Triển khai quy trình sản xuất viên nén nifedipin tác dụng kéo dài

Trong những năm gần đây, đã có nhiều công trình nghiên cứu dạng bào chế nifedipin tác dụng kéo dài nhưng việc đưa các dạng thuốc này vào sản xuất công nghiệp để đáp ứng nhu cầu ngày càng

BỘ Y TÊTRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

PHẠM VĂN QUÝ

TRIỂN KHAI QUY TRÌNH SẢN XUÂT VIÊN NÉN

NIFEDIPIN TÁC DỤNG KÉO DÀI

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩKHOÁ 1999 - 2004)

Người hướng dẫn: PGS.TS Võ Xuân Minh

TS Phạm Thị Minh

Nơi thực hiện: Bộ môn bào chế

Công ty cổ phần dược phẩm TrapharcoThời gian thực hiện: 3/2004 - 5/2004

Hà nội, tháng 5 năm 2004

đõ, động viên để tôi hoàn thành tốt khoá luận náy.

Hà Nội, ngày 281512004

Sinh viên

PHẠM VĂN QUÝ

TDKD: tác dụng kéo dài

t: thời gian

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

PHẦNI TỒNG QUAN 2

1.1 THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI 2

1.1.1 Khái niệm 2

1.1.2 Phân loại 2

1.1.3 ư u nhược điểm của dạng thuốc TDKD 3

1.2 KỸ THUẬT SẢN XUẤT VIÊN NÉN BẰNG PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT ƯỚT 4

1.2.1 Nguyên tắc và ưu nhược điểm của kỹ thuật sản xuất viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt 4

1.2.2 Các chỉ tiêu thông số kỹ thuật trong sản xuất viên nén và mối tương quan 6

1.3 Sơ LƯỢC VỀ NIFEDIPIN 8

1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP THỬHOÀ TAN VIÊN NÉN NIFEDIPIN TDKD 11

1.5 MỘT SỐ CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NÉN NIFEDIPIN TDKD 12

PHẦN II THỰC NGHIỆM VÀ KẾT q u ả 16

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN 16

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u 17

2.3 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN 22

2.3.1 Xây dựng đường chuẩn nifedipin trong các môi trường 22

2.3.2.Khảo sát khả năng giải phóng của viên niíedipin đối chiếu 232.3.3 Bào chế viên ở quy mô phòng thí nghiệm 24

2.3.4 Nghiên cứu bào chế viên niíedipin TDKD ở quy mô pilot 272.3.5 Nghiên cứu bào chế và hoàn thiện quy trình ở quy mô công nghiệp 332.3.6 Khảo sát và đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén

niíedipin TDKD 39PHẦN III KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41

ĐẶT VẤN ĐỂ

Trong những thập kỷ gần đây, cùng với sự phát triển của nền kinh

tế, mô hình bệnh tật ở nước ta đã có nhiều thay đổi đáng kể Các bệnh không

nhiễm trùng ngày càng có xu hướng tăng dần Trong đó, tăng huyết áp là một bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ tương đối lớn, đặc biệt ở người cao tuổi Đây là một bệnh mạn tính nhưng khả năng gây tai biến và tử vong rất cao Chính vì vậy nhu cầu thuốc điều trị tăng huyết áp hiện nay là rất lớn

Nifedipin là một thuốc điều trị tăng huyết áp thuộc nhóm chẹn dòng calci đã ra đời từ rất lâu trên thế giới Do thời gian bán thải tương đối ngắn nên khi dùng ở dạng thuốc quy ước đòi hỏi bệnh nhân phải dùng nhiều lần trong ngày Do đó gây phiền phức với nhiều bệnh nhân đặc biệt là người cao tuổi Thêm vào đó dạng thuốc này khó kiểm soát được nồng độ dược chất trong máu nên không những ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị mà còn gây nguy hiểm đối với nhiều bệnh nhân Chính vì vậy việc cho ra đời dạng bào chế tác dụng kéo dài của nifedipin là cần thiết

Trong những năm gần đây, đã có nhiều công trình nghiên cứu dạng bào chế nifedipin tác dụng kéo dài nhưng việc đưa các dạng thuốc này vào sản xuất công nghiệp để đáp ứng nhu cầu ngày càng tăng của thị trường trong nước còn gặp rất nhiều khó khăn Gần đây bộ môn bào chế trường Đại học dược Hà Nội đã nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin tác dụng kéo dài ở quy

mô phòng thí nghiệm Để có thể ứng dụng công thức trên vào sản xuất ở quy

mô công nghiệp, chúng tôi thực hiện khoá luận “Triển khai quy trình sản xuất viên nén nỉfedipin tác dụng kéo dài” với những mục tiêu sau:

> Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin tác dụng kéo dài ở quy mô pilot

> Hoàn thiện quy trình sản xuất viên nén nifedipin tác dụng kéo dài ở quy

mô công nghiệp

1.1.2 Phân loại [8]

Trong nhiều tài liệu chuyên môn có rất nhiều thuật ngữ để chỉ thuốc TDKD trong đó cách phân biệt cũng chưa hoàn toàn thống nhất và rõ ràng Theo nhiều tài liệu chúng ta có thể chia ra:

> Dạng thuốc TDKD dài do bản thân dược chất:

Dạng thuốc này có TDKD do bản thân dược chất đã có TDKD nên không cần sử dụng đến các kỹ thuật bào chế

> Dạng thuốc TDKD do kỹ thuật bào chế tạo nên:

Thông thường do dược chất có thời gian bán thải ngắn nên không đảm bảo yêu cầu điều tn do đó cần sử dụng những kỹ thuật bào chế để tạo ra dạng thuốc TDKD Dạng bào chế này được phân loại như sau:

- Thuốc giải phóng kéo dài

- Thuốc giải phóng có kiểm soát

- Thuốc giải phóng theo chương trình

- Thuốc giải phóng nhắc lại

- Thuốc giải phóng tại đích

Đồ thị giải phóng dược chất của các dạng thuốc trên được biểu diễn ở hình 1

C: Giải phóng có kiểm soát D: Giải phóng kéo dài

MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị

1.1.3 Ưu nhược điểm của dạng thuốc TDKD [7]

* ưu điểm:

- Cho phép cải thiện việc điều trị nhiều bệnh mãn tính hay có cơn bột

phát mỗi khi nồng độ thuốc hạ thấp trong huyết tương

- Cho phép duy trì tác dụng của hoạt chất trong thời gian qua đêm nên người bệnh được ngủ yên hơn

- Giảm tác dụng phụ tại chỗ hay toàn thân

- Giúp người bệnh dễ tuân thủ chỉ dẫn của thầy thuốc vì không phải uống thuốc nhiều lần

* Nhươc điểm:

-Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì không thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể ngay được.

- Thuốc TDKD là dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao, khi uống quá trình giải phóng phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố Do đó nếu có sai sót trong quá trình

bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn

đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng với ý đồ thiết kế ban đầu

- Chỉ có một số dược chất được bào chế dưới dạng TDKD

1.2 KỸ THUẬT SẢN XUẤT VIÊN NÉN BANG p h ư ơ n g p h á p x á t

Xát hạt ướt là phương pháp được ứng dụng nhiều trong sản xuất viên nén

1.2.1.2 Ưu điểm của xát hạt ướt [11]

- Tính liên kết và tính chịu nén của bột được tăng lên do tá dược dính thêm

vào bao bên ngoài mỗi tiểu phân, làm cho chúng dính vào nhau tạo thành khối kết tụ gọi là cốm

- Những thuốc có liều cao, độ trơn chảy kém hoặc tính chịu nén kém bắt buộc phải được tạo cốm bằng phương pháp xát hạt để thu được độ trơn chảy và lực liên kết phù hợp cho quá trình nén

- Tạo độ hoà tan đồng đều giữa các lô thuốc, các thuốc có liều thấp, tạo sự đồng đều của chất màu thêm vào nếu các chất màu hoà tan trong dung dịch tá dược dính Đây là đặc tính hơn hẳn so với phương pháp dập thẳng.

- ít gây bụi trong quá trình sản xuất, có thể không cần đến quá trình xử lý bụi và ô nhiễm không khí

- Xát hạt ướt còn đề phòng sự tách lớp các thành phần trong công thức trong quá trình dập viên dẫn đến không đồng đều dược chất trong viên

- Khả năng hòa tan của một dược chất có độ hoà tan thấp có thể được tănglên do xát hạt ướt với sự lựa chọn tá dược dính và chất làm tăng độ tanthích hợp

- Dạng viên nén giải phóng hoạt chất có kiểm soát có thể sản xuất được bởi thiết kế công thức có sự lựa chọn tá dược dính và chất hoà tan phù hợp

1.2.1.3 Nhược điểm xát hạt ướt [1]

Bất lợi lớn nhất của xát hạt ướt là giá thành cao do yêu cầu về phương tiện, thời gian Chủ yếu là các hạn chế như sau:

- Có nhiều bước xử lý đòi hỏi phải có nhà xưởng rộng, nhiệt độ và độ ẩmphải được kiểm soát

- Tốn thời gian đặc biệt là giai đoạn trộn ướt và sấy khô

- Sự hao tốn nguyên liệu có thể xảy ra do phải qua nhiều công đoạn trong quá trình sản xuất

- Có thể làm chậm hoặc hoà tan không đều từ trong cốm sau khi rã nếu công thức và quy trình không phù hợp

1.2.2 Các chỉ tiêu thông số kỹ thuật trong sản xuất viên nén và mối tương

Độ trơn chảy

I

Độ đồng nhất

Tỷ trọng biểu kiến

Kích thước hạt

Độ tron chảy

Độ đồng đều khối lượng

Độ xốp mao auản

Độ chịu nén

▼ Hình

- Mỗi loại nguyên liệu có chỉ tiêu kỹ thuật đặc trưng riêng Vì vậy khi thay đổi chủng loại nguyên liệu trong sản xuất thuốc sẽ làm ảnh hưởng toàn bộ các chỉ tiêu kỹ thuật trong quy trình dẫn đến việc thành phẩm không đạt yêu cầu chất lượng như độ hoà tan, độ đồng đều hàm lượng

- Sự thay đổi các thông số kỹ thuật như loại thiết bị, máy móc sử dụng, phương pháp sản xuất, các điều kiện kỹ thuật như nhiệt độ, tốc độ máy, thời gian, dung lượng, khối lượng lô mẻ sẽ làm thay đổi các chỉ tiêu kỹ thuật của bán thành phẩm, thành phẩm tương ứng trong từng giai đoạn

- Các chỉ tiêu kỹ thuật có mối quan hệ ảnh hưởng nhau theo một chiều hoặc hai chiều Ví dụ như kích thước tiểu phân ảnh hưởng tới tính thấm ướt độ hoà tan, độ rã Độ ẩm ảnh hưởng tới độ trơn chảy của hạt từ đó ảnh hưởng tới độ đồng nhất của khối hạt, độ chịu nén, độ bền cơ học của viên

- Một số chỉ tiêu kỹ thuật ảnh hưởng tói nhiều chỉ tiêu khác và nó cũng bị nhiều chỉ tiêu khác tác động Ví dụ như độ trơn chảy ảnh hưởng tới độ đồng nhất từ đó ảnh hưởng tới một loạt các chỉ tiêu, một mặt khi độ trơn chảy giảm có thể ảnh hưởng tới độ bền cơ học của viên Ngược lại độ trơn chảy bị các chỉ tiếu khác ảnh hưởng như: độ ẩm, kích thước tiểu phân Có thể nói mối quan hệ giữa các chỉ tiêu kỹ thuật trong sản xuất viên nén là đa dạng, phức tạp [18]

Trong khi sản xuất cần lưu ý những chỉ tiêu ảnh hưởng xuyên suốt quá trình từ khâu nguyên liệu đầu vào đến bán thành phẩm, thành phẩm như độ đồng nhất của bột kép, của cốm quyết định đến các chỉ tiêu kỹ thuật của thành phẩm

1.3 S ơ LƯỢC VÊ NIFEDIPIN

1.3.1 Công thức cấu tạo và tên khoa học:

• Công thức cấu tạo [10]:

• Tên khoa học:

* 3,5 - Piridin dicarboxylic acid , 1,4 - dihydro - 2,6- dimethy -

4-(2- nitrophenyl) - dimethyl ester

1.3.2 Tính chất lý hóa

Bột màu vàng hầu như không tan trong nước, ở 20°c nifedipin có độ tan trong acetone là 250 g/1, methylen clorid là 160 g/1, chloroform là 140 g/1, ethyl acetate là 50 g /1, methanol là 26 gA

Dưới tác dụng của ánh sáng nifedipin dễ bị biến đổi thành dẫn chất

nitroso- phenyl pyridin Nhiệt độ nóng chảy: 171 - 175°c [19]

1.3.3 Dược động học [19]

* Hấp thu:

Nifedipin được hấp thu nhanh trong đường tiêu hoá Tuy nhiên qua đường tiêu hóa sinh khả dụng bị giảm đáng kể (45 - 75%) Nồng độ thuốc trong máu đạt tối đa sau khi uống 30 - 60 phút, thời gian bán thải 2 -5 giờ [2]

* Phân b ố :

Nifedipin gắn vào protein - huyết tương với tỷ lệ cao

1.3.4 Tác dụng

Nifedipin là một tác nhân chẹn dòng calci, ngăn cản sự tiếp nhận calci

và làm chậm dòng calci đi vào tế bào

Calci là một yếu tố đóng vai trò quan trọng trong chức phận của nhiều

tổ chức, đặc biệt là tim và cơ trơn thành mạch Do đó làm giãn mạch, chậm nhịp tim, giảm co bóp cơ tim, giảm lưu lượng tim và chậm dẫn truyền nhĩ thất Tác dụng chính của nifedipin là giãn động mạch vành và mạch ngoại vi (động mạch và tiểu động mạch) Thuốc ít tác động lên tĩnh mạch [2],[19]

1.3.5 Chỉ định

- Dự phòng và điều trị các cơn đau thắt do co thắt mạch vành

- Chống loạn nhịp tim

- Điều trị cao huyết áp thể nhẹ và vừa

- Trị liệu triệu trứng các hiện tượng Raynaud sơ phát hay thứ phát

1.3.6 Tác dụng không mong muốn

Tác dụng bất lợi ít xảy ra ở người mới dùng thuốc ngay khi bắt đầu điều trị Thuốc có thể gây cơn bốc hoả đỏ bừng mặt, đau đầu chóng mặt buồn nôn, đầy bụng, hạ huyết áp thể đứng, chậm nhịp tim, block nhĩ thất, phù chi dưới Phản ứng bất lợi cũng tăng trong chứng thiếu máu cục bộ, đau thắt ngực Khi chức năng gan thận giảm sẽ tăng nhạy cảm với thuốc [2]

1.3.7 Liều dùng

Dạng quy ước: 10 mgx3 lần/24h

Dạng giải phóng có kiểm soát: 20 mgx2 lần/24h

hoặc 30, 60, 90 mgxl lần/24hLiều dùng tăng dần tuỳ theo mức độ đáp ứng và khả năng chịu thuốc của người bệnh đến khi huyết áp có thể kiểm soát tốt nhất [2]

1.3.8 Một số dạng bào chế của nifedipin trên thị trường [10]

Dạng thuốc Tên biệt dược Dạng bào chế Hãng sản xuất Hàm

lượng

Adalat viên nang mềm Bayerpharma-Đức 10 mg

Apo- nifed viên nang Apotex-Canada 10 mg

Quy ước

Novo-nifedine viên nang mềm

Novopharm-Canada

10 mg

Adalat-retard viên nén bao

phim

Đức

Bayer-pharma-20 mg

retard

Nifehexal-viên nén bao phim

Hexal-AG-Đức 20 mg

phim

Egis-Hungari 20 mg

Adalat-LA viên nén thẩm

thấu

Bayerpharma-Đức 30; 60;

90mg

1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP THỬHOÀ TAN VIÊN NÉN NIFEDIPIN

TDKD

Việc thử mức độ giải phóng của thuốc được xem như một công cụ hữu hiệu vì nó cung cấp những thông tin có giá trị về quá trình giải phóng của thuốc, về sinh khả dụng của thuốc Song để thu được một số liệu có tương quan tốt với số liệu trong invivo thì điều kiện “sink” phải được đảm bảo trong

quá trình thử Ở nhiệt độ khoảng 37°c, độ tan của nifedipin trong các dung

dịch đệm pH 4-13 là rất thấp Do đặc tính trên nên nifedipin thường bão hoà trong môi trường hoà tan với thể tích hạn chế (900- 1000 ml) Để tránh hiện tượng này, người ta thường sử dụng một số phương pháp thử hoà tan sau

1.4.1 Thêm chất diện hoạt vào môi trường thử

Các chất diện hoạt thường dùng là Tween [17], natri laurylsulfat [21]

Sử dụng phương pháp này có nhược điểm là Tween tạo màu vàng trong dung dịch, còn natri laurylsulfat lại tạo bọt nên kết quả đo quang thường gây sai số

1.4.2 Tăng thể tích môi trường thử

Nếu thử ở 1 lít môi trường với viên 20 mg thì sau 8h thuốc chỉ có thể

giải phóng được khoảng 50% dược chất Để tăng được khả năng giải phóng dược chất có một số nhà nghiên cứu đã tăng thể tích môi trường thử lên là: 21ít; 4 lít; 6 lít Tuy nhiên muốn đạt được điều kiện “sink” thì cần ít nhất 10 lít môi trường [17]

1.4.3 Phương pháp 2 pha

Môi trường được sử dụng gồm hai pha là 1-octanol và nước Do tỷ lệ

hệ số phân bố giữa hai pha l-octanol:nifedipin là 1000:1 nên khi nifedipin giải phóng từ viên ra pha nước bao nhiêu được chuyển hầu hết sang pha 1- octanol Do vậy hiện tượng bão hoà không xảy ra và quá trình hoà tan diễn ra bình thường mà không bị cản trở Phương pháp này thường áp dụng cho các viên không rã [11]

1.5 MỘT SỐ CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NÉN NIFEDIPIN TDKD

Để tăng sinh khả dụng của nifedipin, trước khi bào chế viên nén thường phải kết hợp 2 kỹ thuật: làm tăng độ tan và kéo dài giải phóng

❖ Guang Yan và Henan Li cùng cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin dạng TDKD với công thức thiết kế bao gồm: nifedipin, PEG

6000, HPMC K15M, HPMC K100 [16]

> Phương pháp bào chế như sau:

Bước thứ nhất: chế tạo hệ phân tán rắn

Hệ phân tán rắn nifedipin và PEG 6000 được bào chế bằng phương pháp đun chảy với tỷ lệ nifedipin:PEG 6000 là 1:6 (khối lượng/khối lượng)

Bước thứ hai: Dập viên

Viên được dập làm hai lớp:

- Lớp trong gồm HPMC K100: hệ phân tán rắn với tỷ lệ 1:2 (khối lượng/khối lượng)

- Lớp ngoài gồm HPMC K15M: hệ phân tán rắn với tỷ lệ 1:2 (khối lượng/khối lượng)

- Tỷ lệ giữa lớp trong và lớp ngoài là 7:3 (khối lượng/khối lượng)

Viên được dập có đường kính 11 mm, hàm lượng 40 mg nifedipin

> Cơ chế giải phóng

Sự giải phóng dược chất của viên là sự kết hợp của cả hai cơ chế: khuếch tán và ăn mòn với tá dược kéo dài là HPMC Lớp bên trong sử dụng loại HPMC có độ nhớt thấp (HPMCkl00) Lớp bên ngoài sử dụng HPMC có

độ nhớt cao (HPMC15M) Viên được thử hoà tan trong môi trường là dung dịch Tween 80 1%, thể tích môi trường là 1 lít, tốc độ vòng quay 75 vòng/phút Đồ thị của viên bào chế theo phương pháp trên tương tự viên Adalat GIST (hệ điều trị qua đường tiêu hoá) 30 mg có tác dụng trong 24h

❖ Baiwal, Anand R đã nghiên cứu dạng bào chế tác dụng kéo dài với thành phần như sau: gôm xanthan, locust bean gum, calci Sulfat, dextrose, ethyl celullose, nifedipin, PEG 3350, natri stearyl fumarate [13].

> Quy trình bào chế

- Bào chế tá dược TDKD

Trộn khô gôm xanthan, locust bean gum, calci Sulfat, dextrose bằng máy trộn tốc độ cao, sau đó EC/cồn được phun vào hỗn hợp trên Các hạt tạo thành được sấy đến khi độ ẩm dưới 10%

- Bào chế viên

Nifedipin được trộn với tá dược TDKD, sau đó PEG/cồn được phun vào hỗn hợp trên, tiếp theo dùng hệ phân tán EC/nước phun vào hỗn hợp trên, sấy đến khi độ ẩm đạt dưới 10%, rây hạt ở kích cỡ phù hợp rồi dập viên

- Cơ chế giải phóng

Sự giải phóng dược chất của viên theo cơ chế cốt khuếch tán EC, PEG, gôm xanthan có vai trò làm tá dược kéo dài sự giải phóng dược chất của viên Viên có tác dụng điều trị trong vòng 12 giờ

♦♦♦ Viên Preset-20 retard 20 mg

> Thành phần công thức (cho 1 viên):

• Trộn bột khô gồm: tinh bột, lactose, ethylcellulose theo nguyên tắc trộn bột kép.

• Xát hạt ướt hỗn hợp bột kép trên bằng dung dịch PVP và nifedipin

• Hạt được sấy ở 50°c đến khi độ ẩm nhỏ hơn 3%

• Trộn tá dược trơn rồi dập viên

> Cơ chế giải phóng

Sự giải phóng dược chất trong viên theo cơ chế của cốt khuếch tán EC có vai trò làm tá dược kéo dài giải phóng và PVP có vai trò làm tăng độ tan của nifedipin, đảm bảo độ tan của nifedipin trong những giờ đầu Viên có tác dụng kéo dài trong 12h

❖ Bộ môn bào chế - Trường đại học dược Hà Nội đã nghiên cứu viên nifedipin TDKD 20 mg [5]

> Công thức bao gồm nifedipin, PVP, Carbopol, HPMC, Avicel, lactose, Aerosil, magnesi stearat

• Dung dịch có chứa PVP và nifedipin được trộn dần vào hỗn hợp bột kép

trên đến khi vừa đủ ẩm để tạo hạt

• Rây qua rây 0,6 mm rồi sấy ở nhiệt độ dưới 50°c đến khi hàm ẩm đạt

3-5%

• Trộn tá dược trơn rồi dập thành viên nén có đường kính 6 mm

> Cơ chế giải phóng dược chất

Dược chất trong viên được giải phóng theo cơ chế hoà tan và khuyếch tán Với tá dược kéo dài giải phóng là Carbopol và HPMC Ngoài ra PVP có vai trò

làm tăng độ tan của niíedipin viên giải phóng hết dược chất Viên được thử hoà tan trong 2 lít môi trường (môi trường nước) Đồ thị hòa tan được so sánh với viên Adalat retard 20 mg.

PHẦN II THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN

2.1.1 Nguyên liệu

Các nguyên liệu trên đều đạt tiêu chuẩn DĐVNIII, USP XXVI hoặc BP98 2.1.2 Thiết bị

1 Hệ thống thử hòa tan Vankel-Varian VK 7010

2 Máy xát hạt lắc ERWEKA-FGS

3 Máy dập viên tâm sai ERWEKA- Korsch

4 Máy quang phổ UV-VIS HeAios

5 Máy siêu âm Ultra sonic LC60H

6 Máy ly tâm Hermle

7 Máy thử độ cứng ERWEKA-TBH200

8 Máy đo độ trơn chảy ERWEKA-GMF

9 Máy xác định tỷ trọng biểu kiến ERWEKA-SVM

10 Máy trộn siêu tốc (Việt Nam)

11 Máy xát hạt YK160-Trung Quốc

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.2.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn nifedipin

Đường chuẩn niíedipin được xây dựng trong 2 môi trường:

• Trong môi trường pH 6,8 với 0,1% natri laurylsulíat dùng để đánh giámức độ giải phóng nifedipin từ các mẫu viên sau những khoảng thời gian thử nhất định

• Trong môi trường methanol dùng để xác định hàm lượng niíedipintrong các mẫu viên

Cách làm:

>Cân chính xác 50 mg niíedipin cho vào bình định mức 100 ml, hoà tan bằng methanol, thêm methanol cho đến vạch, lắc kỹ Sau đó pha loãng bằng môi trường methanol hoặc môi trường thử hoà tan để thu được các dung dịch cónồng độ lần lượt là 3; 6; 9; 12; 15 |ig/ml

Đo mật độ quang của các dung dịch này ở bước sóng 236 nm

Từ đó xây dựng phương trình hồi quy thực nghiệm, vẽ đồ thị biểu thị sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ hoạt chất

2.2.2 Phương pháp bào chế viên nén niíedipin TDKD

Viên nén niíedipin được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt gồm các bước sau [5]:

- Hoà tan PVP trong một lượng tối thiểu dicloromethan sau đó hoà tan một phần niíedipin vào dung dịch trên

- Các tá dược như HPMC, Carbopol, Avicel, lactose đều được rây qua rây 0,315 mm

- Trộn khô các tá dược trên và phần niíedipin còn lại theo nguyên tắc trộn bột kép

- Khối bột trên được nhào ẩm bằng dung dịch có chứa niíedipin và PVPtrong dicloromethan

- Khối ẩm được xát hạt qua rây 0,6 mm.

- Sấy hạt ở nhiệt độ dưới 50°c đến khi độ ẩm nhỏ hơn 3-5%.

- Dập viên có đường kính (ị) = 6 mm, lực gây vỡ viên từ 5 -7 kp

Quá trình bào chế phải làm trong điều kiện tránh ánh sáng

2.2.3 Phương pháp đánh giá các chỉ tiêu trong quá trình bào chế viên [3]

22.3.1 Đối với hạt

- Độ ẩm

Xác định bằng cân xác định độ ẩm nhanh-Satorius

- Kích thước hạt

Được xác định bằng phương pháp rây

Nguyên tắc: một lượng hạt xác định được đưa vào bộ rây có kích thước mắt

rây từ lớn đến nhỏ đặt trên máy ERWEKA có tần số rung xác định, sau đó cân khối lượng hạt trên từng cỡ rây Kết quả biểu thị bằng phần trăm (%) của các phân đoạn theo kích thước hạt

- Hiệu suất tạo hạt

Hiệu suất tạo hạt thường được tính bằng công thức:

m

H = ^ - - 100 %

Trong đó: H là hiệu suất tạo hạt

m, là khối lượng hạt thực tế thu được

mlt là khối lượng hạt theo lý thuyết

- Tỷ trọng hạt (tỷ trọng biểu kiến)

Nguyên tắc: Một khối lượng hạt xác định được đổ vào ống đong thể tích hình

trụ đặt trên máy có tốc độ gõ xác định nhằm tạo được một thể tích đặc khít(tối thiểu) của khối hạt Từ đó tính ra tỷ trọng biểu kiến biểu thị ra g/cm3

- Độ trơn chảy của hạt

Nguyên tắc: Một khối lượng hạt xác định (30-90g) được đổ vào phễu (có

đường kính lỗ phễu 0,6 cm) đặt trên máy có độ rung với tần số thích hợp, đo thời gian chảy hết khối bột qua phễu để tính ra độ trơn chảy biểu thị bằng g/giây

2.23.2 Đối với viên

- Lực gây vỡ viên

Lực gây vỡ viên được xác định bằng cách để cạnh viên trên mặt phẳng vuông góc với lực tác động, lực gây vỡ viên tác dụng dọc theo đường kính viên, được ghi lại khi viên nứt vỡ Lực gây vỡ viên biểu thị bởi đơn vị kp hoặc

N (Newton) Dụng cụ Erweka thường đo lực từ 1-15 kg Có tài liệu chỉ dùng

độ bền cơ học (n) của viên tính theo công thức:

p

n = —

d.h

Trong đó: p là lực gây vỡ viên d là đường kính viên

h là chiều cao của viên Lực gây vỡ viên trung bình được tính từ phép đo 10 viên

- Độ đồng đều khối lượng (DĐVNIII)

Cân 20 viên bất kỳ, tính khối lượng trung bình, cân riêng khối lượng từng viên Cho phép không quá 2 viên có khối lượng lệch 10% so với khối lượng trung bình, nhưng không có đơn vị nào lệch gấp hai lần

2.2.4 Phương pháp định tính, định ỉượng và thử hoà tan viên nén nifedipin TDKD

2.2.4.1 Phương pháp định tính nifedipin trong viên

Nifedipin trong chế phẩm được định tính bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng như sau [17]:

- Pha tĩnh: Silicagel GF 254

- Pha động: ethylacetat : cyclohexal (4:6)