Hoàn thiện quy trình bào chế và sơ bộ đánh giá sinh khả dụng của pellet chứa esomeprazol

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ MINH ANH HỒN THIỆN QUY TRÌNH BÀO CHẾ VÀ SƠ BỘ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA PELLET CHỨA ESOMEPRAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ MINH ANH MÃ SINH VIÊN: 1501006 HỒN THIỆN QUY TRÌNH BÀO CHẾ VÀ SƠ BỘ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA PELLET CHỨA ESOMEPRAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thạch Tùng DS Bùi Quang Đông Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế Viện KNATVSTPQG HÀ NỘI – 2020 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Thạch Tùng, TS Trần Cao Sơn, DS Bùi Quang Đông động viên, hướng dẫn, giúp đỡ em trình học tập hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô giáo, anh chị kĩ thuật viên môn Bào chế, anh chị công tác Viện Kiểm nghiệm an toàn vệ sinh thực phẩm Quốc gia hết lòng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt để em hồn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội tâm huyết truyền đạt cho em kiến thức quý báu trình học tập trường Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn người anh, chị, em, người bạn bên ủng hộ, quan tâm, động viên, giúp đỡ em sống học tập, giúp em có thêm động lực để học tập, rèn luyện nghiên cứu Trường Đại học Dược Hà Nội Em xin chân thành cảm ơn Hà Nội, ngày 22 tháng 06 năm 2020 Sinh viên MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dược chất esomeprazol 1.1.1 Công thức 1.1.2 Tính chất lí hóa 1.1.3 Đặc điểm dược động học 1.1.4 Đặc tính dược lí, chế tác dụng định 1.1.5 Một số chế phẩm chứa esomeprazol thị trường 1.1.6 Một số nghiên cứu báo chế esomeprazol 1.2 Hệ đa tiểu phân 1.2.1 Định nghĩa 1.2.2 Ưu nhược điểm hệ đa tiểu phân 1.3 Độ ổn định thuốc 13 1.3.1 Khái niệm 13 1.3.2 Sơ lược kiểu thử nghiệm nghiên cứu độ ổn định 13 1.3.3 Dự đoán tuổi thọ thuốc 15 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 17 2.1.1 Nguyên liệu 17 2.1.2 Thiết bị 18 2.2 Nội dung nghiên cứu 18 2.2.1 Hồn thiện quy trình bào chế pellet chứa esomeprazol quy mơ phịng thí nghiệm 18 2.2.2 Sơ đánh giá độ ổn định pellet bào chế 19 2.2.3 Sơ đánh giá sinh khả dụng pellet bào chế 19 2.3 Phương pháp nghiên cứu 19 2.3.1 Phương pháp định lượng esomeprazol sắc kí lỏng hiệu cao 19 2.3.2 Nghiên cứu hoàn thiện quy trình bào chế pellet chứa esomeprazol 20 2.3.3 Phương pháp đánh giá độ ổn định pellet 22 2.3.4 Phương pháp đánh giá số tiêu chất lượng pellet 23 2.3.5 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng động vật thí nghiệm 25 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 29 3.1 Phương pháp định lượng esomeprazol sắc kí lỏng hiệu cao (HPLC) 29 3.1.1 Khoảng tuyến tính đường chuẩn 29 3.1.2 Độ độ lặp lại 30 3.2 Hoàn thiện quy trình bào chế pellet chứa esomeprazol 30 3.2.1 Đánh giá chế phẩm đối chiếu 31 3.2.2 Hồn thiện quy trình bào chế pellet chứa esomeprazol 31 3.2.3 Đánh giá pellet bào chế 39 3.3 Sơ đánh giá độ ổn định pellet chứa esomeprazol 41 3.3.1 Xây dựng số tiêu chất lượng 41 3.3.2 Kết đánh giá độ ổn định 42 3.4 Sơ nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng động vật thí nghiệm 44 3.4.1 Thẩm định phương pháp phân tích: độ ổn định huyết tương thỏ esomeprazol 44 3.4.2 Đánh giá sinh khả dụng thông số dược động học 46 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 48 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril AOAC Association of Official Analytical Chemists (Hiệp hội nhà hóa phân tích) DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV EC Ethyl cellulose EMZ Esomeprazol HPLC High performance liquid chromatography (sắc ký lỏng hiệu cao) HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose IPA Isopropyl alcol kl Khối lượng LC – MS/MS Sắc ký lỏng khối phổ hai lần MCC Microcrystalline cellulose PVP Polyvinylpyrrolidon TB Trung bình TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TEC Triethyl citrate TMUPS Tablets of multi-unit pellet system (viên nén chứa hệ đa pellet) tt Thể tích U.S.FDA US Food and Drug Administration (Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Mỹ) USP United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số chế phẩm TMUPS thị trường [10] Bảng 1.2 Điều kiện nghiên cứu độ ổn định thuốc khu vực ASEAN (IVb) [4] 15 Bảng 1.3 Đánh giá liệu cho việc ước lượng tuổi thọ thành phẩm thuốc dự định bảo quản nhiệt độ phòng [4], [6] 16 Bảng 2.1 Nguyên liệu 17 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu 18 Bảng 2.3 Thành phần hỗn dịch bồi lớp dược chất 20 Bảng 2.4 Thành phần hỗn dịch bồi lớp cách li 21 Bảng 2.5 Thành phần hỗn dịch bao lớp bao tan ruột 22 Bảng 2.6 Điều kiện, thời gian bảo quản chu kì lấy mẫu kiểm tra 22 Bảng 2.7 Các ion phân tử ion phân tích khối phổ 27 Bảng 2.8 Chương trình dung môi phương pháp sắc ký lỏng khối phổ 28 Bảng 3.1 Mối tương quan diện tích pic nồng độ EMZ 29 Bảng 3.2 Độ độ lặp lại phương pháp HPLC 30 Bảng 3.3 Công thức dịch bồi lớp dược chất hiệu suất trình bồi 33 Bảng 3.4 Công thức dịch bao lớp cách li hiệu suất trình bao 34 Bảng 3.5 Công thức dịch bao lớp bao tan ruột, bề dày màng bao thời gian biến màu pellet môi trường pH 1,2 34 Bảng 3.6 Ảnh hưởng độ dày hệ màng bao lên khả kháng acid pellet 37 Bảng 3.7 Các thông số thiết bị tầng sôi áp dụng cho lớp bao 38 Bảng 3.8 Phân bố kích thước pellet 40 Bảng 3.9 Kích thước 20 pellet trung bình (µm) 41 Bảng 3.10 Một số tiêu chất lượng pellet chứa esomeprazol 41 Bảng 3.11 Kết độ ổn định pellet chứa EMZ điều kiện phịng thí nghiệm 42 Bảng 3.12 Kết độ ổn định pellet chứa EMZ điều kiện lão hóa cấp tốc 42 Bảng 3.13 Kết thẩm định bốn tiêu chí phương pháp phân tích huyết tương 44 Bảng 3.14 Kết độ ổn định dài hạn chu kì đơng rã mẫu (đơn vị: ppb) 45 Bảng 3.15 Kết độ ổn định mẫu sau chiết – bảo quản autosampler 45 Bảng 3.16 Thông số dược động học EMZ mơ hình thỏ 46 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo esomeprazol magnesi trihydrat Hình 1.2 Tương quan kích thước viên nén mini, viên nén thường (nhỏ) vỏ nang số [29] Hình 1.3 Pellet kích thước nhỏ tích hợp vào bút chia liều [21] 12 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ esomeprazol 29 Hình 3.2 Đồ thị giải phóng dược chất chế phẩm đối chiếu Nexium 10 mg (n=3) 31 Hình 3.3 Đồ thị giải phóng pellet bào chế (n=3) 40 Hình 3.4 Đồ thị giải phóng pellet điều kiện thường 43 Hình 3.5 Đồ thị giải phóng pellet điều kiện lào hóa cấp tốc 43 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc nồng độ EMZ huyết tương thỏ theo thời gian chế phẩm đối chiếu pellet bào chế 46 ĐẶT VẤN ĐỀ Esomeprazol hoạt chất thuộc nhóm ức chế bơm proton, định điều trị: loét dày – tá tràng; trào ngược dày – thực quản; hội chứng tăng tiết acid dịch vị; dự phòng loét dày – tá tràng dùng NSAIDs stress [8] Theo số liệu IMS MIDAS năm 2012, chế phẩm Nexium® (esomeprazol) AstraZeneca sản xuất đứng thứ tư doanh số thị trường dược phẩm xếp thứ sáu thị trường phát triển Do nhu cầu dồi mang lại nguồn lợi nhuận lớn vậy, chế phẩm esomeprazol trở nên phổ biến thị trường nước Tuy nhiên Việt Nam chế phẩm chủ yếu có nguồn gốc ngoại nhập sản xuất nước tập trung vào hai dạng viên nén đơn vị bao tan ruột viên nang giải phóng ruột; hai dạng khơng có ưu điểm dạng bào chế gồm nhiều tiểu phân mang dược chất (multiparticulates), đặc biệt ưu trình sử dụng đối tượng bệnh nhân khó nuốt Trong nghiên cứu trước, DS, Phạm Thành Đạt khảo sát chi tiết số yếu tố liên quan đến hệ màng bao cho pellet chứa esomeprazol nhiên hàm lượng dược chất pellet cịn thấp, gây khó khăn cho q trình bào chế thành phẩm Bên cạnh đó, chất bền esomeprazol nên cần theo dõi độ ổn định chế phẩm bào chế Để định hướng cho q trình hồn thiện cơng thức quy trình bào chế, việc sơ khảo sát thơng số dược động học động vật thí nghiệm chế phẩm đối chiếu chế phẩm bào chế cần thiết Từ lí khóa luận thực đề tài “Hồn thiện quy trình bào chế sơ đánh giá sinh khả dụng pellet chứa esomeprazol” với hai mục tiêu sau: Hồn thiện quy trình bào chế pellet chứa esomeprazol quy mơ phịng thí nghiệm với hàm lượng dược chất cao nghiên cứu trước sơ theo dõi độ ổn định chế phẩm bào chế Sơ đánh giá sinh khả dụng pellet bào chế chế phẩm đối chiếu 3.4.1.2 Độ ổn định esomeprazol huyết tương động vật thí nghiệm Một yếu tố quan trọng cần xem xét phát triển phương pháp phân tích độ ổn định dược chất mẫu phân tích, bao gồm ảnh hưởng q trình lấy, xử lí bảo quản vận chuyển mẫu (từ nơi lấy mẫu đến nơi phân tích mẫu) [12] Khóa luận tiến hành theo đõi độ ổn định esomeprazol huyết tương thỏ bảo quản thời gian dài, sau ba chu kì đơng rã mẫu sau xử lí (bảo quản autosampler) Kết trình bày bảng 3.14 3.15 Bảng 3.14 Kết độ ổn định dài hạn chu kì đông rã mẫu (đơn vị: ppb) STT TB CV (%) Độ lệch điểm (%) Thời điểm LQC HQC 0,103 20,00 0,104 20,50 0,109 20,80 0,105 20,433 3,051 1,978 tuần (rã lần 1) LQC HQC 0,095 21,10 0,089 21,80 0,097 21,90 0,093 21,600 4,451 2,018 -11,107 5,710 tháng (rã lần 2) LQC HQC 0,096 20,30 0,097 20,70 0,108 19,40 0,100 20,133 6,582 3,307 tháng (rã lần 3) LQC HQC 0,109 20,70 0,109 21,60 0,086 22,60 0,101 21,633 13,104 4,393 -4,684 -3,797 -1,468 5,873 Bảng 3.15 Kết độ ổn định mẫu sau chiết – bảo quản autosampler (đơn vị: ppb) STT TB CV (%) Độ lệch điểm (%) Ban đầu LQC 0,095 0,089 0,097 0,093 4,451 HQC 21,10 21,80 21,90 21,600 2,018 24 autosampler LQC HQC 0,105 19,10 0,107 19,20 0,106 19,20 0,106 19,167 0,001 0,058 13,208 -11,265 Nhận xét: Các giá trị CV độ lệch so với thời điểm ban đầu nhỏ 15% cho thấy phương pháp đảm bảo yêu cầu độ ổn định dược chất huyết tương 45 động vật thí nghiệm Như vậy, phương pháp thẩm định đầy đủ để áp dụng để định lượng EMZ huyết tương thỏ thí nghiệm nghiên cứu SKD chế phẩm chứa EMZ 3.4.2 Đánh giá sinh khả dụng thông số dược động học Tiến hành đánh giá sinh khả dụng đường uống động vật thí nghiệm thỏ với chế phẩm đối chiếu gói cốm pha hỗn dịch Nexium® 10 mg pellet bào chế Diện tích đường cong AUC tính theo phương pháp hình thang Kết thể Nồng độ esomeprazol huyết tương (ng/ml) bảng 3.16 hình 3.6 60.000 50.000 40.000 30.000 Nexium Pellet 20.000 10.000 0.000 10 12 14 16 Thời gian (giờ) 18 20 22 24 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc nồng độ EMZ huyết tương thỏ theo thời gian chế phẩm đối chiếu pellet bào chế Bảng 3.16 Thông số dược động học EMZ mơ hình thỏ Thỏ TB SD Tmax (giờ) 3,5 3,5 4,0 3,67 0,29 Chế phẩm đối chiếu Cmax AUC0-∞ (ng/ml) (ng.h/ml) 25,31 51,951 4,78 26,010 30,21 79,784 20,10 52,582 13,49 26,892 T1/2 (giờ) 2,017 2,385 1,061 1,821 0,684 46 Tmax (giờ) 3,5 4,0 4,0 3,83 0,29 Chế phẩm pellet bào chế Cmax AUC0-∞ T1/2 (ng/ml) (ng.h/ml) (giờ) 38,73 102,075 1,008 31,0 70,506 0,499 26,8 58,045 0,634 32,180 76,875 0,714 6,051 22,695 0,263 Nhận xét: Từ kết thấy Tmax chế phẩm đối chiếu chế phẩm thử không khác biệt đáng kể Trong Cmax AUC0-∞ pellet bào chế cao chế phẩm đối chiếu (lần lượt gấp 1,6 1,42 lần) Thời gian bán thải chế phẩm đối chiếu dài chế phẩm thử Từ đồ thị sơ kết luận đặc điểm giải phóng hai chế phẩm khơng khác biệt nhiều, Cmax AUC0-∞ chế phẩm thử cao Tuy nhiên kết chịu nhiều sai số đặc điểm động vật thí nghiệm, cỡ mẫu nhỏ, thao tác lấy máu, sử dụng tá dược khác nên gây sai khác q trình giải phóng hấp thu, hoạt chất có sinh khả dụng khơng cao, chịu dao động cá thể mạnh uống liều esomeprazol (ở người uống liều 40 mg cho sinh khả dụng tuyệt đối 68%, với liều 20 mg thơng số 50% [8]) 47 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Sau thực đề tài “Hồn thiện quy trình bào chế sơ đánh giá sinh khả dụng pellet chứa esomeprazol”, kết thu sau:  Rà soát lại yếu tố trọng yếu cơng thức, quy trình bào chế pellet kích thước nhỏ chứa esomeprazol lựa chọn quy trình tối ưu nhằm bào chế pellet có hàm lượng dược chất 12,42 ± 0,09% với khả giải phóng in vitro tương đương chế phẩm đối chiếu Pellet bào chế đạt độ ổn định thời gian tháng điều kiện thường điều kiện lõa hóa cấp tốc Lớp Sugar sphere 200 (210-354 µm) Nhân Lớp dược chất Lớp bao cách ly Lớp bao tan ruột Lượng (kl/tt) Thành phần Esomeprazol magnesi trihydrat 15% HPMC E606 4% XXX 0,5% Tween 80 1% Đệm phosphat pH 11 vđ HPMC E606 5% Talc 6% Nước vđ Eudragit L30D – 55 A% (kl/kl) Talc B% (kl/kl) Triethyl citrat C% (kl/kl) Nước D% (kl/kl) Thông số Nhiệt độ khí vào (độ C) Áp suất súng phun (bar) Tốc độ phun dịch (ml/phút) Độ mở cửa gió (%) Đường kính súng phun (mm) Tốc độ rũ (lần/giây) Lớp dược chất 50 1,5 2,5 20 1,0 2lần /7,5 giây 48 Lớp cách ly 60 1,5 2,5 25 1,0 lần /7,5 giây Lớp bao tan ruột 35 1,5 3,0 30 1,0 lần /7,5 giây  Hoàn tất thẩm định phương pháp sắc ký lỏng khối phổ hai lần LC – MS/MS định lượng nồng độ EMZ huyết tương nhằm ứng dụng việc sơ đánh giá sinh khả dụng động vật thí nghiệm thỏ, quan sát thông số dược động học chế phẩm đối chiếu chế phẩm bào chế cho thấy tính chất giải phóng hai chế phẩm không khác biệt Kiến nghị: Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định dài hạn pellet bào chế nhằm dự đoán tuổi thọ thuốc Tiến hành nghiên cứu bào chế thành phẩm từ bán thành phẩm pellet kích thước nhỏ 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, tr.51-84 Bộ Y tế (2016), Kĩ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất Y học, tr218-222 Phạm Thành Đạt (2019), Tiếp tục nghiên cứu bào chế micropellet chứa esomeprazol, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh ASEAN Guideline on Stability study of Drug product (2008) British Pharmacopoeia (2013) ICH Q1A (R2) Guideline on Stability Testing of New Drug Substances and Product and annex Q1E Evaluation for Stability Data (2003) Angelina Yoo (2009), K63-Carrageenan [Kappa-Carrageenan] Micropellets: Production and Dissolution Behavior, Cuvillier Verlag Astrazeneca (2006), "Nexium® (esomeprazole magnesium) delayed-release capsules" Barmpalexis P., Grypioti A (2018), "Development of a new esomeprazole delayed release gastro-resistant pellet formulation with improved storage stability", Drug Development and Industrial Pharmacy, 44(6), pp 942-952 10 Chen T., Li J., et al (2017), "Tablets of multi-unit pellet system for controlled drug delivery", Journal of Controlled Release, 262, pp 222-231 11 Dashevsky A., Kolter K., et al (2004), "Compression of pellets coated with various aqueous polymer dispersions", International Journal of Pharmaceutics, 279(1), pp 19-26 12 FDA US (2018), Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation, FDA, pp 9-10 13 FDA US (2005), Guidance for industry: estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers, FDA, pp 10-17 14 Ghebre-Sellassie I (1994), Multiparticulate oral drug delivery, CRC Press, pp 910 15 Hoang Thi T H., Lhafidi S., et al (2015), "Feasability of a new process to produce fast disintegrating pellets as novel multiparticulate dosage form for pediatric use", International Journal of Pharmaceutics, 496(2), pp 842-9 16 Informa Healthcare (2008), Pharmaceutical dosage forms: Tablets - Volume 2: Rational design and formulation 17 Johansson B., Nicklasson F., et al (1998), "Effect of pellet size on degree of deformation and densification during compression and on compactability of microcrystalline cellulose pellets", International Journal of Pharmaceutics, 163(1), pp 35-48 18 Kan S L., Lu J., et al (2016), "Preparation and in vitro/in vivo evaluation of esomeprazole magnesium-modified release pellets", Drug Delivery, 23(3), pp 856863 19 Kavanagh O N., Albadarin A B., et al (2018), "Maximising success in multidrug formulation development: A review", Journal of Controlled Release, 283, pp 119 20 Kluk A., Sznitowska M (2014), "Application properties of oral gels as media for administration of minitablets and pellets to paediatric patients", International Journal of Pharmaceutics, 460(1), pp 228-233 21 Laukamp E J., Knop K., et al (2016), "Micropellet-loaded rods with doseindependent sustained release properties for individual dosing via the Solid Dosage Pen", International Journal of Pharmaceutics, 499(1-2), pp 271-279 22 Lemmer B (1999), "Chronopharmacokinetics: Implications for Drug Treatment", Journal of Pharmacy and Pharmacology, 51(8), pp 887-890 23 Lennartz P., Mielck J B (1998), "Minitabletting: improving the compactability of paracetamol powder mixtures", International Journal of Pharmaceutics, 173(1), pp 75-85 24 Lopez F., Mistry P., et al., Palatability and acceptability of multiparticulate formulations: Adults vs children comparison, in International Journal of Pharmaceutics 2018 p 494 25 Lundqvist Åsa E K., Podczeck F., et al (1998), "Compaction of, and drug release from, coated drug pellets mixed with other pellets", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 46(3), pp 369-379 26 Mehta S., Verstraelen H., et al (2012), "Vaginal distribution and retention of a multiparticulate drug delivery system, assessed by gamma scintigraphy and magnetic resonance imaging", International Journal of Pharmaceutics, 426(1-2), pp 44-53 27 Michael E Aulton (2001), Pharmaceutics: The science of dosage form design, New York: Churchill Livingstone 28 Missaghi S., Young C., et al (2010), "Delayed release film coating applications on oral solid dosage forms of proton pump inhibitors: case studies", Drug Development and Industrial Pharmacy, 36(2), pp 180-189 29 Mitra B., Chang J., et al (2017), "Feasibility of mini-tablets as a flexible drug delivery tool", International Journal of Pharmaceutics, 525(1), pp 149-159 30 Munday D L (1994), "A Comparison of the Dissolution Characteristics of Theophylline from Film Coated Granules and Mini-Tablets", Drug Development and Industrial Pharmacy, 20(15), pp 2369-2379 31 Nguyen Van H., Baek N., et al (2017), "Enhanced gastric stability of esomeprazole by molecular interaction and modulation of microenvironmental pH with alkalizers in solid dispersion", International Journal of Pharmaceutics, 523(1), pp 189-202 32 Petrovick G F., Breitkreutz J., et al (2016), "Taste-masking properties of solid lipid based micropellets obtained by cold extrusion-spheronization", International Journal of Pharmaceutics, 506(1-2), pp 361-70 33 Preisig D., Roth R., et al (2016), "Mucoadhesive microparticles for local treatment of gastrointestinal diseases", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 105, pp 156-65 34 Ragnarsson G., Johansson M O (1988), "Coated Drug Cores in Multiple Unit Preparations Influence of Particle Size", Drug Development and Industrial Pharmacy, 14(15-17), pp 2285-2297 35 Roy P., Shahiwala A (2009), "Multiparticulate formulation approach to pulsatile drug delivery: current perspectives", Journal of Controlled Release, 134(2), pp 7480 36 Seidenberger T., Siepmann J., et al (2011), "Simultaneous controlled vitamin release from multiparticulates: theory and experiment", International Journal of Pharmaceutics, 412(1-2), pp 68-76 37 Shimizu T., Nakano Y., et al (2003), "Formulation Study for Lansoprazole Fastdisintegrating Tablet I Effect of Compression on Dissolution Behavior", Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 51, pp 942-7 38 Siepmann F., Siepmann J., et al (2008), "Polymer blends for controlled release coatings", Journal of Controlled Release, 125(1), pp 1-15 39 Speer I., Lenhart V., et al (2019), "Prolonged release from orodispersible films by incorporation of diclofenac-loaded micropellets", International Journal of Pharmaceutics, 554, pp 149-160 40 Tang Elaine S K., Chan L W, et al (2005), "Coating of multiparticulates for sustained release", American Journal of Drug Delivery, 3(1), pp 17-28 41 The United States Pharmacopoeia 40 - National Formulary 35 (2016), Esomeprazole magnesium delayed - released capsules 42 Wesdyk R., Joshi Y M., et al (1990), "The effect of size and mass on the film thickness of beads coated in fluidized bed equipment", International Journal of Pharmaceutics, 65(1), pp 69-76 43 Yuen K H., Deshmukh A A., et al (1993), "Gastrointestinal transit and absorption of theophylline from a multiparticulate controlled release formulation", International Journal of Pharmaceutics, 97(1), pp 61-77 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Hình ảnh sắc kí đồ phương pháp định lượng HPLC Phụ lục 2: Các thông số tối ưu cơng thức cho q trình bao lớp Phụ lục 3: Thơng số thiết bị sắc kí lỏng khối phổ hai lần Phụ lục 4: Sắc ký đồ khảo sát thông số hệ thống LC – MS/MS Phụ lục 5: Độ lặp lại tối đa độ thu hồi chấp nhận nồng độ khác (AOAC) Phụ lục 6: Tá dược chế phẩm đối chiếu: cốm pha hỗn dịch Nexium® 10 mg PHỤ LỤC Phụ lục 1: Hình ảnh sắc kí đồ phương pháp định lượng HPLC Hình PL 1.1 Sắc kí đồ mẫu thử Hình PL 1.2 Sắc kí đồ mẫu chuẩn Phụ lục 2: Các thông số tối ưu công thức cho trình bao lớp Bảng PL 2.1 Các thơng số tối ưu cho q trình bao lớp dược chất Thơng số Nhiệt độ khí vào Áp suất súng phun Tốc độ phun dịch Độ mở cửa gió Đường kính súng phun Tốc độ rũ Giá trị 50 độ C 1,5 bar 2,5 ml/phút 0-20% 1,0 mm lần / 7,5 giây Bảng PL 2.2 Công thức dịch bồi lớp dược chất Thành phần Esomeprazol trihydrat magnesi HPMC E606 XXX Lượng 15% (kl/tt) 4% (kl/tt) 0,5% (kl/tt) Tween 80 1% (kl/tt) Dung môi Đệm phosphate pH 11 Bảng PL 2.3 Các thơng số tối ưu cho q trình bao cách ly Thơng số Nhiệt độ khí vào Áp suất súng phun Tốc độ phun dịch Độ mở cửa gió Đường kính súng phun Tốc độ rũ Giá trị 60 độ C 1,5 bar 2,5 ml/phút 25 % 1,0 mm lần / 7,5 giây Bảng PL 2.4 Công thức màng bao cách ly cho micropellet Thành phần F3 HPMC E606 5% Talc 6% Dung môi Nước Bảng PL 2.5 Các thông số tối ưu cho trình bao lớp bao tan ruột Thơng số Nhiệt độ khí vào Áp suất súng phun Tốc độ phun dịch Độ mở cửa gió Đường kính súng phun Tốc độ rũ Giá trị 35 độ C 1,5 bar 3,0 ml/phút 30 % 1,0 mm lần / 7,5 giây Bảng PL 2.6 Công thức lớp bao tan ruột Thành phần B1 Eudragit L30D – 55 62,5g Talc 2,81g TEC Zg Nước 58,28g Phụ lục 3: Thơng số thiết bị sắc kí lỏng khối phổ hai lần Thông số Giá trị Nguồn ion APCI Chế độ ion hóa Dương Chế độ ghi phổ MRM Khí nguồn GS1 (psi) 30 Khí nguồn GS2 (psi) 30 Nhiệt độ nguồn (độ C) 450 Thế ion hóa (ion spray voltage) (V) 5500 Khí màng (curtain gas) (psi) 25 Khí va chạm Q2 (psi) Phụ lục 4: Sắc ký đồ khảo sát thông số hệ thống LC – MS/MS A B Hình PL A,B sắc ký đồ chất chuẩn EMZ nội chuẩn pantoprazole pha dung môi acetonitril Phụ lục 5: Độ lặp lại tối đa độ thu hồi chấp nhận nồng độ khác (AOAC) Bảng PL 5.1 Độ lặp lại tối đa chấp nhận nồng độ khác (AOAC) TT 10 Hàm lượng % 100 10 0,1 0,01 0,001 0,0001 0,00001 0,000001 0,0000001 Tỷ lệ chất 10-1 10-2 10-3 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8 10-9 Đơn vị 100% 10% 1% 0,1% 100 µg/ml 10 µg/ml µg/ml 100 ng/ml 10 ng/ml ng/ml RSD % 1,3 1,8 2,7 3,7 5,3 7,3 11 15 21 30 Bảng PL 5.2 Độ thu hồi chấp nhận nồng độ khác (AOAC) TT 10 Hàm lượng % 100 ≥ 10 ≥1 ≥ 0,1 0,01 0,001 0,0001 0,00001 0,000001 0,0000001 Tỷ lệ chất 10-1 10-2 10-3 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8 10-9 Đơn vị 100% 10% 1% 0,1% 100 µg/ml 10 µg/ml µg/ml 100 ng/ml 10 ng/ml ng/ml Độ thu hồi % 98 – 102 98 – 102 97 – 103 95 – 105 90 – 107 80 – 110 80 – 110 80 – 110 60 – 115 40 – 120 Phụ lục 6: Tá dược chế phẩm đối chiếu: cốm pha hỗn dịch Nexium® 10 mg Cốm chứa esomeprazol: glycerol monostearat 40-55, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, magnesium stearat, hỗn dịch acid methacrylic – ethyl acrylat copolyme (1:1) 30%, polysorbate 80, sugar spheres (sucrose tinh bột ngô), talc, triethyl citrat Cốm tá dược: acid citric khan (chỉnh pH), crospovidon, glucose, hydroxypropyl cellulose, oxyd sắt vàng (E172), gôm xanthan ... Hồn thiện quy trình bào chế pellet chứa esomeprazol quy mơ phịng thí nghiệm 18 2.2.2 Sơ đánh giá độ ổn định pellet bào chế 19 2.2.3 Sơ đánh giá sinh khả dụng pellet bào chế. .. 3.2 Hoàn thiện quy trình bào chế pellet chứa esomeprazol 30 3.2.1 Đánh giá chế phẩm đối chiếu 31 3.2.2 Hồn thiện quy trình bào chế pellet chứa esomeprazol 31 3.2.3 Đánh giá pellet. ..BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ MINH ANH MÃ SINH VIÊN: 1501006 HỒN THIỆN QUY TRÌNH BÀO CHẾ VÀ SƠ BỘ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA PELLET CHỨA ESOMEPRAZOL KHÓA LUẬN TỐT