Nghiên cứu áp dụng phương pháp định lượng nifedipin trong huyết tương để đánh giá sinh khả dụng viên nén nifedipin tác dụng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ợ c HÀ NỘI h o n g th ị h n g n g h iê n c ứ u p d ụ n g PHƯƠNG PHÁP đ ịn H lư ợ n g n ife d ip in h u y ế t tư n g t r o n g đ ể đ n h g iá s in h k h ả d ụ n g v iê n n é n n H c UYÊN i f e NGÀNH: d i p i nKIỂMt án gch i ệdm dụư n ợcg PHẨM k é- ĐỘC o CHẤTHỌC dài MÃ SỐ: 030205 Người hướng dẫn khoa học: PGS Phạm Gia Huệ Ths Phạm Thị Minh Huệ HÀ NỘI - 2002 Trong trình thực luận văn "Nghiên cứu áp dụng phương pháp định lượng nifedipin huyết tương để đánh giá sinh khả dụng viên nén nifedipin tác dụng kéo dài", nhận giúp đỡ quí báu Thầy, Cơ giáo mơn Bào chế, Bộ mơn phân tích, Bộ mơn Dược lý, Phòng thí nghiệm GMP Phòng Đào tạo sau đại học - Trường Đại Học Dược Hà nội Ban giám đốc Labo dược động học Trung tâm kiểm nghiệm nghiên cứu dược Quân đội Ban giám đốc Phòng kiểm tra chất lượng - Cơng ty cổ phần TRAPHACO Nhân dịp xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS Phạm Gia Huệ TS Võ Xuân Minh ThS Phạm Thị Minh Huệ Những người trực tiếp giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn ThS Vũ Thị Thuận - Giám đốc công ty , ThS Nguyễn Huy Văn Trưcmg phòng nghiên cứu phát triển , Phòng kiểm tra chất lượng - Cơng ty cổ phần TRAPHACO, tạo điều kiện thòd gian kinh phí giúp tơi hồn thành tốt đề tài Tôi xin chân thành cảm Cfn tất Thầy Cô giáo Trường Đại học Dược Hà nội giảng dạy giúp đỡ tơi suốt q trình học tập Hà nội, ngày 12 tháng 12 năm 2002 Học viên: Hoàng Thị Hường NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT AƯC: Diện tích đường cong (Area Under Curve) Nồng độ thuốc tối đa huyết tương CTPT: Công thức phân tử HPLC: Sắc ký lỏng hiệu cao GLC: Sắc ký khí K; Hằng số tốc độ thải trừ SD; Độ lệch chuẩn RSD: Độ lệch chuẩn tương đối SKD: Sinh khả dụng Thòd gián cần thiết để thuốc đạt nồng độ tối đa huyết tương T 1/2 : Thời gian bán thải thuốc TLPT: Trọng lượng phân tử T„J,: Nhiệt độ nóng chảy TDKD: Tác dụng kéo dài TĐSH: Tương đương sinh học MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỂ PHẦN I: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan nifedipin 7.7.7 Công thức cấu t ạo 1.1 l T í n h chất lý hố 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng ' 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Tác dụng bất lợi 1.1.7 Liều dùng 1.1.8 Chống định 1.1.9 Một s ố ch ế phẩm nifedipin TDKD thị trường 7.2 Các phương pháp định lượng nifedipin ổ 1.2.1 Định lượng nifedipin dạng nguyên liệ u 1.2.2 Định lượng nifedipin ch ế p h ẩ m 1.23 Định lượng nifedipin huyết tương 13 Tổng quan thuốc tác dụng kéo dài 10 ỉ 3.1 Khái niệm thuốc TDKD 11 1.3.2 ưu nhược điểm thuốc TDKD 12 1.3.3 Các yếu tố sinh học liên quan đếnthuốc TDKD 13 1.4 Tổng quan sinh khả dụng cách đánh g iá 14 1.4.1 Phương pháp đánh giá SKD thuốc TDKD 14 1.4.2 Tương đương sinh học cách đánh giá 17 PHẦN 2: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 20 2.1 Nội dung nghiên c ứ u 20 2 Nguyên vật liệu nghiên cứu súc vật thí nghiệm 2.2.1 Hoá chất 20 2.2.2 Máy mốc - dụng cụ 20 2.2.3 Mẫu thử súc vật thí nghiệm 21 2.3 Phương pháp nghiên cứu 21 2.3 Ỉ Phương pháp cho chó uống thuốc 21 2.3.2 Phương pháp lấy bảo quản mẫu 22 2.33 Phương pháp xây dựng đường chuẩn 22 PHẦN 3: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 28 3.1 Khảo sát phương pháp định lượng nifedipin HPLC 28 3.1.1 Khảo sát phương pháp đinh lương nifedipin HPLC pha động 28 3.1.2 Khảo sát phương pháp đinh lương nifedipin HPLC huyết tương 31 3.2 Định lượng nifedipin huyết tương chó 38 3.3 Đánh giá tương đương sinh học viên thử viên đối chiếu 48 3.4 Nhận xét chung 49 PHẦN 4: K ẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 52 4.1 Kết luận 52 4.2 Đ ề xuất 53 Tài liệu tham khảo 54 ĐẬT VẤN ĐỂ Trong năm gần đày, với phát triển kinh tế, ngành dược có chuyển đáng kể Các nhà máy sản xuất thuốc đáp ứng đáng kể nhu cầu người dân Bên cạnh đó, phát triển kinh tế kéo theo thay đổi mơ hình bệnh tật Nếu thập kỷ 70 phải đối mặt với bệnh viêm nhiễm năm gần điều kiện kinh tế phát triển lại phải đối mặt với bệnh ung thư, tim mạch, cao huyết áp, Do vấn đề sản xuất thuốc tim mạch để đáp ứng nhu cầù chữa bệnh ngưòd dân vấn đề làm cho nhà nghiên cứu sản xuất thuốc nước quan tâm đặc biệt Các bệnh tim mạch bệnh mãn tính, thời gian điều trị dài Hiện thuốc tim mạch sản xuất nước hạn chế số lượng tác dụng điều trị nước ta thuốc sản xuất dạng thuốc qui ước, bệnh nhân phải dùng lặp lặp lại nhiều liều đơn trình điều trị Việc dùng nhiều lần liều đofn khơng gây khó khăn cho bệnh nhân mà làm tăng tác dụng khơng mong muốn dao động nồng độ thuốc huyết tưcfng Vì vấn đề đặt nhà nghiên cứu sản xuất nghiên cứu, bào chế sản xuất thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) để đáp ứng nhu cầu thuốc chữa bệnh nước, đặc biệt thuốc vói dược chất chữa bệnh tim mạch Trong nhóm thuốc tim mạch, nifedipin dược chất đưa vào điều trị lâm sàng Nifedipin dược chất tan nước, thời gian bán huỷ ngắn (T[/2 = - giờ), sinh khả dụng thấp dùng qua đường uống nên bào chế dạng qui ước hiệu điều trị khơng cao bệnh nhân phải uống thuốc nhiều lần ngày nồng độ máu thất thường dễ gây tác dụng không mong muốn làm tăng nguy nhồi máu tim Để khắc phục nhược điểm viên nén nifedipin dạng qui ước, Bộ mơn Bào chế Trưòỉng Đại Học Dược Hà Nội nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin TDKD nhằm mục đích nâng cao tác dụng điều trị làm giảm tác dụng không mong muốn Chúng tiến hành đề tài với mục tiêu khảo sát, áp dụng phương pháp định lượng nifedipin HPLC để định lượng nifedipin huyết tương, từ đánh giá tương đương sinh học viên nifedipin TDKD bào chế viên Adalat - Retard PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỂ NIFEDIPIN 1.1.1 Cơng thức cáu tao [19] Nifedipin có công thức cấu tạo sau: CTPT: T LPT: 346,34 Tên khoa học: 3,5 Pyridine dicarboxylic acid, 1,4 - dihydro - 2,6 dimethyl - - (2 - nitrophenyl) - dimethyl ester (Dimethyl 1,4 - dihydro - 2,6 dimethyl - 4(o - nitrophenyl) - 3,5 - pyridine dicarboxylate) 1.1.2 Tính chất ly hoá [19], [35], [36], [37], [38] Bột tinh thể màu vàng, không tan nước, tan methanol, ethanol, 10 phần aceton, dễ tan cloroform Dưới tác dụng ánh sáng dễ bị biến đổi thành nitrosophenylpyridin T„,= 171 - 175°c 1.1.3 Dươc đông hoc [14], [19] Hấp thu Nifedipin hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá, nhiên sinh khả dụng thuốc dùng đường uống thấp (SKD 45 - 75%) Nồng độ thuốc máu đạt tối đa sau uống 30 - 60 phút Thời gian bán thải - Phân b ố Nifedipin gắn vào huyết tương với tỷ lệ cao (khoảng 90 - 95% ) Chuyển hố Chuyển hố hồn tồn gan thành chất khơng hoạt tính (chất chuyển hố chưa rõ) Thải trừ Thải trừ qua nước tiểu (80%), ngồi thải trừ qua phân mật (20%) Sau 24 thuốc thải trừ hết khỏi thể 1.1.4 Tác dung [14], [19] Nifedipin.la tác nhân chẹn dòng calci thuộc nhóm dihydropyridin, ngăn cản tiếp nhận calci làm chậm dòng calci vào tế bào Calcilàmột yếu tố đóng vai trò quan trọng chức phận tổ chức đặc biệt tim trơn thành mạch Thuốc phong toả kênh calci, ức chế Ca vào tế bào tim trom thành mạch, làm giãn mạch, chậm nhịp tim, làm giảm co bóp tim, giảm lưu lượng tim, chậm dẫn truyền nhĩ thất Tác dụng giãn động mạch vành mạch ngoại vi (động mạch, tiểu động mạch) Thuốc tác dụng tĩnh mạch 1.1.5 Chỉ đinh [141 - Dự phòng điều trị đau thắt ngực co thắt mạch vành - Chống loạn nhịp tim - Điều trị cao huyết áp thể vừa nhẹ - Điều trị triệu chứng tượng Raynaud sơ hay thứ phát 1.1.6 Tác dung b ất lơi xảy ra, thường xảy ngưòi dùng thuốc, xảy bắt đầu điều trị Có thể gây ccfn bốc hoả đỏ bừng mặt, đau đầu, hoa mắt, chóng mặt, buồn nơn, đầy bụng, hạ huyết áp đứng, chậm nhịp tim, bloc nhĩ thất, phù chi dưới, Triệu chứng bất lợi tăng chứng thiếu máu cục đau thắt ngực, tăng nhạy cảm vód thuốc chức thận suy giảm 1.1.7 Liều dùng [14] - Liều thưòỉng dùng lOmg X lần/ ngày Uống sau bữa ăn tăng dần liều cần - Liều tối đa : 180mg/ ngày Dùng theo dẫn bác sĩ - Với bệnh nhân cao tuổi dùng kèm thuốc khác, liều bắt đầu 5mg X lần/ ngày - Dạng đặt lưỡi ngậm cho hiệu nhanh sau - phút Uống nhắc lại sau - phút - Trong tăng huyết áp: Uống 10 - 20mg, có hiệu sau 15 - 20 phút, uống nhắc lại sau 30 phút - Phối hợp thuốc có lợi điều trị: + Dùng kèm thuốc chẹn p đau thắt ngực cao huyết áp + Dùng kèm nitrat đau thắt ngực + Phối hợp với ức chế enzym chuyển anginotensine cao huyết áp 1.1.8 Chống đỉnh - Chống định tuyệt đối: + Mẫn cảm với nifedipin + Nhồi máu tim cấp + Sốt nguyên nhân tim - Chống định tương đối: + Phụ nữ có thai cho bú + Phối hợp vófi digoxin, cyclosporin làm tăng hàm lượng thuốc dùng kèm + Phối hợp với rifampicin Làm giảm hàm lượng nifedipin cảm ứng enzym gan + Với bệnh nhân đái đường 43 C(ng/ml) 1800 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn nồng độ nifedipin trung bình huyết tương chó uống viên thử C(ng/ml) 1800 t(h) Hình 3.9 Đồ thị hiểu diễn nồng độ nifedipin trung bình huyết tương chó uống viên đối chiếu 44 B 'SỊd c u 1600 t(h) Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn nồng độ nifedipin trung bình huyết tương chó uống viên thử viên đối chiếu Các thông số dược động học tính tốn theo phương pháp ghi mục 2,2.3.4 kết ghi bảng 3.10 3.11 45 Bảng 3.10 Các thông số dược động học chó uống viên thử Chó thí Các thơng số nghiêm T.ax(h) c^max Xz (h-‘) T./2( h) AUC 0-24h MRT(h) (ng.h/ml) (ng/ml) 1,0 1543,6 0,19 3,63 6640,6 5,05 0.25 2302,7 0,21 3,36 8062,1 5,61 ,7 ' 1106,2 0,19 3,65 5488,3 5,35 0,75 1614,0 0,20 3,42 9851,9 6,77 1,0 1372,5 0,21 3,39 10810,7 6,89 0,75 1459,5 0,16 4,43 8524,6 6,05 1,0 1465,1 0,18 3,92 9377,8 6,32 0,75 1658,9 0,20 3,40 7990,7 5,57 1,0 1694,7 0,19 3,58 12804,5 6,52 10 1,5 1543,6 0,22 3,10 12128,9 6,25 11 1,5 1367,2 0,16 4,26 11390,2 6,68 12 1,0 1582,4 0,21 3,33 11241,5 6,95 TB 0,938 1559,2 0,19 3,62 9532,7 6,17 ± ,3 ± 282,9 ± 0,02 ± 0,39 ± 2253,3 ±0,64 46 Bảng 3.11 Các thông số dược động học chó uống viên đối chiếu Các thơng sơ Chó thí nghiệm T.ax(h) c'^max Xz(h'^) Ti/2(h) (ng/ml) AUC -24h MRT(h) (ng.h/ml) 0,75 1261,4 0,19 3,57 7216,2 5,91 1,0 - 1473,1 0,20 3,41 8809,2 6,89 0,75 1402,5 0,20 3,45 7719,5 6,53 1,0 1631,8 0,21 3,36 9580,8 6,67 0,5 1638,8 0,23 3,04 9645,7 6,22 0,75 1508,3 0,21 3,28 11535,2 6,64 1,0 1578,9 0,23 3,04 9425,4 6,15 0,75 1631,8 0,20 3,52 7564,1 5,20 1,0 1684,7 0,23 2,98 12215,0 6,26 10 1,5 1543,6 0,24 2,85 11017,7 6,13 11 1,5 1367,2 0,23 3,08 10227,0 6,10 12 1,0 1682,0 0,23 3,05 9776,8 6,10 TB 1,0 1533,6 0,27 3,22 9561,1 6,23 ± 0,30 ± 135,0 ± 0,02 ± 0,24 ± 1567,3 ± 0,44 47 Nhận xét: Nhìn vào thông số dược động học thấy: + Thời gian đạt nồng độ tối đa (T„,ax) huyết tưcmg chó uống viên thử 0,94 chó uống viên đối chiếu 1,00 + Nồng độ nifedipin tối đa huyết tương cá thể uống hai loại viên khác nhiều + Nồng độ tối đa huyết tưcmg (Cniax) trung bình chó uống viên thử 1559,2ng/ml viên đối chiếu 1533,7ng/ml Chứng tỏ nồng độ tối đa trung bình huyết tưcỉng chó uống loại viên khác không nhiều + Thời gian lưu trú trung bình viên thử 6,17 viên đối chiếu 6,23 3.3 ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC CỦA VIÊN THỬ VÀ VIÊN ĐƠÌ CHIẾU Đánh giá tưcmg đương sinh học theo phương pháp ghi mục 2.3.3.6 Kết tính giá trị phương sai (S) trình bày bảng 3.12; 3.13; 3.14; 3.15 Nhìn vào bảng 3.12 ta có: Mc = 9,1529; Mt = 9,1341 Cii= 0,0884 CÌ2 = - 0,0508 Cận trên: c/,% = ^^^^^xlO O =101,0% ' ' Mc 48 Cận dưới: CI, % = ^ X100 = 99,4% Mc Bảng 3.12: Kết phân tích phương sai thông sốInAUC Nguồn biến thiên Bậc tự Tổng bình Bình phương phưưng tru n g bình Nhóm 0,22414 0,22414 Đối tượng thử 10 0,66204 0,66200 Công thức 0,00212 0,00212 Giai đoạn uống thuốc 0,05100 0,05100 Sai số 10 0,08873 0,00887 Tổng cộng 23 1,02803 s = 0,0942 Bảng 3.13: Kết phân tích phương sai thơng sốc„ Nguồn biến thiên Bậc tự Tổng bình Bình phương phương trung bình Nhóm 9825,31 9825,31 Đối tượng thử 10 599045,38 59904,53 Công thức 3906,60 3906,60 Giai đoạn uống thuốc 18095,04 18095,04 Sai số 10 454488,49 45448,85 Tổng cộng 23 1085360,71 s = 213,19 Mc= 1533,68; M t= 1559,19 49 Ci,= 183,04 CÌ2 = - 132,02 Cân trên: c/, % = • ' ^ X100 =111,9% Mc Cận dưới: c ///o = ^ ^ ^ ^ ^ x i o o = ,4 % ^ Mc Bảng 3.14: Kết phân tích phương sai thơng Nguồn biến thiên Bậc tự Tổng bình Bình phương phương tru n g bình Nhóm 0,59 0,59 Đối tượng thử 10 1,05 0,1 Công thức 0,02 0,02 Giai đoạn uống thuốc 0,02 0,02 Sai số 10 0,36 0,04 Tổng cộng 23 2,04 s = 0,19 M c= 1,00; Mt = 0,94 Cii= 0,08 CÌ2 = - 0,2 Cận trên: c/, % = ■ ' Mc X100 = 108,0% Cân dưới: c/,% = ^ ^ ^ ^ ^ x io o = 80,0% ■ ^ Mc 50 Bảng 3.15: Kết phân tích phương sai thông s ố T 1/2 Nguồn biến thiên Bậc tự Tổng bình Bình phương phưong tru n g bình Nhóm 0,14 0,14 Đối tượng thử 10 1,08 0,11 Công thức 0,97 0,97 Giai đoạn uống thuốc 0,07 0,07 Sai số 10 1,04 0,10 Tổng cộng 23 3,31 s = 0,32 Mc = 3,22; Mt = 3,62 Cii= 0,08 CÌ2 = - 0,2 Cận trên: c/| % = X100 =120,0% Mc Cận dưới; M c + Ci C ///o = Mc ^xioo = 105,1% Qua phân tích phương sai thông số AUC, c^ax’ kết sau: InAUC 99,4% < 100,5% < In A U Q hu ẩn T m ax 80,0% thử < < 108,0% T„ chuẩn Ti/ ta thu 51 c^ m a x 91 ,4 % < — thử — < 111,9% c m ax chuẩn "T 1/2 thử 105,0 % < - ^ - < 120,0 % 1/2 chuẩn 3.4 NHẬN XÉT CHUNG - Việc lựa chọn hệ pha động nghiên cứu định lượng nifedipin với nồng độ nhỏ pha động huyết tương có ảnh hưởng lớn đến kết thực nghiệm - Tỷ lệ diện tích đường cong viên thử viên đối chiếu nằm giới hạn 99,4 - 101,0%, chứng tỏ diện tích đường cong hai viên khác không nhiều - Tỷ lệ thời gian đạt nồng độ tối đa huyết tương viên thử viên đối chiếu nằm giới hạn 80,0 - 108,0% - Tỷ lệ nồng độ nifedipin tối đa huyết tưoỉng viên thử viên đối chiếu nằm giới hạn 91,4 - 111,9% - Tỷ lệ thời gian bán thải nifedipin huyết tương viên thử viên đối chiếu nằm giới hạn 105,0 - 120,0% Tất giới hạn C/% nằm khoảng 80 - 125% Như từ phép so sánh thông số dược động học thấy viên thử viên đối chiếu tương đương sinh học 52 PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 4.1 KẾT LUẬN Trong luận văn thực số nội dung sau: - Khảo sát lựa chọn hệ dung môi pha động dùng để định lượng nifedipin nồng độ nhỏ (ng/ml) phương pháp HPLC xây dựng phương pháp định lượng nifedipin pha động với độ lệch chuẩn tương đối RSD% = 0,43% - Khảo sát xây dựng điều kiện xử lý mẫu để định lượng nifedipin huyết tương (tốc độ ly tâm 5000 vòng/ phút 30 phút, thời gian chạy mẫu 30 phút) - Đã xây dựng phương pháp định lượng nifedipin huyết tương kỹ thuật HPLC pha đảo cho kết với độ xác cao (độ lệch chuẩn tương đối RSD% = 3,1% nồng độ 40ng/ml RSD% = 2,3% nồng độ 160ng/ml) độ tốt (độ thu hồi 94,2%) áp dụng định lượng - úhg dụng phương pháp vừa xây dựng để xác định nồng độ nifedipin huyết tưcmg chó loại viên (viên thử viên đối chiếu) 12 thử chéo Từ kết định lượng nồng độ nifedipin huyết tương chúng tơi tính thơng số dược động học T|/2 , A c, MRT - Từ kết nghiên cứu Tj/2 , AUC, loại viên huyết tương chó cho ta kết luận hai viên tương đương sinh học súc vật thí nghiệm 53 4.2 ĐỂ XUẤT - Từ kết thu cho thấy ứng dụng phưcfng pháp định lượng nifedipin huyết tương chó xây dựne để xác định nồng độ nifedipin huyết tương người tình nguyện Từ làm sở để đưa viên vào thử nghiệm lâm sàng đưa vào sản xuất cơng nghiệp - Việc sản xuất thuốc TDKD, thuốc bệnh tim mạch với sở sản xuất nghiên cứu bào chế đánh giá SKD vấn đề sở sản xuất nước quan tâm, điều kiện nghiên cứu bàọ chế đánh giá SKD sở hạn chế mạnh dạn đề nghị nhà trường nên kết hợp với sở để giúp đỡ tạo nguồn kinh phí để nghiên cứu 54 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Nguyễn Tuấn Anh (1999), Nghiên cứu chế thử Pellet nifedipin tác dụng kéo dài, Luận vãn thạc sĩ dược học, tr - Bộ mơn hố phân tích, Hố phân tích I (1998), Trường Đại Học Dược Hà Nội, tr 27 -43 Bộ mơn hố phân tích, Hố phân tích II (1998), Trường Đại Học Dược Hà Nội, tr 74 85 Dược lâm sàng đại cương (2000) Nhà xuất y học, tr - 38 Dược điển Việt Nam III (2002), Nhà xuất y học, tr PL84, PL133 Nguyễn Thị Hoa (2001), Nghiên cứu hồn thiện qui trình bào ch ế viên nén nifedipin tác dụng kéo dài, Luận văn thạc sĩ dược học, tr 10 - 15 Nguyễn Hải Linh (2002), Nghiên cứu phương pháp định lượng nifedipin huyết tương chó đ ể đánh giá sinh khả dụng viên nén nifedipin tác dụng kéo dài, Luận vãn tốt nghiệp dược sĩ đại học Đỗ Minh (1999), Các dạng thuốc ( Giải phóng hoạt chất kéo d i ), Tài liệu sau đại học, Chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dược học, Trường Đại Học Dược Hà Nội, tr.l -10 Võ Xuân Minh (1996), Sinh dược bào ch ế dạng thuốc rắn đ ể uống, Tài liệu sau đại học, Chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dược học, Trường Đại Học Dược Hà Nội, tr 10-18 10 Võ Xuân Minh (1996), Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống, Tài liệu sau đại học, Chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dược học, Trường Đại Học Dược Hà Nội, tr - 10 11 Võ Xuân Minh (1999J, Đại cương sinh dược học, Tài liệu sau đại học, Chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dược học, Trường Đại Học Dược HàNội,tr 1-17 \ 55 12 Tiêu chuẩn sở viên nén Trafedin, Công ty cổ phần Traphaco 13 Trần Túc Mã (2000), Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén ketoconazol, Luận văn thạc sĩ dược học, tr 10-21 14 Vidal 2001, tr - 9, 42,138, 396, 406, 572 Tiếng Anh 15 A Avgerinos and J.W Gorrod (1990), " Pharmacokinetics of nifedipine derived from a new retard tablet formulation" European journal of metabolism and pharmacokinetics, Vol 15, p 273 - 278 16 Ashesh J Gandhi, Christin M Murphy, Peter c Zervopoulos, Robert E.Evans, Baưy L Carter and Jeưy L Bauman (1997), " Evaluation of two forms of Sustained Release Nifedipine using 24h ambullatory blood pressure monitoring", American journal o f hypertension Vol10, No 9, p 992 - 996 17 Afred Martin (1993), " Physical pharmacy", Lea & Febiger Philadelphia, London, p 325 - 333, 342 - 346 18 S Benita, A Barkai and Y v Pathak (1990), " Effect of drug loading extent on the invitro release kinetic behaviour of nifedipine from polyacrylate microspheres" Journal o f controlled release, p 213- 222 19 Clarcke's isolation and identification o f drugs, (1986), p 811 20 David R Swanson, Brian Barclay, Patric S.L Wong Felix Theeuwes (1987), " Nifedipine gastrointestinal therapeutics system", The American Journal o f Medicine , Vol 83, p - 13 21 Food and drug administration', CDER (1997), " Extended release oral dosage forms: Development, evaluation and application of in vivo invitro correlations" 56 r- 22 Food and drug administration-, CDER (2000), " Bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products- General considerations" 23 Lise A Eliot and Fakhreddin Jamali (1999), " Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Nifedipine in untreated and atorvastatin- treated hyperlipidemic Rats", The journal o f Pharmacology and experimental therapeutics, p 188 - 193 24 Mehdi boroujer (1986), " Pharmacokinetics principles and applications", p 235 - 341 25 Johns Gundyetal (1997), " Studies on dissolution on testing of the nifedipine Gastrointestinal therapeutic system.II Improve invitroinvivo correlation using at two phase dissolution test" J Controlled release 48, p 26 Joungll Kim, Laurence Fluckiget, Maurince Hoffman (1997), " The antihypertensive effect of orally administered nifedipine loaded nanoparticles in spontaneously hypertensive Rats ", British Journal o f Pharmacology, 120, p 399 - 404 27 Peter, Lee, Gordon L Amidon " Pharmacokinetic Analysis, a practical approach" Technomic publishing Co INC 28 M.K Qate and F.A Mohammed (1999), " An improved HPLC assay for determination of Nifedipine in human plasma after oral administration of Adalat", 5TP Pharma sciences 9(2), p 203 - 210 29 c Remunan, A Mrhar, s Primozic, R Karba, J L Vila- Jato (1992), " Sustained release Nifedipine formulations: Moment, modelling and simulation as pharmacokinetic analysis approach" Drug Development and Industrial Pharmacy, 18(2), p 187 -202 30 WA Ritschel (1987), " Invivo animal models for bioavaibility assesment", STP Pharma 3(2), p 125 - 141 57 t r 31 p Seth and P.L Seth (1994), " An in - vivo bioequivalence study of a new Nifedipine extended release dosage form Optical", Drug Development and Industrial Pharmacy, 20(9), p 1605 - 1612 32 A Sood and R Panchagnula " Role of dissolution studies in controlled release drug delivery system", STP Pharma sciences, 9(2), p 157 168 33 Tsuneo Umeda, Teruyoshi Yokoyama, Noriaki Ohnishi (1985 ), " Studies on sustained - Release dosage Form III Preparation of nifedipine suppositories and bioavaibility in Rabbits", Chem Pharm Bull, Vol 33, p 3953 - 3959 34 Umesh V Banakar (1991) " Pharmaceutical dissolution testing", p 347 381 I 35 The British Pharmacopoeia 1998, p 930 - 931,1834 - 1835 I 36 The European Pharmacopoeia 1997, p 1233 - 1234 37 The Japanese Pharmacopoeia 2001, p 645 - 646 38 The United States Pharmacopoeia (USP XXIV) 2000, p 1182 - 1185, 1920- 1924, 2051-2061 i I .. .Trong trình thực luận văn "Nghiên cứu áp dụng phương pháp định lượng nifedipin huyết tương để đánh giá sinh khả dụng viên nén nifedipin tác dụng kéo dài" , tơi nhận giúp đỡ q báu Thầy, Cô giáo... VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 NỘI DUNG NGHIÊN u * Nghiên cứu, tiến hành khảo sát điều kiện để định lượng nifedipin huyết tương chó phương pháp HPLC * Định lượng nifedipin huyết tương chó uống viên. .. AG Viên nén tác dụng kéo dài, hộp 30 viên, 50 viên, 100 viên. Thuốc có tác dụng kéo dài 12 - Viên Cordaflex Hãng sản xuất: Egis Viên nén nifedipin tác dụng kéo dài hàm lượng 20mg, chai 60 viên,