PHẦN I I THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.3.3. Khảo sát khả năng hoà tan của hệ phân tán NIF-ß-cyclodextrin và ứng dụng vào viên nén
dụng vào viên nén
23.3.1. Hệ phân tán NIF- ß-cyclodextnn
Điều chế HPTR của NIF với ß-cyclodextrin với các tỷ lệ 1:2; 1:3; 1:4 bằng phương pháp phun sấy được mô tả trong mục 2.2.1 với thành phần trong bảng 2.4.
Bảng 2.4: Công thức phức hợp vói’ ß-cyclodextrin
CT NIF (g) ß-CD (g) MeOH (ml) Nước cất (ml) N aL S(%) (so với NIF)
ICTl 0,5 1 30 50 1CT2 0,5 1,5 30 75 1CT3 0,5 2 30 100 1CT4 0,5 1 30 50 5 1CT5 0,5 1 30 50 10 24
Kết quả đánh giá mức độ và tốc độ tan của NIF từ các phức được trình bày ở
bảng 2.5 và đồ thị hình 2.2.
Bảng 2.5 : Mức độ và tốc độ giải phóng NIF từ phức hợp với ỊỈ-CD
Thời gian (phút)
% giải phóng nifedipin từ các công thức theo thời gian
NIF IC T l 1CT2 1CT3 1CT4 1CT5 5 21,1 29,3 28,0 32,3 53,2 60,3 10 19,6 37,0 37,3 44,1 54,3 62,1 15 16,8 47,3 41,6 46,3 63,8 73,8 20 18,2 61,5 43,3 52,5 63,5 76,6 45 19,1 63,4 57,5 63,3 66,6 83,2 60 19,3 65,6 56,2 67,1 69,0 88,6 Thời gian (phút)
Hình 2.2: Đồ thị biểu thị mức độ giải phóng NIF từ phức hợp với P-CD
Nhận xét: Từ bảng số liệu và đồ thị trên ta thấy NIF ít tan và tan rất chậm, sau 60 phút thí nghiệm chỉ có khoảng 20% lượng NIF được hoà tan. Bản thân bột NIF
nguyên liệu sơ nước, các tiểu phân nổi lên trên bề mặt môi trường hoà tan, do đó diện tích tiếp xúc giữa dược chất và môi trường hoà tan là rất nhỏ. Nếu thay đổi được tính thấm của các tiểu phân NIF trong môi trường hoà tan thì có thể cải thiện được độ hoà tan của NIF.
Kết quả thử hoà tan cho thấy việc sử dụng HPTR bằng cách tạo phức hợp NIF với p-cyclodextrin với các tỷ lệ 1:2 (ICTl); 1:3 (1CT2); 1:4 (1CT3) đều làm tăng độ hoà tan của NIF lên từ 2,5-3 lần so với NIF nguyên liệu sau 60 phút thí nghiệm. Độ
hoà tan của NIF ở các tỷ lệ 1 ;2 và 1:4 không có sự khác biệt tại thời điểm phút thứ 45 của thí nghiệm với giá trị p<0,05. Nhưng tại thời điểm hoà tan phút thứ 20, tốc độ hoà tan của tỷ lệ 1:2 (IC T l) nhanh hơn hẳn so với 2 tỷ lệ còn lại, 61% so với 43% của 1CT2 và 52% của 1CT3. Thêm vào đó do ß-cyclodextrin kém tan trong nước gây khó khăn và làm kéo dài quá trình phun sấy nên chúng tôi quyết định chọn tỷ lệ 1:2 để tiến hành nghiên cứu tiếp.
Hiện nay trong nghiên cứu HPTR đang có xu hướng sử dụng phối hợp chất diện hoạt và chất mang nhằm cải thiện tốt hơn tính thấm của dược chất, do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu việc kết hợp thêm chất diện hoạt là NaLS với những tỷ lệ khác nhau (5, 10% so với khối lượng dược chất) vào tỷ lệ NIF:ß-cycldextrin=l;2. Kết quả thử hoà tan qua bảng số liệu và đồ thị cho ta thấy, việc phối hợp chất diện hoạt làm tăng tốc độ tan của NIF lên rất nhiều, tại phút thứ 20 NIF giải phóng từ HPTR cao gấp 3,5-4,2 lần so với nguyên liệu. Tuy nhiên với tỷ lệ 5% chất diện hoạt (1CT4), mức độ hoà tan cao hơn so với công thức không sử dụng thêm chất diện hoạt (IC Tl) với chênh lệch nhỏ, 2-4%. Nhưng với tỷ lệ 10% NaLS (1CT5) mức độ và tốc độ hoà tan cải thiện một cách rõ rệt, 15-25%. Điểu này có thể giải thích nồng độ 5% chất diện hoạt chưa đạt đến nồng độ micell tới hạn, chỉ ở nồng độ bằng hoặc lớn hơn nồng độ micell tới hạn chất diện hoạt mới có tác dụng tăng mức độ hòa tan của dược chất ít tan, còn ở nồng độ thấp hơn nồng độ micell tới hạn thì chất diện hoạt chỉ có vai trò như chất gây thấm, tạo thuận lợi cho quá trình hoà tan xảy ra nhanh hơn.
23.2.2, ứng dụng vào viên nén
Qua khảo sát ở trên chúng tôi lựa chọn công thức 1CT5 (1:2:10%) để đưa vào viên nén. Tiến hành bào chế viên nén hàm lượng lOmg NIF có khối lượng 1 lOmg theo bảng 2.6.
Lactose, tinh bột, Avicel được dùng để tạo hạt trơ với dung dịch PVP K30 trong Ethanol 70°. HPTR, hạt trơ, tá dược trơn và NaLS được phối hợp thành hỗn hợp bột đồng nhất. Sau đó tiến hành dập viên và tạo viên HHVL theo phương pháp mô tả ở mục 2.2.6.
Tiến hành khảo sát độ hoà tan của các công thức viên nén trên. Kết quả thử hoà tan được trình bày trong bảng 2.7 và đồ thị hình 2.3.
Bảng 2.6: Công thức viên nén với 1CT5 Công thức 1CT5-1 1CT5-2 1CT5-3 1CT5 (mg) 30 30 30 Lactose (mg) 56 14 - Tinh bột (mg) 14 56 - Avicel®PH101 (mg) - - 14
PVP K30 5%/cỒn Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ
NaSG (%) 5 5 5
Talc (%) 1 1 1
Magnesi stearat (%) 2 2 2
Bảng 2.7 : Phần trăm giải phóng NIF từ viên nén với ß- CD
Thời gian (phút)
% giải phóng nifedipin từ các công thức theo thời gian
1CT5-1 1CT5-2 1CT5-3 HHVL NIF 5 54,2 40,1 28,3 21,2 21,1 10 64,5 54,3 42,4 25,5 19,6 15 70,3 63,1 56,8 40,0 16,8 20 77,4 68,2 60,2 42,9 18,2 45 78,0 69,0 67,9 57,9 19,1 60 81,4 65,4 76,3 60,8 19,3
Hình 2.3: Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng NIF từ viên nén với ß-CD
Nhận xét: Tốc độ giải phóng NIF từ viên nén có chậm hơn so với HPTR ban đầu ở những phút đầu tiên của thí nghiệm và mức độ hoà tan cũng thấp hơn so với HPTR với giá trị p<0,05. Sở dĩ có hiện tượng như vậy là do viên nén cần có thời gian rã, giải phóng các tiểu phân và cũng có thể do ảnh hưởng của các tá dược tan sử dụng trong công thức viên nén làm cản trở giải phóng thuốc ra môi trưcmg. Các viên này có độ hoà tan cao hơn 1,5-2 lần so với viên HHVL tại thời điểm phút thứ 20 của thí nghiêm và 10-20% tại thời điểm phút thứ 60.
Việc sử dụng các tá dược độn khác nhau cũng có ảnh hưởng đến độ hoà tan, dù không nhiều. Avicel sử dụng trong công thức 1CT5-3 tạo hệ cốt, làm chậm quá trình giải phóng hơn so với các công thức HPTR khác. Trong các công thức khảo sát thì chúng tôi thấy rằng công thức 1CT5-1 có độ hoà tan tốt hơn cả và sẽ tiến hành nghiên cứu tiếp trong các giai đoạn sau.
Tuy nhiên việc sử dụng phức hợp với ß-cyclodextrin có nhiều nhược điểm , đặc biệt là khó khăn trong quá trình tạo phun sấy, do phân tán trong nước nên quá trình phun sấy kéo dài, hiệu suất thấp (25-30%) nên khó có thể áp dụng trong sản xuất công nghiệp.