Thẩm định quy trình và sơ bộ đánh giá sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh

B ộ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TỂ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ LỆ MINH THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VÀ sơ B ộ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN PARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH c- \ aO , LU Ậ N VĂN THẠC s ĩ DƯỢC HỌC Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế Mã số; 60 73 01 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Đăng Hòa TS Hồng Ngọc Hùng Hà Nội, 2010 Lời cảm ơn Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin bày tỏ lời cảm ơn tới hai thầy giáo PGS TS Nguyễn Đăng Hòa TS Hồng Ngọc Hùng N gười hướng dẫn, bảo tận tình tạo m ọi điều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô, cản bộ, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, trường Đ i học Dược Hà N ội tạo điều kiện thuận lợi cho suốt thời gian nghiên cứu thực luận văn Tơi xin bày tỏ lòng cảm ơn tới Ban giám hiệu, thày cô giáo trường Đ ại học D ược H N ội giảng day tạo m ọi điều kiện thuận lợi cho suốt trĩnh học tập nghiên cứu trường Tôi xin gửi lời cảm ơn tới cán bộ, công nhân viên công ty Dược khoa hỗ trợ cho sở vật chất trang thiết bị nghiên cứu trình thực luận vãn Cuối cùng, cho tơi bày tỏ lòng cảm ơn đến người thân yêu người thân g ia đĩnh, bạn bè động viên khích lệ suốt trĩnh học tập Hà Nội, ngày 10 thảng 01 năm 2010 DS Nguyên Thị Lệ Minh NHỮNG CHỮ VIÉT TẤT QTSX: Quy trình sản xuất AƯC: Diện tích đường cong (Area Under Curve) Cmax: N ồng độ thuốc tối đa huyết tương Tmax: Thời gian cần thiết để thuốc đạt nồng độ tối đa huyết tương Tịp: Thời gian bán thải thuốc HPLC: Sắc ký lỏng hiệu cao PA: Paracetamol RSD: Đ ộ phân tán hàm lưọng, độ lệch chuẩn tương đối SKD; Sinh khả dụng TĐSH: Tương đương sinh học CTPT: Công thức phân tử FDA: Hiệp hội thuốc thực phẩm Hoa Kỳ GMP: Thực hành sản xuất thuốc tốt DĐVN III: Dược điển Việt Nam III NTN: Người tình nguyện M ỤC LỤC Trang phụ bìa Mục lục Chú giải chữ viết tắt Danh mục hình Danh mục bảng ĐẶT VẤN Đ Ề Chương 1: TỒNG QUAN 1.1 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN X U Ấ T 1.1.1 Khái niệm mở đầu 1.1.2 Các loại hình thẩm đ ịn h 1.1.2.1 Thẩm định tiên lượng 1.1.2.2 Thẩm định đồng th i 1.1.2.3 Thẩm định hồi c ứ u 1.1.2.4 Thẩm định lại (Tái thẩm định) 1.1.3 Đối tượng thẩm định .4 1.1.4 Thông số thẩm đ ịn h 1.1.5 Các giai đoạn thẩm định 1.1.6 Tài liệu thẩm định 1.1.6.1 Kế hoạch thẩm định gốc 1.1.6.2 Đe cương thẩm định .6 1.1.6.3 Phiếu thẩm định thông s ố 1.1.6.4 Báo cáo thẩm định 1.2 THẨM ĐỊNH TIÊN LƯỢNG MỘT QTSX 1.2.1 Quá trình phát triển sản phẩm 1.2.1.1 Q trình nghiên cứu cơng thức 1.2.1.2 Nghiên cứu xây dựng quy trìn h 1.2.1.3 Nghiên cứu quy mô công nghiệp 13 1.2.1.4 Thực thẩm định QTSX 13 1.2.1.5 Dự đốn “tình xấu nhất” 14 1.2.2 Thẩm định quy trình viên nén 15 1.2.2.1 Các thành phần công th ứ c 15 1.2.2.2 Đánh giá lựa chọn quy trình 15 1.2.2.3 Các giá trị kiếm sốt quy trình 17 1.2.2.4 Kiểm soát quy trình phương pháp thống k ê 18 1.2 TỐNG QUAN VỀ SINH KHẢ DỤNG VÀ CÁCH ĐÁNH G IÁ 20 1.2.1 Khái niệm sinh khả dụng .20 1.2.2 Xác định sinh khả dụng thuốc .20 1.2.2.1 Đánh gía SKD in vitro 20 1.2.2.2 Đánh giá SKD in v iv o 20 1.3 TÔNG QUAN VỀ PARACETAMOL 24 1.3.1 Đặc tính chung 24 Chương PHƯƠNG PHÁP VÀ VẬT LIỆU NGHIÊN c ứ u 26 2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT B Ị 26 2.1.1 NGUYÊN L IỆ U 26 2.1.2 MÁY MÓC THIẾT BỊ 27 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚXJ .28 2.2.1 Thiết kế nghiên c ứ u 28 2.2.2 Thẩm định tiên lượng QTSX viên nén paracetamol giải phóng nhanh 28 2.2.2.1 Chuẩn bị trước thẩm định 28 2.2.22 Tiến hành thẩm định 28 2.2.2.3 Phương pháp đánh giá tốc độ giải phóng dược chất 28 2.2.2.4 Phương pháp định lượng paracetamol natri bicarbonat viên 2.2.2.5 Xác định độ trơn ch ảy 29 2.2.2.6 Xác định khối lưọng riêng biểu kiến 30 2.12.1 Xác định khối lượng làm khô 30 2.2.3 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 30 2.2.3.1 Phương pháp bố trí thí nghiệm .30 2.2.3.2 Đối tượng thử thuốc, phương pháp lấy bảo quản m ẫu 30 2.2.3.3 Xây dựng thẩm định phưcmg pháp định lượng paracetamol huyết tương 31 2.2.3.4 Xác định thông số dược động h ọ c 33 Chu(mg 3: TH ựC NGHIỆM VÀ KẾT Q U Ả 34 3.1 THẨM ĐỊNH TIÊN LƯỢNG QTSX VIÊN NÉN PARACETAMOL 34 3.1.1 Mơ tả quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh 34 3.1.2 Thẩm định QTSX viên nén paracetamol 37 3.1.2.1 Thẩm định nguyên liệu đầu vào 37 3.1.2.2 Đánh giá nguy gây ổn định quy trìn h 37 3.1.2.3 Lựa chọn thông số thẩm đ ịn h 37 3.1.2.4 Kế hoạch lấy m ẫu 39 3.1.2.5 Thẩm định giai đoạn trộn bột khô 41 3.1.2.6 Hình thức cốm sau tạo hạt t 44 3.1.2.7 Thời gian sấy nhiệt độ s ấ y .44 3.1.2.8 Phân bố kích thước hạt tỷ trọng cốm 46 3.1.2.9 Trộn hoàn tấ t 47 3.1.2.10 Thẩm định giai đoạn dập viên 50 3.1.2.11 Ép vỉ 51 3.1.2.12 Kết thẩm định thông số trọng y ế u 52 3.1.2.13 Kết thẩm định thơng số kiểm sốt 55 3.1.2.14 Dự đốn tình x ấ u 62 3.2 ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA THUỐC 64 3.2.1 Xây dựng phương pháp định lượng paracetamol huyết tương 64 3.2.1.1 Khảo sát tìm điều kiện xử lý mẫu có PA huyết tư ơng 64 3.2.1.2 Điều kiện phân tích HPLC 64 3.2.2 Định lượng paracetamol huyết tương người tình nguyện 72 3.2.2.1 Kết định lượng paracetamol huyết tương 72 3.2.2.2 Xác định thông số dược động học thuốc 75 Chương 4: BÀN LUẬN 76 4.1 quy trình sản xuất 76 4.2 xây dựng thẩm định phương pháp định lượng paracetamol huyết tương .78 4.3 Sơ đánh giá SKD viên nén paracetamol giải phóng nhanh 79 KẾT LUẬN VÀ ĐÊ XUẤT 81 TÀI LIỆU THAM K H Ả O 82 DANH MỤC CÁC BẢNG • Bảng 3.1 Một sổ nguy gây ổn định quy trình 38 Bảng 3.2 Một sổ tiêu lựa chọn để đánh giá quy trình 40 Bảng 3.3 Hàm lượng dược chất thời điểm lấy mẫu .41 Bảng 3.4: Hàm lưọng paracetamol lô lô thời điểm kết thúc trộn bột khô 42 Bảng 3.5: Hàm lượng natri bicarbonat(%) sau trộn mẫu lô .43 Bảng 3.6 Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat lô lô 43 Bảng 3.7; Độ ẩm cốm natri bicarbonat sau sấy 45 Bảng 3.8: Độ ẩm cốm paracetamol sau sấy 46 Bảng 3.9: Phân bố kích thước hạt sau sấy cốm natri bicarbonat 46 Bảng 3.10: Tỷ trọng cốm Natri bicarbonat lô 46 Bảng 3.11: Phân bổ kích thước hạt cốm Paracetam ol 47 Bảng 3.12: Tỷ trọng biểu kiến cốm paracetamol 47 Bảng 3.13: Hàm lượng dược chất thời điểm lấy mẫu 48 Bảng 3.14 Độ phân tán hàm lượng dược chất l ô 49 Bảng 3.15: Tỷ trọng biểu kiến lơ sau trộn hồn tất 49 Bảng 3.16 Độ chảy cốm lô 49 Bảng 3.17 Độ cứng mẫu viên lô 50 Bảng 3.18 Độ mài mòn viên Lô 50 Bảng 3.19 Độ hòa tan mẫu viên l ô 51 Bảng 3.20 Độ rã mẫu viên lô .51 Bảng 3.21 Độ kín vỉ Lơ 51 Bảng 3.22 Kết thẩm đinh thông số trọng yếu .53 Bảng 3.23 Khối lượng viên (mg) lô 55 Bảng 3.24 Kết khảosát biểu đồ Shewhart X 59 Bảng 3.25 Kết khảosát biểu đồ Shewhart R 59 Bảng 3.26 Kết khảosát báo hiệu 61 Bảng 3.27 Hàm lượng dược chất thời điểm lấy mẫu theo thời gian trộn hoàn tất 63 Bảng 3.28: Kết khảo sát tính phù họp hệ thống sắc ký (n=6) .66 Bảng 3.29 Kết khảo sát khoảng nồng độ tuyến tính PA H T .68 Bảng 3.30: Kết khảo sát độ xác phưcmg pháp phân tích 69 Bảng 3.31: Kết khảo sát độ phương pháp (n=5) 69 Bảng 3.32: Độ tìm lại phương pháp (n = ) 70 Bảng 3.33: Kết khảo sát giới hạn định lượng phương pháp (n = 5) 70 Bảng 3.34: Độ ổn định PA thời gian phân tích (n=3) .71 Bảng 3.35: Độ ổn định PA điều kiện bảo quản (n = 5) .71 Bảng 3.36: Nồng độ PA huyết tương người sau uống viên thử 72 Bảng 3.37: Nồng độ PA huyết tưong người tình nguyện sau uống viên Panadol Actifast 73 DANH MỤC CÁC HÌNH • Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn độ phân tán hàm lượng dược chất q trình trộn khơ lơ .42 Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn độ phân tán hàm lượng theo thời gian (giai đoạn trộn hoàn tất) Hình 3.3 Biểu đồ Shewhart X /R khối lượng viên lô 1: .56 (a) Biểu đồ R, (b) Biểu đồ X 56 Hình 3.4 Biểu đồ Shewhart X /R khối lượng viên lô : .57 (a) Biểu đồ R, (b) Biểu đồ X 57 Hình 3.5 Biểu đồ Shewhart X /R khối lưọTig viên lô : .58 (a) Biểu đồ R, (b) Biểu đồ X 58 Hình 3.6 Biều đồ cusum: (a) Lơ 1, (b) Lô (c) Lô 61 Hình 3.7 Đồ thị phân tán hàm lượng paracetamol theo thời gian trộn hồn tấ t 63 Hình 3.8 Phổ hấp thụ tử ngoại paracetamol 65 Hình 3.9.a: sắc đồ mẫu HT trắng 67 Hình 3.9.b: sắc đồ mẫu HT trắng thêm P A 67 Hình 3.9.C sắc đồ mẫu HT người tình nguyện sau uống P A .67 Hình 3.10: Đưòmg chuẩn biểu diễn phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ PA huyết tương 68 Hình 3.11: Đường cong biến thiên nồng độ PA huyết tương theo thời gian cá thể sau uống viên th 73 Hình 3.12 Đường cong biến thiên nồng độ PA huyết tương theo thời gian cá thể sau uống viên đối chiếu (Panadol Actifast) 74 Hình 3.13 Đường cong biến thiên nồng độ PA trung bình HT người tình nguyện theo thời gian sau uống viên thử viên đổi chiếu 74 ANOVA Source o f Variation ss df MS F P-value F crit Rows 0.000155556 7.77778E-05 0.4375 0.673241289 6.94427191 Columns 0.000155556 7.77778E-05 0.4375 0.673241289 6.94427191 Error 0.000711111 0.000177778 Total 0 2 2 Phụ lục 1.6 Độ chảy cốm lơ sau trộn hồn tất LƠ ĐỘ chảy cơm ( giá trị trung bình) Vị trí Vị trí Vị trí Trung bình LƠ 1 ,1 10,60 11,70 11,13 LÔ2 10,80 11,40 10,70 10,97 LÔ3 10,90 11,30 1 ,0 11,07 ANOVA Source o f Variation ss Rows 0.042222222 Columns MS F P-value F crit 0.021111111 0.092682927 0.913383431 6.94427191 0.068888889 0.034444444 0.151219512 0.864351788 6.94427191 Error 0.911111111 0.2 7 7 7 Total 02 22 222 22 Phụ lục 1.7 Độ đồng khối lượng viên Lô n K lượ ng (mg) 1298.2 1289.5 1265.4 1278.0 1276.7 n 10 K lượng (mg) 1268.4 1271.6 1281.1 1269.8 1252.4 n 11 12 13 14 15 K lượ ng (m g) 1266.2 1265.6 1292.6 1261.4 1294.7 n 16 17 18 19 K lượng (mg) 1263.4 1289.4 1273.5 1274.7 1281.2 Khối lượng viên trung bình: 1275,7 mg Khối lượng viên trung bình ± 5%: 1211,9 mg - 1339,5 mg Lô n K iượ ng (mg) 1290.7 1294.4 1274.0 1294.6 1309.8 n 10 K lượng (mg) 1287.9 1271.2 1291.7 1285.2 1271.6 n 11 12 13 14 15 K lượ ng n (m g) 1293.4 1273.5 1276.3 1285.6 1271.2 16 17 18 19 K Iượng (mg) 1285.5 1298.8 1291.2 1269.3 1282.5 Khối lượng viên trung bình: 1284,9 mg Khối lượng viên trung bình ± 5%: 1220,7 mg - 1349,2 mg Lô n K lượng (m g) 1264.5 1292.4 1285.2 1279.7 1275.3 n 10 K lượng (mg) 1283.5 1256.2 1297.1 1279.6 1286.3 n 11 12 13 14 15 K ,lưự ng (mg) 1286.5 1278.0 1258.8 1295.4 1264.2 Khối lượng viên trung bình: 1277,9 mg Khối lượng viên trung bình ± 5%: 1214,0 mg - 1341,9 mg n 16 17 18 19 K Iượng (mg) 1277.3 1284.1 1253.0 1287.6 1274.9 Phụ lục 1.8 Độ mài mòn viên Lơ STT I T l b a n đầu rri 1,278 1,271 0,547 1,285 1,282 0,233 1,296 1,292 0,309 1,308 1,305 0,23 1,291 1,285 0,465 sau th Đ ộ m ài m òn(% )= (nidầu- nisau)*100/mđầu TB = 0,36% Lơ STT ITl ban đầu m sau thử Đ ộ m ài m òn(% )= (niđầu- msau)*100/mđầu 1,296 1,289 0,54 1,274 1,272 0,16 1,305 1,299 0,46 1,321 1,318 0,23 1,281 1,275 0,46 TB = 0.37% Phụ lục 1.9 Độ kín vỉ Đ ộ kín vỉ Lô Lân Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Độ kín vỉ Lơ Lân Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ Đ PHỤ LỤC - SẮC ĐÒ CÁC M ẢU HUYÉT TƯ Ơ NG CỦA NGƯỜI TÌNH NGUYÊN Phụ lục 2.1 sắ c đồ mẫu huyết tương người tình nguyện số lần lưọt thời điểm phút, 10 phút 10 sau uống viên Paracetam ol FR 500 mg — UV8K-246nm Retention Time 1500 < 1000 i 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 Minutes — U V 6K -245nm Retention Time 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7,0 Minutes 40 0.0 — U V K -2 n m Retention Time 0.5 1.0 1,5 2.0 2.5 3.0 3.5 Minutes 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 Phụ lục 2.2 sắc đồ mẫu huyết tương ngưòi tình nguyện số thòi điểm phút, 15 phút 10 sau uống viên Panadol ActiFast 500 mg 1500 U V 6K -2 45 n m Retention Time Area 1250 250 M inutes — U V K -2 n m R etention Tim e M in u te s 20 0.0 — U V K -2 n m Retention Time 0,5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Minutes 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 Phụ lục 2.3 sắc đồ mẫu huyết tương ngưòi tình nguyện số thòi điểm phút, 25 phút sau uống viên Panadol 500 mg — U V K -2 n m R etention Tim e Area 50 25 1000 M in u te s 1400 — U V K -2 n m R etention Tim e M in u te s 1200 — U V K -2 n m Retention Tim e I I 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Minutes 4.5 5.0 5.5 6.0 6,5 7.0 Phụ lục 2.4 sắc đồ mẫu huyết tương người tình nguyện số thòi điểm phút, 20 phút 10 sau uống viên Panadol ActiFast 500 mg 1400 20 — U V K -2 n m Retention Time Area 1000 E 600: 0 1.0 1.5 2 3.5 Minutes — U V 6K -2 45 n m Retention Time Area Minutes 00 — U V K -2 n m Retention Time Ngưôi nhận m áu : Hoàng Khánh Thử theo : T iê u ch u ẩn c Tình trạng mẫu nhận mở niêm pho> Mằu đ ó n g g ỏ i v ỉ X v iê n ,f Ị rih ã n ÌỊI Y ^ rà n c .* 39TCH 122 Tinh ch ấ t : P hải q u i oyjQtu^ Đinh Chế cho phép th đ ịn h t i n h P a r a c e tố n a , \ Độ đầr:^ B sp to :^ S ío ỉ luợng tru n g b ỉn h ± 5% 3, m a l đ t ^ e o q u ỉ đ ịn h I x ê n í q u ầ ^ Phải đ t th e o q u i đ ịn h 5./- •' : P h ải đ t th e o q u i đ ịn h ếr\1 ^ Đ ịn lí^lư ạM í Chế phẩm p h ả i chứa t 95,0% đến 105,0% hàm lt^ < ^ P a p ạ« íetam o l (CgHqNOj) so v i lượng g h i t r ê n nhãn Đ ạt Đúng Đ ạt Đ ạt Đ ạt Đ ạt Đạt (99,6%) Kểtỉuận: ỉ - N h ấ t t r i v i t i ê u c h u ẩ n c s - Mẩu t h đ t ỵ c ầ u c h ấ t lư ợ n g t h e o t i ê u c h u ẩ n c s Hà nội, ngày 25 thảng năm 2009 CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc BỘ Y TẾ V IỆ N K IỂ M N G H IỆ M T H U Ố C T R U N G Ư Ơ N G 48 Hai Bà Trưng ■H Nội - Víổí N a m ĐT: 84.4.38252791 ■Fax: 84.4.38256911 PHIÉU KIỂM NGHIỆM (Két kiểm nghiệm chi có giá trị với mẫu đem thử) S Ố: 0GÌ Ị Ơ Viên nén Paracetamol FR 500 Mâu để kiểm nghiệm: T rư ờng Đ ại học Dược Hà Nội Nơi sản xuẩt: Lô SX: 003 Ngày SX: 20, Sổ lô, ngày SX: SỔĐK: Hạn dùng: T rư ờng Đ ại học Dược Hà N ội Người nơi gửi mẫu: Yêu cầu KN(ghi rõ nội dung, số, ngày, thảng, năm công văn.hay gh Kiểm tra chất lượng/ Ngày, tháng, nấm nhận mẫu: Người nhận mẫu: Thử thẹo: 29/01/2010 /2 0 Sể^Ặ kỷÈ Ì Nguyễn Hồjj:QGiap£> \ \ T iê u ch u ẩn c o \ ằ ị f \ \ Tinh trạng mẫu nhận mở niêm phong Mầu đóng gói vỉ X viên nén N k ê o Tinh chấtevxPhài Định tin«:\|phải củ a P a r a c e t đ ịn h c p hép th đ ịn h t í n h M Đ ạt Đúng b in h Đ ạt d ỉ 90% lư ợ n g P a r a c e ta m o l so )fi t r ê n nhân hòa t a n s a u p h ú t Tạp quan: P h ả i đ t q u ỉ đ ịn h Tạp 4-^^aá.nophen.ol: P h ả i đ t q u i đ ịn h Đ ịnh lư ợ n g : Hàm lư ọ n g P a r a c e ta m o l t r o n g c h ế phẩm p h ả i đ t t 95,0% đến 105,0% so v i lư ợ n g g h ì tr ê n nhãn Đ ạt ĐÔ Kết luận: khối lư ợ n g tru n g Đ ạt Đ ạt Đ ạt (1 , 9%) Mầu g i kiềm nghiệm đ t yêu cầ u c h ấ t lư ợ n g th e o TCCS Hà Nội, n g y ^ th n g n ă m 20ỉ Av / VlệH HiỂM NGKịỔ4 t h u ' TRUMS Priỏ Vi ... QTSX VIÊN NÉN PARACETAMOL 34 3.1.1 Mơ tả quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh 34 3.1.2 Thẩm định QTSX viên nén paracetamol 37 3.1.2.1 Thẩm định nguyên liệu đầu vào... 2.2.2 Thẩm định tiên lượng QTSX viên nén paracetamol giải phóng nhanh 28 2.2.2.1 Chuẩn bị trước thẩm định 28 2.2.22 Tiến hành thẩm định 28 2.2.2.3 Phương pháp đánh giá tốc độ giải phóng. .. 76 4.1 quy trình sản xuất 76 4.2 xây dựng thẩm định phương pháp định lượng paracetamol huyết tương .78 4.3 Sơ đánh giá SKD viên nén paracetamol giải phóng nhanh 79