14 M.Sugimoto cùng cộng sự (1998) đã tạo HPTR bằng phương pháp nghiền đồng thời NIF, PEG 6000 và HPMC nhằm mục đích cải thiện độ tan của dược chất khó tan này NIF được phân... số liệu và đồ thị ta thấy sử dụng Tween 80 làm chất mang lỏng giúp cải thiện độ hoà tan hơn so với việc sử dụng PEG 400 (gấp 1,5 lần) và cao hơn nhiều so với nguyên liệu, từ 3,4-4,5 lần tại thời điểm phút thứ 20 trở đi Điều này có thể lý giải do trong quá trình bào chế, NIF đã được hoà tan một phần vào trong chất mang lỏng thân nước nên độ hoà tan của NIF được cải thiện rõ rệt Mặt khác tuy độ tan của. .. chân không [14] A.Bayomi và các cộng sự (2002) đã chỉ ra rằng phức hơp của NIF với cyclodextrin không những chỉ có tác dụng cải thiện độ tan và SKD của thuốc mà còn tăng độ ổn định quang học của dược chất kém bền với ánh sáng này 15 Bằng phương pháp phun sấy, J Hecq (2005) đã tạo ra NIF ở mức nano để cải thiện giới hạn độ tan và độ hoà tan dược chất NIF được phân tán đều vào trong dung dịch chất diện hoạt . dùng 4 1.1.8. Một số dạng chế phẩm NIF trên thị trường 4 1.2. ĐỘ HOÀ TAN VÀ MỘT s ố BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HOÀ TAN DƯỢC CHẤT 4 1.2.1. Độ tan và độ hoà tan 4 1.2.2 .Một số biện pháp cải thiện độ hoà tan. cải thiện độ hoà tan của viên nén nifedipin với các mục tiêu: 1. Nghiên cứu một sổ biện pháp giúp cải thiện độ hoà tan của nifedipin từ viên nén. 2. Xây dựng được công thức viên nén nifedipin. hướng để cải thiện độ hoà tan dược chất nhằm cải thiện sinh khả dụng của thuốc. 1.2.2. Một số biện pháp cải thiện độ hoà tan của dược chất 1.2.2.1. Tăng diện tích bê mặt hoà tan Các nghiên cứu theo