Hoàn thiện quy trình bào chế và xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên nén ketoprofen tác dụng kéo dài

Từ đó đến nay, cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật nói chung và ngành Dược nói riêng, dạng thuốc tác dụng kéo dài đã từng bước khẳng định được vị trí và vai trò trong điều trị b

BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

E080ÊQC5S03

NGUYỄN THỊ KIM CHUNG

HOÀN THIỆN QUY TRÌNH BÀO CHÊ

KETOPROFEN TÁC DỤNG KÉO DÀI

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ 1999 - 2004)

Người hướng dẫn : TS Nguyễn Thi ’

ThS Nguyễn Thị Kiều Anh

Nơi thực hiện : Bộ môn Công nghiệp Dược

Thời gian thực hiện : 12/2003 - 5/2004

¡THỊ£VỊẸ*Ị‘

M ở i e ả n t t f t t

Sau thèi íịiíin ỉ ít ne It ¡¿ít ữà lioìtn thành, lilt ó a luận, ettt æiti bày, lả

lồ tì ụ lù êt ú’tt eỉtâ n tít ¿util o ù s â u iẨe tó i:

QUặẴiụỉn <7hị£aL Ç7h& (ìlguụễn ÇJhiDCiliL c/lnh.

Jiìí nỉtữnạ nạitòi fililí/ đã trục tiêfi tận tình Itu’ó'ng dun, ạiúp, đõ em tft)ntỊ

oiệe kỡàtt thành Ithéa luận này,.

¿ÍH xú t tó í/ tỏ Lòng, h iâ đ*L ehửtt thành ỉổ i eÓM t h ầ ụ í ‘ã íịiảú tlìiiồe

hộ môtt @ôaụ m jltièfi tht’ti'e, hê íttôtt ‘TCéa phân, tích itũ giúp, tTíĩ, Uhíeh lê

vù tạú m ọi itìều íiiètt tốt nhất cito em ỉtoàtt thành Uhtưi ỉnậit tốt nụhiêft

eủa m ình.

&tn cũ ti ụ æln eẩtn Ott (Bari ífiánt hiélI nhà trùúnụ, ft) tut thê eẩe thít í/

eê ụìáở tvtìnq tnttĩnụ oà bạn hè ¿tã ụiÚỊì itõ’ em trtìiÊíỊ quá trì ti ít tfalte hiên

khẩu luận.

Jô à nồi, tháng, 5 Iiàm 2 0 0 4

S in h oièn : Q tqaụễtt Ç Jhi 3C ùn @httnạ~

MỤC LỤC

Bảng chữ viết tắt

Danh mục các bảng và hình

Đặt vấn đề

PHẦN I: TỔNG QUAN 1

1.1 Sơ lược vê ketoprofen 1

1.2 Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài 4

1.3 Sơ lược về kiểm nghiệm thuốc viên nén tác dụng kéo dài 13

1.4 Đánh giá sình khả dụng in vỉtro 15

PHẦN I I : THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 16

2.1 Nguyên vật liệu 16

2.2 Phương pháp thực nghiệm 17

2.3 Kết quả thực nghiêm và nhận xét 24

2.3.1.Theo dõi độ ổn định mật độ quang của ketoproíen trong môi trường hoà tan 24

2.3.2 Khảo sát giải phóng invitro của viên Proíenid L.p 200 mg 25

2.3.3 Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén ketoproíen 200 mg TDKD 26

2.3.4 Bao phim tan ở ruột 33

2.3.5 Khảo sát phương pháp bào chế 36

2.3.6 Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng 38

2.4 Bàn luận 42

PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XU Â T 45

Tài liệu tham khảo

BẢNG CHỮ VIẾT TẮT

HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose

HPMCP Hydroxy propyl methyl cellulose phtalat

RSD Độ lệch chuẩn tương đối

DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ HÌNH

BẢNG

Bảng 1.1: Giới hạn cho phép chênh lệch khối lượng đối với viên nén .13

Bảng 1.2: Giới hạn cho phép chênh lệch hàm lượng đối với viên nén 14

Bảng 2.1: Theo dõi độ ổn định của Ke chuẩn trong môi trường đệm phosphat pH 7,4 theo thời gian 24

Bảng 2.2: Phần trăm Ke giải phóng theo thời gian của viên Profenid L.p 200 mg 25

Bảng 2.3: Công thức dập viên với tỷ lệ EC thay đổi 27

Bảng 2.4: Phần trăm Ke giải phóng theo thời gian trong khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ EC 27

Bảng 2.5: Công thức dập viên với tá dược dính khác nhau 29

Bảng 2.6: Phần trăm Ke giải phóng theo thời gian trong khảo sát lựa chọn tá dược dính 29

Bảng 2.7: Công thức dập viên với các mức độ nén khác nhau 31

Bảng 2.8: Phần trăm Ke giải phóng theo thời gian trong khảo sát ảnh hưởng của lực nén 31

Bảng 2.9: Phần trăm mài mòn của viên Ke 200 mg TDKD 34

Bảng 2.10: Độ cứng của viên Ke 200 mg TDKD 34

Bảng 2.11: Phần trăm Ke giải phóng theo thời gian trước và sau khi bao phim 34

Bảng 2.12: Hàm lượng phần trăm Ke so với lượng ghi trên nhãn 39

Bảng 2.13: Khối lượng trung bình của viên Ke TDKD 40

Bảng 2.14: Phần trăm Ke giải phóng (kiểm nghiệm) 40

Bảng 2.15: Tiêu chuẩn đề xuất cho viên Ke 200 mg TDKD 41

Hình 1.1: Biến thiên nồng độ thuốc trong máu theo thời gian của các dạng

thuốc 5

Hình 1.2: Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn 7

Hình 1.3: Hệ cốt khuếch tán 8

Hình 1.4: Hệ màng bao khếch tán 9

Hình 1.5: Hệ màng bao hoà tan 10

Hình 2.1: Đồ thị biểu diễn phần trăm Ke giải phóng theo thời gian của viên Profenid L.p 200 m g 25

Hình 2.2: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ EC lên khả năng giải phóng dược chất 28

Hình 2.3: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tá dược dính lên khả năng giải phóng dược chất 30

Hình 2.4: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của lực nén lên khả năng giải phóng dược chất 32

Hình 2.5: Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng dược chất trước và sau khi bao phim 35

Hình 2.6: Sơ đồ phương pháp bào chế viên nén Ke 200 mg TDKD 37

Hình 2.7: sắc đồ của Ke (dung dịch chuẩn và thử « 4mg/ml trong methanol) 38

Hình 2.8: Phổ hấp thụ u v của Ke (dung dịch « 5 |ug/ml trong methanol) 38

ĐẶT VẤN ĐỂ

Đầu những năm 50 của thế kỉ XX dạng thuốc tác dụng kéo dài ra đời, đánh dấu một bước nhảy vọt trong kỹ thuật bào chế các dạng thuốc Từ đó đến nay, cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật nói chung và ngành Dược nói riêng, dạng thuốc tác dụng kéo dài đã từng bước khẳng định được vị trí và vai trò trong điều trị bệnh

Ketoprofen thuộc nhóm chất chống viêm phi Steroid có tác dụng giảm đau, chống viêm được sử dụng trong điều trị bệnh thấp khớp, viêm khớp mãn tính, đây là những bệnh đòi hỏi phải dùng thuốc trong thời gian dài Tuy nhiên, một trong những hạn chế của ketoprofen là thời gian bán thải ngắn và gây kích ứng dạ dày, do đó không thuận lợi cho bệnh nhân, đặc biệt là những trường hợp phải điều trị dài ngày

Hiện nay, trên thị trường, chế phẩm chứa ketoprofen có khoảng hơn 300mặt hàng, bao gồm viên nén, viên nang, dạng gel, cao dán, thuốc tiêm Ở Việt Nam, các công ty dược đã sản xuất được các chế phẩm chứa ketoprofen dạng viên nang 50 mg và đang có nghiên cứu bào chế ketoprofen dạng mỡ và viên tác dụng kéo dài (TDKD) Để góp phần vào nghiên cứu phát triển dạng thuốc ketoprofen TDKD, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Hoàn thiện qui trình bào chê và xây dựng tiêu chuẩn cơ sở

viên nén ketoprofen 200 mg tác dụng kéo dài”

Với mục tiêu:

1- Xây dựng công thức viên nén ketoprofen 200 mg TDKD 24 giờ

2- Chế thử viên nén ketoprofen 200 mg TDKD ở qui mô phòng thí nghiệm và xây dựng qui trình bào chế cho chế phẩm

3- Xây dựng qui trình kiểm nghiệm và đề xuất tiêu chuẩn chất lượng cho chế phẩm

PHẢN I: TONG QUAN

1.1 Sơ LƯỢC VE KETOPROFEN

1.1.1 Công thức - Tên khoa học [8][18][23][24]

Công thức phân tử : C16H140 3

Khối lượng phân tử : 254,3

Công thức cấu tạo:

1.1.2 Tính chất [11][18][20]

- Bột kết tinh màu trắng, không mùi, thực tế không tan trong nước, tan

hoàn toàn trong ethanol (96%), cloroíorm, ether

- Độ hấp thụ ánh sáng cực đại trong methanol ở bước sóng 255 nm.

- Nhiệt độ nóng chảy: 94°c.

1.1.3 Tác dụng dược lý [15][17]

1.13.1 Tác dụng

Ke là thuốc chống viêm phi steroid, thuộc nhóm propionic, dẫn chất của

acid aryl carboxylic; có tác dụng chống viêm, hạ sốt, giảm đau; ức chế sự tổng

hợp prostagladin, ức chế sự kết dính tiểu cầu

1.1.3.2 Dược động học

- Hấp thu: Sau khi uống 1 viên Ke 200 mg TDKD, nồng độ huyết tương đạt tối đa khoảng 5 giờ và giữ ổn định đến giờ thứ 18 Nồng độ vẫn duy trì khá

cao đến giờ thứ 24 Dùng liều lặp lại trong quá trình điều trị không cho thấy

quá trình tích tụ thuốc Thức ăn làm chậm quá trình hấp thu nhưng không ảnh

hưởng đến mức độ hấp thu

Tên khoa học: 2(-3 benzoyl phenyl) propionic acid

- Phân bố: Profenid L.p 200 mg đảm bảo phóng thích liên tục và đều đặn Liên kết protein huyết tương 99% Khuếch tán vào hoạt dịch Qua hàng rào nhau thai Qua hàng rào máu não.

- Chuyển hóa: Hydroxyl hóa ( thứ yếu )

Liên hợp với acid glucuronic ( chủ yếu )

- Thải trừ: Qua nước tiểu (75 - 90%) Ở người lớn tuổi, hấp thu không thayđổi, thời gian bán thải kéo dài và giảm sự thanh thải toàn phần Ở người suy thận, giảm độ thanh lọc huyết tương, tăng thời gian bán thải

1.13.3 Chỉ định

- Thấp khớp mạn tính, đặc biệt là viêm đa khớp dạng thấp

- Thoái hóa khớp nặng ở những bệnh nhân cần thiết dùng liều 200 mg/ngày

1.1.3.4 Chống ch ỉ định

- Dị ứng với Ke và bất cứ thành phần nào của thuốc

- Loét dạ dày tá tràng tiến triển

- Suy thận nặng, suy tế bào gan nặng

- Điều trị đồng thời với thuốc chống đông máu

- Phụ nữ có thai 3 tháng cuối và cho con bú

Chú ý đề phòng: Cần theo dõi sự xuất hiện các triệu chứng đường tiêu hóa, trường hợp xuất huyết đường tiêu hóa cần ngừng ngay điều trị

1.1.3.5 Thận trọng

- Trẻ em dưới 15 tuổi

- Tiền sử loét dạ dày tá tràng

- Khi bắt đầu điều trị phải theo dõi thể tích bài niệu và chức năng thận ở

những bệnh nhân suy tim, sơ gan, thận hư, bệnh nhân đang dùng thuốc lợi tiểu, suy gan mạn, đặc biệt ở người lớn tuổi

- Giảm liều ở người cao tuổi

- Lưu ý người lái xe và vận hành máy móc: vì có thể bị choáng váng

1.1.3.6 Tác dụng không mong muốn

- Đường tiêu hóa: khó chịu vùng dạ dày ruột, đau dạ dày, buồn nôn, nôn mửa, táo bón, tiêu chảy, nặng thì loét dạ dày, xuất huyết tiêu hóa, thủng ruột.

- Nhức đầu, chóng mặt, buồn ngủ

- Phản ứng quá mẫn ở da và đường hô hấp

1.1.3.7 Liều dùng

- Điều trị duy trì: Uống 1 lần 200 mg/ngày, vào bữa ăn

1.1.4 Một số chế phẩm có chứa Ke trên thị trường Việt Nam[12] [15] [16] [17]

* Dạng viên:

- Viên nang 50 mg, viên nén 100 mg(Specia-Pháp)

- Novo- Keto EC, viên bao tan ở ruột, có hai loại 50mg, 100 mg

- Dạng viên TDKD:

+Bi-profenid 150 mg, viên nén 2 lớp tác dụng nhanh và kéo dài

+Profenid L.p 200 mg, viên nén bao phim TDKD (Specia-Pháp)

Sapmann cataplasma 30mg Ke/sheet

1.1.5 Một số công trình nghiên cứu bào chế viên Ke TDKD [8] [9]

Trên thế giới đã có nhiều biệt dược có chứa hoạt chất Ke có TDKD đường uống Chủ yếu đều được bào chế dưới dạng cốt, bao phim giải phóng chậm

Biệt dược Tá dược Cơ chế giải phóng

- Ở Việt Nam (Trường đại học Dược Hà Nội):

+ Những nghiên cứu thuốc TDKD: nifedipin, theophyllin, captopril, indomethacin, ketoprofen

+ Công trình nghiên cứu của Ths Nguyễn Ngọc Chiến khảo sát sơ bộ về khả năng kéo dài sự giải phóng dược chất của các tá dược: HPMC, Eudragit

L I00, EC Sau đó đi sâu vào nghiên cứu ảnh hưởng của tỉ lệ EC đến quá trình giải phóng dược chất Đồng thời khảo sát thêm ảnh hưởng của một số yếu tố khác như: tá dược rã, tá dược dính, tá dược trơn, lực nén lên quá trình giải phóng dược chất Từ đó tác giả đưa ra công thức viên Ke TDKD trong 12h.+ Công trình nghiên cứu của Ds Đào Mai Hương, bằng phương pháp qui hoạch thực nghiệm đã đưa ra được công thức tối ưu cho viên nén Ke TDKD Tuy nhiên, qua thực tế cho thấy khả năng giải phóng dược chất của công thức này không ổn định Sau một thời gian bảo quản, chúng tôi tiến hành thử khả năng giải phóng dược chất của viên thì thấy viên rã và giải phóng dược chất không phù hợp vói thuốc TDKD 24h

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI

1.2.1 Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài [1] [4]

Ý tưởng về thuốc TDKD đã có từ lâu, nhưng mãi đến năm 1952, hãng Smith Kline & French Laboratories đưa ra thị trường chế phẩm SPANSULES, dạng TDKD đầu tiên được đánh giá là thành công về mặt điều trị, đã đánh dấu

một bước nhảy vọt trong kĩ thuật bào chế dạng thuốc này Sau đó nhiều hãng khác đã đưa ra thị trường những chế phẩm TDKD, nhưng nhiều chế phẩm trong đó không đạt được hiệu quả điều trị mong muốn, đã phải rút khỏi thị trường.

Thuốc TDKD là những c h ế phẩm cố khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian đ ể duy trì nồng độ thuốc trong máu trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ của thuốc và giảm sô'lần dùng thuốc so với dạng qui ước.

1 Dạng quy ước 2 Dạng giải phóng có kiểm soát

3 Dạng tác dụng kéo dài 4 Dạng giải phóng nhắc lại

MTC: Nồng độ thuốc tối thiểu gây độc

MEC: Nồng độ thuốc tối thiểu có tác dụng

1.2.2 Phân loại [1]

Có thể chia thuốc TDKD thành các dạng sau:

- Thuốc giải phóng kéo dài (sustainned-release): là thuốc có khả năng giải phóng dược chất từ từ liên tục trong thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị.

- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled-release): cũng là thuốc TDKD nhưng ở mức cao hơn, bao hàm ý nghĩa duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong phạm vi điều trị và định hướng (khu trú) tác dụng của thuốc ở những phạm vi nhất định trong cơ thể

“ Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed-release): như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt chẽ hơn theo một chương trình thời gian định sẵn

- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat-release): là những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong phạm vi điều trị nhưng không hằng định

- Thuốc giải phóng tại đích (targeted-release): là các chế phẩm TDKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, do đó tập trung được nồng độ dược chất cao tại đích, tiết kiệm được dược chất và phát huy tối đa hiệu quả điều trị

1.2.3 Ưu, nhược điểm của thuốc TDKD [1]

- Tăng hiệu quả điều trị

- Kinh tế hơn: do chi phí cho một đợt điều trị giảm

* Nhược điểm

- Lâu đạt nồng độ điều trị trong máu

- Khó xử lý khi có tác dụng phụ nghiêm trọng.

- Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kĩ thuật cao

- Chỉ có một số ít chất chế được dạng thuốc TDKD

1.2.4 Một số hệ thuốc TDKD dùng qua đường uống [1]

Dựa theo cấu tạo và phương pháp chế tạo có thể chia thuốc TDKD thành các dạng sau:

1.2.4.1 Hệ cốt (Matrix)

Cốt là những giá mang dược chất, trong đó dược chất thường là những chất

dễ phân tán đều trong cốt Tùy theo cơ chế giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa, có thể chia hệ cốt thành các loại sau:

* Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn

- Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được phối hợp với polyme thân nước hay với sáp, chất béo đóng vai trò như cốt mang thuốc Khi uống sẽ hòa tan hay ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất

- Quá trình giải phóng dược chất của hệ xảy ra theo các bước sau:

+ Cốt thấm môi trường khuếch tán.

+ Hòa tan lớp dược chất ở bề mặt hệ

+ Dung môi (dịch tiêu hóa ) thấm sâu vào phía trong cốt thông qua hệ thống vi mao quản của cốt, tiếp tục hòa tan các lớp dược chất nằm sâu trong cốt

+ Dung dịch dược chất khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa

+ Cốt đã được giải phóng hết dược chất được đào thải nguyên vẹn ra ngoài theo đường tiêu hóa

Cốt

í S 1

Dược chất chưa giải phóng hết

Hình 1.3 : Hệ cốt khuếch tán

- Tá dược làm cốt: Là các polyme không tan trong nước như EC, eudragit, carbomer, ngoài ra có thể dùng một số tá dược vô cơ: calci hydrophosphat, calci sulphat

- Phương pháp bào chế: Chủ yếu vận dụng những kỹ thuật kinh điển như tạo hạt, dập viên

- Quá trình giải phóng thuốc: Theo Higuchi, sự giải phóng thuốc tuyến tính theo căn bậc 2 của thời gian:

M - k-y/t

( k : hằng số hòa tan Higuchi)nghĩa là không theo động học bậc 0 và khó đạt nồng độ dược chất hằng địnhtrong máu

- Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng thuốc:

+ Dược chất: Độ tan, cấu trúc hóa học, kích thước tiểu phân, tỷ lệ dượcchất.

+ Bản chất của cốt: Nguyên liệu tạo cốt, tính thân nước, hình dáng cốt,

tỷ lệ tá dược

+ Lực nén: Ảnh hưởng đáng kể đến khả năng giải phóng dược chất của cốt do quyết định đến độ xốp của cốt

Các yếu tố này làm thay đổi khả năng thấm dịch tiêu hóa của hệ và tốc

độ khuếch tán của dung dịch dược chất ra khỏi cốt Do đó làm thay đổi tốc độ giải phóng dược chất

Một số dược chất đã được chế dưới dạng cốt khuếch tán như: theophyllin, diphyllin, amphetamin, sắt sulfat, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen

Dược chất Màng khuếch tán Reservoir

Dược chất trong hệ

Dược chất đuợc giải phóng

Hình 1.4 : Hệ màng bao khuếch tán

* Hệ màng bao hòa tan:

- Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng hoà tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hoá, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc.

Dược chất

Hìnhl.5: Hệ màng bao hòa tan

Ngoài ra, còn một s ố hệ khác như: hệ thẩm thấm, hệ hòa tan, nhựa trao đổi ion, hệ ăn mòn sinh học.

1.2.5 Các yếu tố thích hợp cho thiết kế dạng TDKD [1] [8]

* Các yếu tố lý hóa của dược chất thích hợp cho hệ TDKD:

- Độ tan trong nước > 0 ,1 mg/ml

- Hệ số phân bố Dầu/Nước khoảng 1000/1

- Ổn định trong ruột non

- Liên kết protein huyết tương cao

- Liều dùng một lần < 0,5 g đối với thuốc uống

* Các yếu tố sinh học:

- Thời gian bán thải thích hợp: 4- 6 giờ

- Chuyển hóa hoàn toàn

- Tác dụng phụ nhỏ khi ở liều cao

- Hằng số tốc độ giải phóng thuốc phải nhỏ hơn rất nhiều hằng số tốc độ hấp thu

1.2.6 Sơ lược về bao phim tan trong ruột [3]

1.2.6.1 Mục đích

- Tăng sinh khả dụng đối với một số thuốc dễ bị phân hủy ở dịch dạ dày

- Giảm tác dụng phụ đối với các thuốc chứa dược chất gây kích ứng dạ dày

- Bào chế thuốc tác dụng kéo dài tại đích

- Bao bảo vệ dược chất tránh tác động của môi trường

- Tăng sinh khả dụng của thuốc do tập trung nồng độ thuốc tại vùng hấp thu tối ưu

1.2.6.2 Nguyên liệu [2] [3]

* Chất tạo phim là polyme:

- CAP (hoà tan ở pH 6)

- Eudragit L (hoà tan ở pH 6), s (hoà tan ờ pH 7)

- HPMCP (hoà tan ở pH 5 - 5,5)

- Polyvinyl acetat phtalat (PVAP), độ tan không phụ thuộc vào pH

* Chất làm dẻo: cùng với polyme làm tăng độ dẻo của màng, chống nứt vỡ, tăng khả năng bám dính của màng bao vào nhân bao

Một số chất hóa dẻo thường dùng: glycerin, propylen glycol(PG), polyetylen glycol(PEG), triacetin, dietyl phtalat, dibutyl phtalat, dầu thầu dầu

* Chất màu: làm tăng vẻ đẹp, tăng độ hấp dẫn đồng thời giúp phân biệt giữa các sản phẩm

Có hai loại màu: mầu tan và màu không tan

* Dung môi: hòa tan hoặc phân tán polyme và các chất khác để thu được màng phim liên tục, nhẵn và có độ bền thích hợp

Các dung môi thường dùng là: nước, alcol (methanol, ethanol, ispropanol ), keton, este, aceton, clorinat hydrocacbon

* Các thành phần khác trong công thức màng bao: chất rắn không tan (titan dioxyd, talc, magnesi stearat )» chất hoạt động bề mặt (tween, natrilauryl

S u l f a t chất làm thơm, làm ngọt, chất chống oxy hóa

1.2.6.3 Thiết lập công thức cho dịch bao

-Thiết lập công thức bao phụ thuộc: Tính chất polyme, mục đích bao, tính chất dược chất, màu sắc phim

- Khối lượng chất rắn tạo phim cho mẻ sản xuất n viên:

Q(mg) = L(mg/cm2).A(cm2).n Trong đó : Q : Khối lượng chất rắn tạo phim cho mẻ n viên

L : Số mg chất rắn tạo thành trên 1 cm2 bề mặt

A : Diện tích bề mặt viên

- Chú ý : bù lượng hư hao trong quá trình bao 5 -10%

- Để thu được lớp bao phim tốt, viên phải đạt được những tiêu chuẩn sau:

+ Có độ cứng cần thiết, lực gây vỡ viên > 6 kg

+ Độ mài mòn thấp <1,8% + Viên nén dập ở dạng mặt cong để dễ đảo viên trong quá trình bao, nếu dập mặt phẳng nên dập dày

+Viên phải được sấy khô trước khi bao

1.3 Sơ LƯỢC VỂ KIỂM NGHIỆM THUỐC VIÊN NÉN TDKD [6][13][14] [24]

Kiểm nghiệm thuốc là một khâu quan trọng trong hệ thống quản lý chất lượng toàn diện của thuốc Các kỹ thuật được sử dụng trong kiểm nghiệm rất phong phú và đa dạng Tuy nhiên, việc lựa chọn một kỹ thuật nào đó phụ thuộc vào nhiều yếu tố : đặc điểm kỹ thuật phân tích, đăc điểm của đối tượng phân tích là thuốc Mặt khác, đối với mỗi một dạng bào chế lại có những tiêu chí riêng để đánh giá chất lượng

Yêu cầu kỹ thuật và phương pháp thử: thuốc viên nén TDKD phải đạt tiêu chuẩn chung của thuốc viên nén và những tiêu chuẩn riêng tuỳ theo từng c h ế phẩm.

1.3.1 Tính chất

Viên nén thường có hình trụ dẹt, hai đáy phẳng hoặc cong, có thể khắc chữ, kí hiệu hoặc rãnh Cạnh và thành viên lành lặn Màu sắc đồng nhất

Cách thử: Bằng cảm quan

1.3.2 Độ đồng đều khối lượng

Độ đồng khối lượng được xác định bằng phương pháp cân Tiến hành đối với 20 viên trong đó không được quá 2 viên có khối lượng chênh lệch quá khoảng giới hạn của khối lượng trung bình và không được có viên nào có chênh lệch quá gấp đôi độ lệch tính theo tỷ lệ phần trăm theo bảng sau:

Bảng 1.1: Giới hạn cho phép chênh lệch khối lượng đối với viên nén

Khối lượng trung bình viên % chênh lệch

và không có viên nào nằm ngoài khoảng giới hạn 75 đến 125% của hàm lượng trung bình.

1.3.4 Độ hòa tan

Thiết bị: kiểu giỏ quay, kiểu cánh khuấy, kiểu dòng chảy

Tiến hành thử trong 2 giai đoạn:

- Giai đoạn 1: 1000 ml dung dịch HC10,1N trong 2h

- Giai đoạn 2: 1000 ml dung dịch đệm pH 6,8 - 7,4

Thời điểm lấy mẫu: Tuỳ từng chế phẩm, lấy mẫu ở các thời điểm khác nhau Thông thường, người ta lấy mẫu như sau:

- Lần 1: Đảm bảo viên giải phóng đạt liều điều trị

- Lần 2: Đảm bảo duy trì tốc độ giải phóng

- Lần 3: Đảm bảo dược chất giải phóng hết

Bảngl.2 : Giói hạn cho phép chênh lệch hàm lượng đối với viên nén

Tùy tính chất, đặc diểm dược chất và chế phẩm mà có thể định lượng theo phương pháp sau: Hoá học, sinh học, quang phổ, sắc ký lỏng, sắc ký khí.

1.3.7 Tạp chất có liên quan

Khi có yêu cầu sẽ chỉ dẫn trong chuyên luận riêng

Một số phương pháp để phát hiện tạp chất trong chế phẩm: SKLM, sắc ký lỏng, sắc ký khí

1.4 ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG IN VITRO CỦA THUỐC TDKD [5]

Khi nghiên cứu bào chế dạng thuốc TDKD, thông thường dựa trên việc đánh giá độ hoà tan in vitro của viên thử, so sánh vói viên đối chiếu hoặc %

hoà tan thèo ý định của người nghiên cứu, từ đó tìm ra được công thức phù hợp nhất với mong muốn của nhà bào chế

-Thiết bị: kiểu cánh khuấy, kiểu giỏ quay, kiểu dòng chảy (7 loại) [24]

- Điều kiện:

+ Môi trường hoà tan: Thường là nước cất ở 37°c ± 0,5°c đã loại không khí Khi cần có thể dùng hệ đệm phosphat pH 4-8 hoặc HC1 loãng (0,001- 0,1 N) Dung tích thường dùng 500 - 1000 ml

+ Thời gian thử : Tuỳ từng chế phẩm mà xác định khoảng thời gian sao cho lượng dược chất hoà tan nằm trong giới hạn 70 - 80%

+ Phương pháp định lượng: Do hàm lượng dược chất trong môi trường hoà tan thấp nên thường dùng phương pháp đo quang phổ hấp thụ

- Đánh giá kết quả: Phụ thuộc vào tiêu chuẩn: tiêu chuẩn Dược điển, tiêu chuẩn nhà sản xuất

PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1.2 Thiết bị

- Máy dập viên tâm sai KP2 với bộ chày cối (ị) = 11 (Đức)

- Máy trắc nghiệm hòa tan Toshiba (Nhật)

- Máy quang phổ UV-VIS: u v mini 1240 Shimadzu

- Máy thử độ cứng Erweka (Đức)

- Máy thử độ mài mòn Erweka (Đức)

- Nồi bao truyền thống

- Máy khuấy từ Heidolph MR3001

- Máy ly tâm Jouan - B311

- Máy siêu âm Eurosonic 22

- Máy đo pH: 744 pH Meter Metrohm

- Máy soi u v Serial N° - M02 0548 Mecrk

- Cân phân tích Sartorius - GP 1503P (Đức)

- Cân kỹ thuật Precisa

2.2 PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM

2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén ketoprofen TDKD

Viên nén Ke TDKD được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt

- Chuẩn bị nguyên liệu: rây qua rây số 250

- Cân nguyên liệu theo công thức

- Trộn nguyên liệu theo nguyên tắc đồng lượng

- Rây lại cho đều

- Xát hạt bằng cồn 90% qua rây số 1000

- Sấy hạt ở nhiệt độ 50°c đến khi độ ẩm của hạt còn khoảng 2 -3 %

- Sửa hạt khô qua rây số 1000

- Trộn tá dược trơn

- Dập viên bằng chày đường kính 1 lmm, lực dập F = 5-10 Kg/cm2

Các viên đem bao phải đạt các tiêu chuẩn như mục 1.2.6.3.

Sử dụng nồi bao truyền thống để bao phim tan ở ruột với các thông số:

- Tốc độ quay của nồi bao: 40 - 45 vòng/phút

- Tốc độ phun dịch bao: 5 ml/phút

- Áp suất phun: 2 - 3 kg/cm

- Nhiệt độ sấy: 40°c.

- Độ nghiêng của súng phun: 45°

Tiến hành bao màng có độ dày: 3 mg/cm2

2.2.3 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén Ke TDKD

a Phương pháp đo độ cứng

Sử dụng máy đo độ cứng Erweka Mỗi lần đo 10 viên, lực gây vỡ viên trung bình được tính ra Niutơn (N)

b Phương pháp đo độ mài mòn

Sử dụng máy đo độ mài mòn Erweka Cân chính xác 10 viên (ag) cho vào trống quay, quay 100 vòng (25 vòng/phút) Lấy viên ra làm sạch bụi và cân lại (bg) Độ mài mòn được tính bằng % khối lượng bị giảm đi so với khối lượng ban đầu:

Diisopropyl ether : Toluene :Acid formic [75 : 25 : 1]

Dung dịch triển khai sắc ký:

- Dung dịch chuẩn S: hòa tan 40,0 mg Ke chuẩn trong 10 ml methanol.

- Dung dịch thử T: nghiền 20 viên thành bột mịn Cân chính xác một lượng bột tương đương với khoảng 200,0 mg Ke vào trong bình nón 100 ml Thêm 50 ml methanol Đậy nút Lắc trong 15 phút bằng siêu âm Chuyển lớp dunh dịch phía trên sang ống ly tâm Ly tâm trong 5 phút với tốc độ 3000 vòng/phút

Tiến hành:

- Chấm 5 ịú dung dịch s , dung dịch T lên bản mỏng

- Triển khai sắc kí khoảng 15 cm, lấy bản mỏng ra, sấy trong 1 giờ ở

trong 15 phút bằng siêu âm Thêm methanol đến vạch Lắc đều Lọc

Bỏ 10 ml dịch lọc đầu

- Dung dịch T2: Pha loãng 1,00 ml dung dịch TI thành 100 ml bằng methanol Lắc đều

* Xác định: Đo mật độ quang của dung dịch S2, T2 ở bước sóng

X = 255 nm trong cuvet thạch anh có độ dầy lcm Dùng methanol làm mẫutrắng

ms, mT : khối lượng Ke chuẩn và khối lượng bột viên (g)

Mm: khối lượng trung bình viên (g)

Cs: nồng độ % của Ke chuẩn

* Yêu cầu: Q = 95,0 - 105,0 % C16H140 3 so với hàm lượng ghi trên nhãn

(1 9 0 -2 1 0 mg/viên)

e Phương pháp xác định độ đồng đều khối lượng

Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình một viên Cân riêng từng viên

và so sánh với khối lượng trung bình, tính độ lệch theo tỷ lệ phần trăm của khối lượng trung bình từ đó tính ra khoảng giới hạn của giá trị trung bình Đánh giá kết quả theo mục 1.3.3

Yêu cầu: Mm ± 5 %.