Nghiên cứu mối tương quan sinh khả dụng in vitro in vivo viên nén nifedipin tác dụng kéo dài

Bễ Y Tẫ TRLTễNG OAI DUOC H NễI HOC KHUT VN MANH NGHIấN CLTU MOI TlfNG QUAN SINH KH DUNG IN VITRO/IN VIVO VIấN NẫN NIFEDIPIN TC DUNG KẫO DI (KHO LUAN TOT NGHấP DĩĩC Sẻ KHO 1998 - 2003) ^Uijuội Ittiõiuj dỷti: PGS Pham Gia Hue ThS Pham Thi Minh Hue (jftefi tlutc hiờtt: Bụ mon Bo chộ ầJfaối (jfiatL thu'it h iin : 01/3 01/6/2003 H Nụi - 6/2003 L d i c õ m c fn Lcfi du tiờn em xin by tụ sif kinh v long biet c/n sõu sac tcfi: ThS Pham Thi Minh Huờ PGS.TS Vụ Xuõn Mlnh PGS Pham Gia Huờ L nhỹng ngitụi dõ tõn tinh hifcfng dõn, giup dụ v tao moi dieu kiờn de em thifc hiờn v hon thnh khoõ luõn ny Em cỹng xin chõn thnh cõm dn cõc thy giõo, cụ giõo, cõn bụ cụng nhõn viờn Trifng dai hoc DifOc H Nụi, tat cõ ban bố v gia dinh dõ day bõo v giup dụ em nam hoc vifa qua H Nụi, ngy 03 thõng 06 nam 2003 Sinh viờn: Khuõt Van Manh Mue Luc Trang Dõt van d e - Phn 1: Tong quan 1.1 Sinh khõ dung v tuang duomg sinh hoc (Bioequivalence) - 1.1.1 Sinh khõ dung in vitro 1.1.2 Sinh khõ dung in vivo - 1.1.3 Tirong dirong sinh hoc 1.2 Moi tucmg quan SKD in vitro/in vivo - 1.3 Nifedipin 1.3.1 Cụng thỹ"c eau tao v tmh chat - 1.3.2 Duỗfc dụng hoc - 1.3.3 Tac dung v co che tac dung - 1.3.4 Chidinh 1.3.5 Tac dung khụng mong muụn - 1.3.6 Lieu dựng - - 1.3.7 Tirong tac - 10 1.3.8 Mot sụ' che phõm nifedipin TDKD trờn thi triùụng 10 1.3.9 Cac phuong phõp thir ho tan õp dung cho nifedipin TDKD 10 Phn 2: Thut nghiờm v kột quõ 2.1 Nguyờn võt lieu v phuong phõp thuc nghiờm - -14 2.1.1 Nguyờn võt lieu v phiùdng tien thurc nghiờm - 14 2.1.2 Phirong phõp thuc nghiờm -14 I 2.2 Kột quõ thuc nghiờm v nhõn x ộ t - 15 2.2.1 Xõy dung diùụng chuõn nifedipin 15 2.2.2 Thỷf ho tan 18 2.2.3 Xõy dirng moi tircfng quan SKD in vitro/in vivo - 25 Phõn 3: Kột luõn v de xuõ't 3.1 Kột luõn - - 32 3.2 Dờ xuõt 32 Ti lieu tham khõo Cõc chft viet tõt C Nụng dụ DDH Dtfỗfc dụng DDVN Diroc diởn Viờt Nam SKD .Sinh khõ dung TDKD hoc Tac dung kộo di tC Nhiờt dụ % Phn trm BT VAN DE Trong quõ trợnh nghiờn ctru dira thi trucmg mot thuụ'c mụi, viờc dõnh giõ SKD l bõt buục Sau dõ xõc dinh duoc tmh chõ't l hoõ, cõc thụng so duoc dụng hoc, dục tfnh, lieu dựng cỹa diroc chõ't, viờc dõnh giõ SKD cụ vai tro dõnh giõ õnh hirụng cỹa k thuõt bo chộ, tõ duoc dụ'i vụi sir hõ'p thu cỹa duoc chõ't Nghiờn cỹu SKD cụn nham xõc lõp moi tirong quan giựa hoõ tan in vitro v hõ'p thu in vivo, tự khõng dinh giõ tri cỹa phộp thỹ hoõ tan Nờ'u l tirong quan tợ le thuõn thợ cụ thộ dựng sụ' lieu ho tan thay cho so lieu hõ'p thu viờc dõnh giõ chõ't luỗmg v kiởm soõt quõ trợnh sõn xuõ't vờ sau cỹa chờ' pham Thuụ'c tõc dung kộo di chua duỗfc sõn xuõ't nircfc nờn duoc coi l dang thuụ'c mụi dụ muụ'n phõt triởn sõn xuõ't dang thuụ'c ny cn dõnh giõ SKD in vitro v in vivo tir dụ xõy dung mụ'i tuong quan Nifedipin l thuụ'c chen kờnh calci, dựng dở dieu tri cao huyờ't õp v dau thõt nguc, dõy l bờnh doi hụi bờnh nhõn phõi dựng thuụ'c kộo di Nifedipin cụ thụi gian bõn thõi ngõn (t1/2 = 2-5h) nờn cn duỗfc bo chờ' dang thuụ'c tõc dung kộo di Bụ mụn bo chờ' tnrdng dai hoc Duoc dõ nghiờn ciru bo chờ' viờn nộn nifedipin TDKD v dõnh giõ tucfng ducfng sinh hoc vụi viờn dụ'i chiờ'u l viờn Adalat- retard cỹa hõng Bayer sõn xuõ't Trong pham vi khoõ luõn tụt nghiờp ny mue tiờu nghiờn cthi cỹa chỹng tụi l: > Lõp dõt thiờ't bi bom tun hon v khõo sõt su õnh hircmg cỹa cõc dieu kiờn thỹ dờ'n toc dụ ho tan duoc chat tự viờn nifedipin TDKD > Dõnh giõ mụ'i tuong quan SKD in vitro/ in vivo dua trờn sụ lieu thỹ in vivo trờn suc võt thi nghiờm v sụ' lieu thỹ ho tan in vitro bõng thiờ't bi bom tun hon PHN 1: TONG QUAN 1.1 Sinh khõ dung v tirong dirong sinh hoc (Bioequivalence) 1.1.1 Sinh khõ dung in vitro [5], [1] SKD in vitro l dõnh gia quõ trợnh ho tan giõi phụng duỗfc chat tir dang thuụ'c Du tiờn nguụi ta qui dinh phộp thỹ de dõnh gia khõ nng giõi phụng duỗfc chõ't tir dang thuoc dụ l phộp thỹ dụ rõ (phộp thir ny diroc dua vo duỗfc diởn M nõm 1-950) Tuy nhiờn qua nhiờu nghiờn ciùu ngirdi ta nhõn thõy dụ r chira phõn õnh dung sir hõ'p thu cỹa thuoc Tợr nõm 1951 Adward dõ lm thuc nghiờm vộ thu dụ ho tan vụi cõc chờ' pham cụ chrùa aspirin v nhõn thõy rang tac dung giõm dau cỹa viờn nộn aspirin phu thuục vo toc dụ ho tan aspirin dirdng tiờu hoõ Tir dụ hng loat cõc thiột bi dựng dộ dõnh giõ toc dụ ho tan cỹa dirỗfc chõt dụi dõt co sụ cho viờc phõt triởn mon sinh dirỗfc hoc bo chộ Tự nõm 1970 dirỗfc diởn M dõ dua chuyờn luõn thỹ dụ ho tan õp dung cho cõc dang thuục rõn cụ chỷa cõc dirỗfc ^ ry A chõt ft tan Cõc duỗfc diờn khõc nhuf Anh, Chõu Au, Nhõt cỹng cụ chuyờn luõn qui dinh phộp thỹ ny Duoc diởn Viờt Nam III cỹng dõ qui dinh thỹ dụ ho tan dụi vcfi mot sụ hoat chõt ft tan cõc chờ' phõm viờn Vờ mõt y nghợa SKD in vitro chira phõi l SKD thuc su, vờ mõt l thuyờt phộp thỹ dụ ho tan cụ bõt chucfc mot sụ dieu kiờn sinh hoc nhimg võn cụn khõc xa vcfi dieu kiờn thuc tộ Do dụ chira dõnh giõ dy dỹ hiờu quõ lõm sng cỹa chờ' pham Co nhựng tnrcfng hỗfp duỗfc chõ't ho tan nhanh nhung chua chõc dõ duỗfc hõp thu tụ't Tuy võy SKD in vitro l cụng eu quan trong quõ trợnh thiờ't kờ' cụng thỹc thuụ'c v kiởm soõt dõm bõo su dụng nhõ't cỹa cõc lụ me sõn xuõ't cựng mot co sụ sõn xuõ't v giỹa cõc ccf sụ sõn xuõ't thuụ'c vcfi Bờn canh dụ SKD in vitro cụn l cụng eu dở sng loc dinh huefng cho dõnh giõ SKD in vivo dở giõm chi phi nghiờn cun SKD in vitro chợ duỗfc dựng thay thờ' SKD in vivo cõc tnrụng hỗrp dõ chiợng minh diroc sir tirong quan chõt chố giợra SKD in vitro v SKD in vivo 1.1.2 Sinh khõ dung in vivo [1], [2], [7], [5] - Khõi tiiờm sinh khõ dung (Bioavailability, kợ hiờu F ): SKD l tợ le (%) lirong thuục vo duoc vụng tun hon chung dang cụn hoat tmh so vụi lieu dõ dựng v toc dụ thuục thõm nhõp vo vụng tun hon Tợ le thuục vo dirỗfc vụng tun hon thộ hiờn mtfc dụ dirỗfc chõt hõp thu v diroc xõc dinh bng diờn tich dirụi dircrng cong nong dụ - thdi gian AUC ( Area Under Curve ) v dựng de dõnh giõ tong lirong dirỗfc chõt dirỗfc hõp thu tir dang bo che vo hờ tun hon AUCa^ x = AUC0^ t + AUCt ->K AUC0->1 diroc tmh theo phirong phõp hùnh thang, _ (ầ* + Q + i)(?ô+iz l s l C t AUCt-xx: = -7 ylz * Vụi Ct l nụng dụ dirac chõt diroc tai diởm cuoi cựng * Xz hang so toc dụ thõi trir dirỗfc xõc dinh bng thi bõn logarit cỹa nụng dụ dirỗrc chõt mõu cỹa pha thõi trir theo thcfi gian * Xz = Tui * Cach tmh AUC0 _> ^ cho ket quõ gn dung, khoõng cõch giợra cõc ln lõy mõu cng gn sai sụ cng nhụ Toc dụ hõp thu duoc xõc dinh bng giõ tri nụng dụ circ dai Cmax v thụi gian Tmax Cmax phõi luụn luụn cao hỹn nong dụ toi thiởu cụ tõc dung v thõp hon nụng dụ toi thiởu gõy dục Cõc thuục tõc dung kộo di thucfng cụ thcfi gian nm dirụng tiờu hoõ khõ lõu Do dụ mụi tnrcmg hõp thu co thở lm cho cõc giõ tri ny khụng 6n dinh Vợ võy, dở dõnh giõ tục dụ hõp thu cn phõi tmh hõng so tục dụ hõp thu Ka Ka cụ thộ tmh bang phucfng phõp Wagner- Nelson: l phucfng phõp dua nm 1963 v l phuong phõp duỗfc chõ'p nhõn Ka tmh theo phircfng trợnh sau: r/ ATT = Ct + K.AUC0 , Trong do: * (Ad)abs l tong luỗfng duỗfc chat duỗfc hp thu dộn thụi diởm t * Vd l thộ tfch phõn bo * Ct l nụng dụ duỗfc chõ't huyột tuong tai thụi diởm t * AJJC0 , l diờn tfch duụi duụng cong tai thụi diởm t * K l hõng sụ' toc dụ thõi trir (Ad)abs * 100 - % l phõn trõm duoc chat chua duỗfc hõp thu tcd thcfi diờm t Lõp dụ thi ban logarit cỹa % duỗfc chõ't duỗfc hõ'p thu theo thụi gian thu duỗfc mot duụng thng, cho thõ'y quõ trợnh hõ'p thu tuõn theo duỗfc dụng hoc bõc *> Ka nhõ't Dụ dụ'c cỹa duụng thõng l 6 2,303 1.1.3 Tuong dicang sinh hoc [1], [2] Dở dõnh giõ SKD cỹa mot chờ' pham cụ hai cõch sau: - SKD tuyờt doi cỹa mot chờ' phõm l t lờ duỗfc chõ't vo duoc vụng tun hon dang hoat tmh so vdi lieu dõ dựng SKD tuyờt dụ'i duoc tmh bõng tợ sụ' t6ng luỗfng duỗfc chõ't duỗfc hõ'p thu vo dai tun hon tự dang bo chờ' cỹa nụ v tong luỗfng duỗfc chõ't vo duofc hờ tun hon tự dang thuụ'c tiờm dụng mach hoc tmh mach F, tuyờt doi AUC ^ P thu JJC tinh m ach SKD tuong doi cỹa mot chờ' phõm (thỹ) so vụi mot chờ' phõm khõc lõ'y lm chuõn l tợ lờ duỗfc chõ't cỹa chờ' phõm thỹ ụ dang hoat tmh vo duỗfc dai tun hon so vụi chờ' phõm dựng lm thuụ'c chuõn Chờ' phõm l dang bo chờ' cụ khõ nng hõ'p thu tụ't hoc chờ' phõm dõ duỗfc cụng nhõn vờ hiờu lue tõc dung SKD tuofng dụ'i duỗfc tmh bõng tợ sụ' giựa tong luỗfng duỗfc chõ't duỗfc hõ'p thu vo \ dai tun hon cỹa chộ phõm thỹ v tụng luỗfng duỗfc chat vo duỗfc tun hon cỹa chộ phõm chuõn F, AUC thl< AUC clutan - SKD tuong doi thucfng so sõnh SKD cỹa hai dang thuoc hoõc hai biờt dtroc, nhtmg chợ cho phộp ta so sõnh mỹc dụ hõp thu m chtra xột tcfi toc dụ hõp thu cỹa thuục Vợ võy nguụi ta dua khõi niờm tirong duong sinh hoc - Hai chộ phõm coi l tuong duong sinh hoc nộu miic dụ hõp thu v tụ'c dụ hõp thu vo hờ tun hon cỹa chỹng nhu - Hai thuục A v B dirac coi l tucfng duong sinh hoc nộu: 0,8 < < 1,2 aucb 0,8 < c < 1,2 max B 0,8 < Tmax B < 1,2 1.2 Moi tuong quan sinh khõ dung in vitro/in vivo [12] - Moi tuong quan sinh khõ dung in vitro/in vivo l moi tuorng quan giựa ho tan in vitro v hõp thu in vivo Mue dfch chrnh cỹa viờc nghiờn cỹu moi tUOng quan in vitro/in vivo l cho phộp sỹ dung kột quõ ho tan phuc vu cho quõ trợnh triờn khai mot sõn phõm dua vo sõn xuõt - Moi tuong quan SKD in vitro/in vivo duoc dinh nghùa theo USP XXIV /NF 19 l mụ'i liờn hờ cụ co sef vờ dinh luong giỹa tfnh chõt sinh hoc hoc mot thụng sụ tự trnh chõt sinh hoc v tfnh chõ't hụa l cỹa cựng mot dang bo chộ Tmh chõ't sinh hoc sỹ dung mot hoõc nhiờu thụng sụ' duỗfc dụng hoc nhu Cn "max cõc viờn thu dờu rõ giụ du Vợ võy chỹng tụi nghiờn ciru lõp dat thiờ't bi bom tun hon dờ thCr ho tan cho cõc mõu viờn 2.2.2.2 Bonn tun hon * Lap dat bom Do diờu kiờn khụng cụ thiờ't bi chuõn, chỹng tụi tiờ'n hnh lõp dat thiờ't bi bom tun hon trờn co sụ thiờ't bi sụ duỗfc mụ tõ USP 24.(Hinh 7, 8) Thiờ't bi gụm: + Buụng chỹa viờn (cell) lm bõng võt lieu suụ't lõp thõng dựng cụ kốm theo mot hờ thụ'ng loc dở ngõn cõc tiởu phõn khụng ho tan, nhỹng cõch thu trợ t =37 0,5 C (1) + Bom dõy mụi tnrụng ho tan lờn trờn qua buụng chỷa viờn (2) + Bợnh chỹa mụi tnùụng ho tan duỗfc trợ t =37 0,5 C (3) Theo kờ't quõ khõo sõt tnrục, su giõi phụng DC tir cõc mõu thỹ khụng phu thuục vo pH nờn mụi trucfng ho tan duỗfc dựng l nuục cõ't + Chõu cõch thu trợ nhiờt dụ 37 0,5 C (4) Hợnh 7: Mụ hợnh thiờ't bi bom tudn hon 20 Mng loc 50 422 Khe dở giõ 40 Hợnh 8: Buụng chỷa viờn (cell) Dụi vụi thiột bi bom tun hon, thở tich mụi tnrụng ho tan, tục dụ bom cụ thở thay dội v dụ l cõc yộu to õnh huụng chmh dộn tục dụ v mire dụ giõi phụng duoc chõt tự* viờn nifedipin TDKD * Khõo sõt õnh huụng cỹa thộ tich mụi trudng ho tan dờn phn tram giõi phụng cỹa duoc chõt Tõng thở tich dở trõnh su bõo ho cỹa duoc chõt lm tõng toc dụ giõi phụng cỹa duoc chõt Do thiột bi duoc lõp dõt v cõi tiộn trờn co sụ thiột bi ho tan mot cục, vi tri dõt mụi truụng ho tan cụ thở mụ rụng nhung khụng cho phộp dõt bợnh dung mụi quõ lụn v quõ cao vợ nhu võy sờ khụ khn viờc dieu nhiờt v khuõy dụng nhõt dung mụi Cn eu' vo dụ tan cỹa nifedipin, muụn dat duoc dieu kiờn sink phõi cn it nhõt 10 lit mụi truụng, nhung dụi vụi thiột bi ny, viờc thay d6i thở tich chợ giụi han nhõt dinh (3 lit) Tục dụ bom duoc giu* nguyờn 10 ml/phỹt, thay d6i thở tich dung mụi ho tan tựr 1,5; 2; 2,5; lit Cõc mõu viờn duoc thu theo phuong phõp ghi ụ trờn, kờt quõ duoc thở hiờn ụ bõng v hợnh 9, hợnh 10: 21 Bõng 5:% dirac chõ't giõi phụng tir cõc viờn nifedipin TDKD thỹ vcfi thiet bi bcfm tun hon Viờn Adalat- retard Viờn Nifedipin SR T(h) 1,51 21 2,51 31 1,51 21 2,51 31 31,8 33,7 38,4 39,7 32,4 35,1 39,5 40,2 42,6 44,5 47,9 48,9 40,7 44,6 48,7 51,6 45,7 46,1 51,3 52,8 43,9 47,8 52,6 54,3 48,3 50,2 52,8 55,2 45,0 49,3 54,4 56,4 50,9 52,9 56,0 57,6 47,6 52,7 55,8 58,7 54,2 55,4 59,1 61,4 50,8 56,3 59,3 60,3 56,8 58,3 61,9 63,5 53,4 59,4 62,4 63,5 59,1 61,2 63,4 65,8 54,2 60,1 64,0 65,1 Hợnh 9: % duoc chõt gidi phụng tự cõc viờn Adalat- retard thỹ bõng thiột bi boni tun hon cụ thộ tợch mụi tritdng ho tan khõc 22 Thụi gian (h) Hợnh 10: % duoc chat giõi phụng tự cõc viờn Nifedipin SR thỹ bõng thiờ't bi bom tun hon cụ thộ tich mụi trucfng ho tan khõc Nhõn xột: The tfch tõng, % giõi phụng tự cõ mõu thu dờu tõng giõm hiờn tuong bo ho mụi trucfng ho tan Tuy nhiờn tụ'c dụ ho tan tõng khụng nhiờu cụ thộ bõn thõn nifedipin so nuục, khụ thõ'm mụi trucmg ho tan So vcfi tiờu chuõn cỹa viờn Adalat- retard, sau 6h % duoc chõ't giõi phụng cỹa cõ hai viờn chua dat 65 % Nờ'u tiờ'p tue tõng thộ tfch thi tụ'c dụ khuõ'y phõi lụn de dõm bõo duoc chõ't ho tan dờu, mõt khõc thờ tfch tõng lm cho chiờu cao cỹa mụi trucmg ho tan tõng thờm khụ on dinh nhiờt Cõ hai yờ'u tụ' ny dờu õnh huụng dờ'n dụ chfnh xõc cỹa kờ't quõ nờn chỹng tụi khõo sõt õnh huụng cỹa tụ'c dụ bom tụi % giõi phụng duoc chõ't * Khõo sõt õnh huụng cỹa tụ'c dụ bom dờ'n phõn tram duoc chõ't giõi phụng GiCr nguyờn thộ tfch dung mụi l 31 lit, thay d6i tụ'c dụ befm 10- 40 ml/phỹt.Thỹ vụi viờn Adalat- retard 20 mg v viờn Nifedipin- SR 20 mg Kờ't quõ thu duỗfc trợnh by ụf bõng v hợnh 11, hợnh 12: 23 Bng 6: % DC giõi phụng tir cõc viờn nifedipin TDKD vụi toc dụ bom thay d6i Viờn Adalat-retard T(h) Viờn Nifedipin SR 10 20 30 40 10 20 30 40 ml/ph ml/ph ml/ph ml/ph ml/ph ml/ph ml/ph ml/ph 39,7 42,6 43,7 44,6 40,2 42,4 44,0 44,9 48,9 53,7 56,2 55,3 51,6 54,7 57,5 58,1 52,8 57,2 61,9 62,8 54,3 58,2 63,8 64,9 55,2 61,8 64,1 68,7 56,4 60,3 64,7 65,4 57,6 64,5 71,5 74,6 58,7 64,6 71,6 70,2 61,4 67,9 77,3 78,9 60,3 67,1 74,9 76,7 63,5 71,3 79,2 80,1 63,5 70,8 78,1 79,3 65,8 74,4 80,6 81,4 65,1 73,9 80,2 80,8 Hợnh 11: % duoc chõt giõi phụng cỹa viờn Adalat- retard thỹbang thiờ't bi bom tun hon toc dụ bom thay doi 24 10 ml/phỹt 20 ml/phỹt 30 ml/phỹt 40ml/phỹt 10 Thụi gian (h) Hợnh 12: % duỗfc chõt giõi phụng cỹa viờn Nifedipin SR thỹbang thiờ't bi bom tun hon toc dụ bom thay doi Nhõn xột: Thộo tiờu chuõn viờn Adalat- retard thợ toc dụ bom 20; 30; 40 ml/phỹt cõ viờn thỹ dờu dat sau 6h thỹ Uu diởm cỹa viờc thay doi tục dụ bom l tõng toc dụ bom lm cho tục dụ giõi phụng cỹng tõng dc biờt l nhỹng gicf cuụi So sõnh vcfi viờc tõng thộ tfch thợ tfnh chmh xõc cỹa kột quõ cao hon Tuy nhiờn nộợi tục dụ bcfm thõ'p quõ thỹ dirỗfc chõt khụ tan nhu nifedipin thợ tục dụ v mỷc dụ giõi phụng khụng dat, cụn tục dụ bom cao quõ lm cho viờn giõi phụng rõ't nhanh vo nhỹng gicf dau dụ kờ't quõ thỹ khụng cụ nghợa Hcfn nỹa vụi tục dụ tõng tir 30- 40 ml/ph, tục dụ ho tan tõng khụng dõng kở vợ võy chỹng tụi khụng dieu chùnh tục dụ bcfm tõng thờm nựa 2.2.3 Xõy dung moi tuong quan SKD in vitro/ in vivo Dở tinh mụi tirong quan SKD in vitro/in vivo, chỹng tụi sỹ dung cõc kờ't quõ thỹ in vivo cỹa cõc nghiờn ciru tnrục tai bụ mon bo chờ' - Kờ't quõ thỹ hõp thu thuụ'c trờn cho: SKD in vivo cỹa viờn Nifedipin SR v Adalat- retard diroc dõnh giõ trờn 12 chụ bõng phucfng phõp thỹ chộo dụi, uụ'ng cõn bõng Cõc thụng sụ' DDH cỹa viờn Adalat- retard v viờn Nifedipin SR duỗfc ghi o bõng sau: 25 Bõng 7: Cõc thụng so DDH trung bùnh cỹa cho uụng cõc viờn nifedipin TDKD Cõc thụng sụ Adalat Nifedipin SR Tmax(h) 1,0 0,3 0,94 0,3 Cmax(ng/ml) 1533,6 135,0 1559,2 282,9 A j h '1) 0,27 0,02 0,19+ 0,02 T1/2(h) 3,22 0,2 3,62 0,4 AU C0 24(rig h/ml ) 9561,1 1567,3 9532,7 2253,3 MRT 6,23 0,4 6,17 0,6 Tự nụng dụ mõu trung bợnh, % hõp thu cỹa cõc viờn nifedipin TDKD trờn chụ duỗfc tmh toõn theo phuong phõp Loo- Riegelman (mụ hợnh dụng hoc hai ngõn) vụi su tro giỹp cỹa phõn mờm KinBes, kờt quõ duoc trợnh by ụ bõng 8, 9, hợnh 13: Thcri gian (h) Hợnh 13: % hõp thu cỹa cõc viờn nifedipin trờn chụ 26 Bng 8: % hõp thu cỹa viờn Adalat - retard Toc dụ hõp T(h) C(ng/ml) Mire dụ hõp thu thu (ng/ml) % hõp thu (ng/ml/h) 0,25 914,67 4211,39 1052,85 11,82 0,50 1125,26 1884,29 1523,92 17,71 0,75 1405,07 2393,79 2122,36 23,83 1,00 1412,54 1474,70 2491,04 27,97 1,50 1175,45 819,81 2900,95 32,57 2,00 971,36 659,72 3230,81 36,27 3,00 781,89 683,73 3914,54 43,95 4,00 667,32 600,97 4515,51 50,70 6,00 541,62 539,43 5594,38 62,28 9,00 416,80 434,88 6899,02 77,46 12,00 305,25 324,35 7872,08 88,38 24,00 23,38 86,22 8906,71 100 27 Bõng 9: Phõn trm hõp thu cỹa viờn Nifedipin SR T(h) Tục dụ hõp thu Mire dụ hõp thu (ng/ml/h) (ng/ml) C(ng/ml) % hõp thu 0,25 721,62 3291,05 822,46 8,68 0,50 1057,64 2254,02 1386,27 14,64 0,75 1376,33 2499,86 2011,23 21,23 1,00 1422,51 1621,51 2416,61 25,51 1,50 1191,11 844,00 2838,61 29,97 2,00 989,88 683,07 3180,14 33,58 3,00 808,33 714,44 3894,58 41,12 4,00 670,15 596,96 4491,54 47,42 6,00 552,78 551,02 5593,58 59,06 9,00 440,25 459,07 6970,78 73,60 12,00 320,35 329,60 7959,58 84,04 24,00 18,13 126,00 9471,58 100 * Tmh moi tuong quan - So sõnh dụ thi ho tan bõng bom tun hon vcfi tục dụ bom khõc v % hõp thu + Viờn Adalat- retard: 28 t (h) Hợnh 14: % DC giõi phụng v hõp thu cỹa viờn Adalat- retard 90 i % Htan 80 70 60 H 50 40 30 - Y3 = 0.8658x + 24.499 R2 = 0.9761 20 Y4= 0.8858x + 24.794 R2 = 0.9784 10 Yl(10ml/ph) Y2 (20ml/ph) -Y3 (30ml/ph) Y4 (40 ml/ph) 0 10 20 30 40 50 60 Hợnh 15: Moi tuong quan SKD in vitro/ in vivo cỹa viờn Adalat- retard 29 70 % HThu 80 % Hõp thu hoc ho tan + Viờn Nifedipin SR: thefi gian (h) Hợnh 16: % Duoc chõt giõi phụng v hõp thu cỹa viờn Nifedipin SR c 90 - O 80 a yl =0.6126x + 28.447 70 60 50 40 30 20 - Linear (yl (10 ml/ph)) Linear (y2 (20 ml/ph)) y4 = 0.9646x + 23.739 R2 = 0.9691 Linear (y3 (30 ml/ph)) Linear (y4 (40 ml/ph)) 10 0- 1-10 1-20 1-30 40 50 60 70 80 % Hõp thu Hợnh 17: Moi tufOng quan SKD in vitro/in vivo cỹa viờn Nifedipin SR 30 Nhõn xột: Tir hợnh 14, 15, 16, 17 cho thay cụ sir tuong quan SKD in vitro/in vivo cỹa cõc viờn nộn nifedipin TDKD Toc dụ bom 10- 40 ml/ph v thộ tfch lit viờn Adalat- retard dõ xuõ't hiờn mụ'i tuong quan viờn Nifedipin SR dờ'n tụ'c dụ 30- 40 ml/ph v thộ tich 31it mụ'i tuong quan mụi chat Tụ'c dụ bom cng tõng thợ giõ tri R2 cỹa cõ hai loai viờn tõng theo thộ hiờn mụ'i tuong quan cng chõt Mụ'i tuong quan cỹa viờn Adalat- retard 6n djnh v chat hon viờn Nifedipin SR tụ'c dụ bom thay d6i tự110- 40 ml/ph giõ tri R2 cỹa viờn Adalat- retard iù thay dội v cao hon giõ tri R2 cỹa viờn Nifedipin SR Nhu võy, kờ't quõ thỹ ho tan bõng bom tun hon ụ tụ'c dụ 30- 40ml/ph v thộ tich lit cụ su tuong quan vụi kờ't quõ hõ'p thu in vivo cõc giụ tuong ỷng, cho thõy cụ thộ õp dung phuong phõp thỹ ho tan bng thiờ't bi bom tun hon cụ thộ dem lai mụ'i tuong quan SKD in vitro/in vivo cỹa viờn nộn nifedipin TDKD hop l 31 PHAN 3: KẫT LUN V DE XUT 3.1 Kột luõn Qua thụi gian thuc nghiờm, chỹng tụi dõ thu duỗfc mot sụ kột quõ sau: - Xõy dung ducfng chuõn nifedipin mụi trucfng nuục cõt v mụi trucfng cụ(PH khõc - Thỹ ho tan dung mụi nuục cõt v dung moh PH khõc theo phuong phõp cỹa duỗfc diởn M (USP XXIV) Tir dụ lua chon mụi truụng nuục cõt dở tien hnh thỹ ho tan - Lõp dõt duỗfc thiột bi bcfm tun hon v khõo sõt su õnh huong cỹa cõc dieu kiờn thỹ dờn tục dụ ho tan cỹa viờn nifedipin TDKD v dõ khõo sõt: + nh hucfng cỹa thở tich dờn % giõi phụng cỹa duỗfc chõt + nh hucfng cỹa tục dụ bom dờn % giõi phụng cỹa duỗfc chõt Kột quõ cho thõy thở tich v tục dụ bcfm cng tõng % duỗfc chõt giõi phụng cng lcfn - Dõnh giõ duỗfc mụi tucfng quan SKD in vitro/ in vivo dua trờn sụ lieu thỹ in vivo trờn suc võt thi nghiờm v sụ lieu thỹ in vitro bõng thiột bi bom tun hon cỹa cõc loai viờn Adalat- retard v viờn Nifedipin SR theo mire A cỹa USP XXIV cho thõy vụi tục dụ bcfm 30- 40 ml/ph v thở tich lit cụ mụi tucfng quan chõt giỷa hõp thu in vitro v ho tan in vivo 3.2 Dở xuõt - Chuõn hoõ cõc thiột bi dở trõnh sai sụ, dem dờn kột luõn chrnh xõc hcfn - Tiộn hnh dõnh giõ mụi tucfng quan SKD in vitro/in vivo trờn mot sụ chộ phõm nifedipin TDKD khõc dở cụ thở khõng dinh thờm vờ phuong phõp thỹ ho tan bõng bcfm tun hon 32 TI LIấU THAM KHO TI LIấU TIấNG VIấT Bụ mon bo chộ (1997), Tnrcfng DHD H nụi, K thuõt bo che v sinh duoc hoc cõc dang thuục, Trung tõm thụng tin- thu viờn DHD H nụi Tõp I, 11- 13 Bụ mon duoc lõm sng (2000), Tnrụng DHD H nụi, Bi giõng duoc lõm sng dai cuong, Nh xut ban y hoc Bụ y te (1994), Duoc diờti Viờt nam II, tõp 3, Nh xut bõn y hoc Nguyờn thi Hoa (2001), Nghiờn ciCu che thỹ viờn nờn nifedipin tõc dung kộo di, Luõn tụt nghiờp thac sợ duoc hoc Hong thi Hucmg (2002), Nghiờn cỷu õp dung phuong phõp dinh luong nifedipin huyờt tuong dộ dõnh giõ SKD viờn nờn nifedipin TDKD, Luõn tụt nghiờp thac si duoc hoc Dụ Minh (1999), Cõc dang thuục mụi ( Giõi phụng hoat chõt kộo di), Ti lieu sau dai hoc, Chuyờn de k thuõt bo che v sinh duoc hoc, Tnrcmg dai hoc duoc H nụi Vụ xuõn Minh (1999), Dai cuong vờ sinh duoc hoc, Ti lieu sau dai hoc, Chuyờn de k thuõt bo chờ' v sinh duoc hoc, Trucmg dai hoc duoc H nụi Vụ xuõn Minh (1996), Thuục tõc dung kộo di qua dudng uụng, Ti lieu sau dai hoc, Chuyờn de k thuõt bo chờ' v sinh duoc hoc, Trucmg dai hoc duoc H nụi Do thi kim Oanh (2001), Nghiờn cỷu sinh khõ dung viờn nộn Haloperidol, Khoõ luõn tụt nghiờp duoc sợ dai hoc 10 Ho anh Tuõn ( 2001), Nghiờn cỷu phuong phõp thỹ ho tan viờn nộn nifedipin TDKD Khoõ luõn tụt nghiờp duoc sợ dai hoc 11 Vidal (1999), Viờt Nam TI LEấU TBENG ANH 12 USPXXIV, 2000, 1941- 1951 13 R.S Chaudhary et al- Dissolution system for nifedipine sustained release formulations- Drug Dev Ind Pharm., 1993, 1939- 1946 14 S.A Qureshi et al- Application of flow- though dissolution method for the ộvaluation of oral formulations of nifedipine- Drug Dev Ind Pharm (1994), 1869- 1882 15 R Inglesiac et al-Development of tablets for controlled joint release of nifedipine and artenolol- Drug Dev Ind Pharm 1998 835- 840 16 John S Gundy et al- Studies on dissolution testing of the nifedipine gastrointestinal therapeutic system I Description of a two phases in vitro dissolution test- J Control Rel.,1997, 1- 17 Martindale, 32nd, 1999, 835- 800 18 United States Pharmacopoeia 2000, 1182- 1185, 2051- 2056 [...]... Phuong phõp tinh moi tuong quan SKD in vitro/ in vivo theo mỷc A ghi trong USPXXIV Xõy dung moi tuong quan giỷa % ho tan vcfi % hõp thu in vivo bõng phirong trợnh y = ax + b Trong dụ: y l % ho tan in vitro x l % hõp thu in vivo thụi diởm tirong ring Xem xột moi tuong quan cụ tuyộn tfnh khụng dựng hờ sụ tuong quan: V 2.2 N -1 Kột quõ thuc nghiờm v nhõn xột 2.2.1 Xõy dung dung chuõn nifedipin - Mue dợch:... 80 % Hõp thu Hợnh 17: Moi tufOng quan SKD in vitro /in vivo cỹa viờn Nifedipin SR 30 Nhõn xột: Tir hợnh 14, 15, 16, 17 cho thay cụ sir tuong quan SKD in vitro /in vivo cỹa cõc viờn nộn nifedipin TDKD Toc dụ bom 10- 40 ml/ph v thộ tfch 3 lit viờn Adalat- retard dõ xuõ't hiờn mụ'i tuong quan trong khi viờn Nifedipin SR dờ'n tụ'c dụ 30- 40 ml/ph v thộ tich 31it mụ'i tuong quan mụi chat Tụ'c dụ bom cng tõng... ho tan in vitro Theo USP cụ ba mire dụ tirong quan: * Mue A: So sõnh tựng diởm giợra dụ thi ho tan in vitro v hõp thu in vivo * Mire B: So sõnh thdi gian ho tan in vitro trung bợnh v thefi gian liru trỹ trung bợnh hoc thdi gian ho tan in vivo trung bợnh * Mire C: So sõnh tựng diởm don giợra thefi gian ho tan in vitro cụ nghợa ( T50%, T90%, % duoc chõt ho tan sau 4h ) vụi mot thụng sụ diroc dụng hoc... nghiờn cỹu vờ tuong duong sinh hoc, do võy l don giõn hoõ viờc triởn khai sõn phõm giõm duoc viờc thỹ nghiờm trờn nguụi v mang lai nhiờu loi ich kinh tộ Chmh vợ thộ trong khoõng 5-6 nm trụ lai dõy nghiờn cựu moi tucfng quan SKD in vitro /in vivo dõ lm tõng vai trụ v y nghùa cỹa phộp thỹ dụ ho tan trong viờc xõc dinh SKD v cõn bõng sinh hoc 1.3 Nifedipin 1.3.1 Cụng thỷc cõu tao v tinh chat [17] H -N COOCH... nhu nifedipin thợ tục dụ v mỷc dụ giõi phụng khụng dat, cụn khi tục dụ bom cao quõ lm cho viờn giõi phụng rõ't nhanh vo nhỹng gicf dau do dụ kờ't quõ thỹ khụng cụ nghợa Hcfn nỹa vụi tục dụ tõng tir 30- 40 ml/ph, tục dụ ho tan tõng khụng dõng kở vợ võy chỹng tụi khụng dieu chùnh tục dụ bcfm tõng thờm nựa 2.2.3 Xõy dung moi tuong quan SKD in vitro/ in vivo Dở tinh mụi tirong quan SKD in vitro /in vivo, ... phõp thỹ dụ ho tan cỹa viờn nang nifedipin Vợ dụ tan cỹa nifenipin trong nirục rõ't thõ'p nờn phuong phõp ny khụng thfch hỗfp dở dõnh giõ tinh chõ't giõi phụng thuụ'c cỹa cõc cụng thỷc nifedipin TDKD vụi mot giụi han mụi tnrốfng ho tan Do dụ cụ rõ't nhiờu nghiờn ciru dõ dirỗfc lm dở dira ra cõc phirong phõp thỹ ho tan thfch hỗfp v xõc dinh mụ'i tucfng quan SKD in vitro/ in vivo Tõ't cõ cõc phuong phõp... Ca2+ kột hop protein l Tropomin ụ tim v Calmodulin ụ mach 8 tao ra cõc phifc hop l Ca-tropomin v Ca-modulin Phiợc hỗ(p ny gõy ra tõc dung sinh l l tõng co bụp co tim, tõng dõn truyởn thn kinh, co co tron mach mõu - Co che tõc dung: Do nifedipin l chõ't chen kờnh Ca2+ thuục nhụm dihydropyridin, nờn nụ ỷc chờ' chon loc ion Ca2+ di vo co tim v co tron mach mõu ụ nụng dụ thõp, lm chõm dụng Ca2+ di vo tờ'... thỹ in vivo cỹa cõc nghiờn ciru tnrục tai bụ mon bo chờ' - Kờ't quõ thỹ hõp thu thuụ'c trờn cho: SKD in vivo cỹa viờn Nifedipin SR v Adalat- retard diroc dõnh giõ trờn 12 chụ bõng phucfng phõp thỹ chộo dụi, uụ'ng cõn bõng Cõc thụng sụ' DDH cỹa viờn Adalat- retard v viờn Nifedipin SR duỗfc ghi o bõng sau: 25 Bõng 7: Cõc thụng so DDH trung bùnh cỹa cho uụng cõc viờn nifedipin TDKD Cõc thụng sụ Adalat Nifedipin. .. tuong quan mỷc dụ hõp thu/giõi phụng duoc biởu thi bng su tuong quan vờ giõ tri AUC v lirong thuục thõi trự qua nuục tiởu vụi Tp%v Dt Moi tirong quan tục dụ hõp thu/giõi phụng duoc biởu thi bng su tuong quan vờ giõ tri Cmax vụi Dt hoc Tmax trong phộp thỹ in vivo vụi Tmax cỹa phộp 6 thỹ in vitro Ngoi ra cụn cụ thộ sỹ dung thcfi gian luu trỹ trung bợnh, MRTmvltro, MRTin vivo dộ dõnh giõ moi tuong quan. .. quang (D) vo nụng dụ (C) cỹa nifedipin trong mụi trucfng HCL pH =1,2 C(jig/ml) D 1 10 20 40 50 60 0,151 0,289 0,595 0,740 0,870 - C {/Agiml) Hinh 4: Dudng chuõn nifedipin trong mụi trudng HCL pH = 1,2 Bng 3: Su phu thuục cỹa mõt dụ quang (D) vo nụng dụ (C) cỹa nifedipin trong mụi trudng dờm pH = 7,2 C(jig/ml) D 2,5 5 10 15 20 0,153 0,298 0,590 0,856 1,141 10 15 20 25 C (ng/ml) Hợnh 5: Ducmg chuõn nifedipin ... Tmax B < 1,2 1.2 Moi tuong quan sinh khõ dung in vitro /in vivo [12] - Moi tuong quan sinh khõ dung in vitro /in vivo l moi tuorng quan giựa ho tan in vitro v hõp thu in vivo Mue dfch chrnh cỹa viờc... Hợnh 17: Moi tufOng quan SKD in vitro /in vivo cỹa viờn Nifedipin SR 30 Nhõn xột: Tir hợnh 14, 15, 16, 17 cho thay cụ sir tuong quan SKD in vitro /in vivo cỹa cõc viờn nộn nifedipin TDKD Toc dụ bom... bcfm tõng thờm nựa 2.2.3 Xõy dung moi tuong quan SKD in vitro/ in vivo Dở tinh mụi tirong quan SKD in vitro /in vivo, chỹng tụi sỹ dung cõc kờ't quõ thỹ in vivo cỹa cõc nghiờn ciru tnrục tai bụ mon