PHẦN I I THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.3.4. Khảo sát khả năng hoà tan của hạt rắn lỏng và ứng dụng vào viên nén
23.4.1. Hạt rắn lỏng Bảng 2.8: Công thức bào chế hạt rắn lỏng CT Chất phân tán C(%) NIF R Chất thêm L, Q(g) Khối lượng viên (mg) Chỉ số nén Tỉ số Hausner 3CT1 PEG 400 50 20 PVP 0,225 6,67 175 0,25 1,33 3CT2 PEG 400 50 20 HPMC 0,225 6,67 175 0,23 1,33 3CT3 PEG 400 100 20 PVP 0,254 4,0 114 0,33 1,49 3CT4 PEG 400 100 20 HPMC 0,254 4,0 114 0,31 1,45 3CT5 Tween 80 50 20 PVP 0,225 6,67 175 21,4 1,27 3CT6 Tween 80 50 20 HPMC 0,225 6,67 175 20,3 1,25 3CT7 Tween 80 100 20 PVP 0,254 4,0 114 25 1,26 3CT8 Tween 80 100 20 HPMC 0,254 4,0 114 24,5 1,32 28
Điều chế các hệ hạt rắn lỏng theo phương pháp trình bày ở mục 2.2.3 với thành phần ở bảng 2.8.
Trong đó chúng tôi sử dụng chất mang là Avicel PHIOI và lactose; tá dược bao là Aerosil 200; tá dược rã là NaLS.
Qua khảo sát chúng tôi nhận thấy rằng nếu chỉ sử dụng chất mang và tá dược bao thì khối lượng viên sẽ rất lớn, việc sử dụng thêm tá dược như PVP K30 hoặc HPMC E15 làm giảm đáng kể khối lượng viên. Mặt khác việc sử dụng duy nhất Avicel làm chất mang có thể làm tăng thời gian giải phóng NIF. Do đó để giảm lượng Avicel sử dụng, chúng tôi sử dụng thêm Lactose làm chất mang với tỷ lệ Avicel : Latose là 2:3. Do PEG 400 sử dụng không đảm bảo về khối lượng và khả năng chịu nén của hạt rắn lỏng nên chúng tôi lựa chọn Tween làm chất lỏng phân tán hay chất “mang lỏng”. Mục tiêu của nghiên cứu là bào chế viên nén NIF hàm lượng lOmg có khối lượng llOmg nên chúng tôi loại bỏ những công thức có khối lượng viên quá lớn vì không áp dụng được vào đề tài này.
Tiến hành thử hoà tan các công thức 3CT2, 3CT6, 3CT7 và 3CT8; kết quả thí nghiệm được trình bày trong bảng 2.9 và đồ thị hình 2.4.
Bảng 2.9 : Mức độ và tốc độ hoà tan của NIF từ hạt rắn lỏng
Thời gian (phút)
% giải phóng niíedipin từ các công thức theo thời gian
3CT2 3CT6 3CT7 3CT8 NIF 5 50,5 84,0 73,1 70,3 21,1 10 52,6 90,4 77,7 77,0 19,6 15 56,3 93,0 82,2 79,6 16,8 20 56,7 91,5 86,1 79,6 18,2 45 64,3 94,4 88,7 85,8 19,1 60 69,4 97,5 90,1 86,3 19,3 29
Hình 2.4: Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng của NIF từ hạt rắn lỏng
Nhận xét: Từ bảng số liệu và đồ thị ta thấy sử dụng Tween 80 làm chất mang lỏng giúp cải thiện độ hoà tan hơn so với việc sử dụng PEG 400 (gấp 1,5 lần) và cao hơn nhiều so với nguyên liệu, từ 3,4-4,5 lần tại thời điểm phút thứ 20 trở đi. Điều này có thể lý giải do trong quá trình bào chế, NIF đã được hoà tan một phần vào trong chất mang lỏng thân nước nên độ hoà tan của NIF được cải thiện rõ rệt. Mặt khác tuy độ tan của NIF trong PEG 400 tốt hơn nhiều so với Tween 80 nhưng do giới hạn về khối lượng viên nên không sử dụng lượng lớn chất mang lỏng, và ở cùng một nồng độ dược chất lớn thì giá trị HLB cao của Tween 80 đóng vai trò như một chất diện hoạt làm tăng tính thấm và khả năng hoà tan của NIF. Điều này cũng lý giải tại sao khi tăng nồng độ dược chất trong dịch lỏng thì khả năng hoà tan của hạt rắn lỏng lại giảm, khoảng 7% tại thời điểm phút thứ 60 của thí nghiệm.
Qua khảo sát chúng tôi cũng nhận thấy có sự chênh lệch về khả năng hoà tan giữa các công thức sử dụng PVP K30 và HPMC E l5 (p<0,05) với lượng nhỏ, 3-7%. Nhưng do khả năng hút ẩm mạnh nên sử dụng PVP làm viên khó bảo quản và rất dễ bở so với việc sử dụng HPMC. Do đó chúng tôi lựa chọn công thức 3CT8 để khảo sát tiếp.
23.4.2. ứ ng dụng vào viên nén
Trong đề tài này chúng tôi sử dụng công thức 3CT8 để khảo sát ảnh hưởng của lực dập đến độ hoà tan của NIF và so sánh với viên HHVL.
Kết quả thí nghiệm được trình bày trong bảng 2.10 và đồ thị hình 2.5.
Bảng 2.10: Phần trăm giải phóng NIF từ viên 3CT8 với các lực dập khác nhau
Thòi gian (phút)
% giải phóng nífedipỉn từ các công thức theo thời gian
1 tấn 1,5 tấn 2 tấn HHVL 3CT8 NIF 5 55,5 51,1 38,7 23,2 70,3 21,1 10 63,7 60,0 52,6 34,3 77,0 19,6 15 69,8 64,2 59,6 45,8 79,6 16,8 20 70,1 68,1 62,9 52,9 79,6 18,2 45 81,2 76,5 75,1 55,0 85,8 19,1 60 81,7 81,1 78,6 55,0 86,3 19,3 5 10 15 20 25 30 35 4 0 4 5 50 55 60 Thời gian (phút) •1 tấ n ■ 1,5 tá n •2 tấ n • HHVL NIF •3C T 8
Hình 2.5: Đồ thị giải phóng NIF từ viên nén hạt rắn ì ỏng
Nhận xét: Từ bảng số liệu và đồ thị ta thấy viên nén hạt rắn lỏng cải thiện đáng kể mức độ và tốc độ hoà tan của NIF so với nguyên liệu và với viên HHVL. Tốc độ giải phóng từ viên nén có chậm hơn so với bột chưa dập viên nhưng xét về mức độ giải phóng thì chỉ có sự khác biệt nhỏ, từ 5-8% tại thời điểm phút thứ 60 của thí nghiệm. Tuy nhiên trong quá trình thực nghiệm chúng tôi nhận thấy với lực nén quá lớn sẽ có thể gây khó khăn cho quá trình dập viên, có thể gây ra hiện tượng nén ép ra
dịch lỏng và dính chày cối.
2.3.3. Khảo sát khả năng hoà tan của HPTR vói Gelucire® 50/13 và ứng dụng vào viên nén
2.3.3.1. Hệ phán tán rắn N IF - Gelucire® 50/13
Điều chế các hệ phân tán rắn của NIF với Gelucire® bằng phưcíng pháp trình bày ở mục 2.2.2 theo bảng 2.11.
Bảng 2.11: Công thức HPTR của NIF với Gelucire®
Công thức NIF
(g)
Gelucire (%) (so với NIF)
N aL S(%) (so với NIF)
2CT1 0,5 5 -
2CT2 0,5 10 -
2CT3 0,5 15 -
2CT4 0,5 15 5
2CT5 0,5 15 10
Sau đó tiến hành khảo sát mức độ giải phóng của NIF từ các HPTR trên.Kết quả thử hoà tan được trình bày trong bảng 2.12 và đồ thị hình 2.6.
Bảng 2.12: Mức độ giải phóng của NIF từHPTR với Geỉucire®50/13
Thòi gian (phút)
% giải phóng niĩedipin từ các công thức theo thờii gian
2CT1 2CT2 2CT3 2CT4 2CT5 NIF 5 27,7 39,6 54,3 57,2 65,0 21,1 10 33,2 45,2 59,9 63,2 69,0 19,6 15 35,3 51,1 61,1 66,0 72,5 16,8 20 38,7 56,3 62,2 67,6 80,3 18,2 45 43,2 56,7 64,3 71,3 88,5 19,1 60 45,5 58,6 65,5 72,4 95,1 19,3
Hình 2.6: Đồ thị biểu diễn phần trâm giải phóng NIF tìíHPTR với Gelucire
Nhận xét: HPTR của NIF với Gelucire® 50/13 làm cải thiện đáng kể độ hoà tan của NIF, gấp 2-3 lần so với nguyên liệu ở phút thứ 60 của thí nghiệm. Tuy nhiên với tỷ lệ phối hợp Gelucire khác nhau thì mức độ cải thiện độ hoà tan là khác nhau. Nếu với tỷ lệ 5% Gelucire (2CT1) chỉ làm tăng độ hoà tan của NIF lên 1,9 lần ở phút thứ 20 và 2,4 lần ở phút thứ 60 của thí nghiệm so với nguyên liệu, thì với tỷ lệ 15% Geluire (2CT3), mức độ hoà tan của NIF gấp 3,1 lần tại phút thứ 20 của thí nghiệm so với nguyên liệu. Thí nghiệm cũng cho thấy, có sự chênh lệch về độ hoà tan giữa tỷ lệ 10% (2CT2) và tỷ lệ 15% Gelucire (2CT3), tại phút thứ 5 của thí nghiệm là 28% nhưng từ phút thứ 20 trở đi sự chênh lệch chỉ còn là 10%. Nghĩa là khi tăng nồng độ chất mang lên 15% thì không có sự cải thiện nhiều về mức độ hoà tan nhưng vẫn có sự tăng đáng kể về tốc độ hoà tan. Điều này có thể lý giải do Gelucire sử dụng gần đạt trạng thái bão hoà nên không làm tăng độ hoà tan của NIF lên được cao hơn so với sự cải thiện từ tỷ lệ 5% lên 10%. Mặt khác do bản chất của Gelucire là chất béo có nhiệt độ nóng chảy thấp và thể chất không ổn định nên không phối hợp quá nhiều vì có thể gây khó khăn cho quá trình tạo viên sau này, do đó chúng tôi chấp nhận tỷ lệ Gelucire phối hợp là 15%.
Khi phối hợp NaLS làm đồng chất mang với Gelucire thì mức độ và tốc độ hoà tan của NIF được cải thiện. Tốc độ hoà tan của NIF từ dạng dùng phối hợp chất mang xảy ra nhanh hơn nhiều so vói dạng nguyên liệu (2,9-3,5 lần tại phút thứ 5 của thí nghiệm), và tăng 5-10% so với HPTR chỉ có Gelucire. Từ bảng số liệu và đồ thị ta thấy có sự khác biệt rõ rệt giữa 2 tỷ lệ D hối hợp NaLS, 5% (2CT4) và 10% (2CT5), với tỷ lệ 10%, độ hoà tan tăng 5-10% so với tỷ lệ 5%, đặc biệt tại thời điểm phút thứ 60 tăng 20%. Lượng NIF hoà tan ở HPTR 2CT5 đạt 80,3% ở phút thứ 20 và 95,1% tại thời điểm phút thứ 60 của thí nghiệm.
2.33.2. ứ ng dụng vào viên nén
Dựa trên kết quả khảo sát được về độ hoà tan của NIF từ HITR với Gelucire, chúng tôi chọn tỷ lệ 2CT5 để tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén.
Qua khảo sát chúng tôi nhận thấy rằng do Gelucire có bản chất là hỗn hợp của các mono-, di-, tri-glycerid với PEG nên HPTR của NIF và Gelucire có độ trơn chảy
rất tốt và tưoỉng đối khó dập viên, viên dập có độ cứng thấp. Qua các khảo sát về tá dược độn và dính chúng tôi lựa chọn công thức viên nén sau:
Công thức 1; (Viên HPTR) HPTR : 12,5 mg Lactose : 60 mg Avicel : 25 mg NaSG ; 8 mg
Dung dịch HPMC E15/ EtOH 70° vừa đủ Lactose, Avicel, HPTR và 1/2 lượng SSG được dùng để tạo hạt ướt với dung dịch HPMC E15 trong EtOH 70°.
Hạt sau khi sấy đạt độ ẩm trộn với lượng SSG thành hỗn hợp bột đồng nhất thì đem dập viên.
Công thức 2: (Viên HHVL) NIF : 10 mg Gelucire : 1,5 mg NaLS ; 1,0 mg Lactose : 60 mg Avicel : 25 mg NaSG : 8 mg
Dung dịch HPMC E15/EtOH 70° vừa đủ Trộn đều các thành phần bột với 1/2 lượng NaSG, xát hạt ướt bằng dung dịch HPMC E15 trong EtOH 70°.
Hạt sau khi sấy khô đạt độ ẩm được trộn với lượng NaSG còn lại thành hỗn hợp bột đồng nhất thì đem dập viên.
Tiến hành dập viên theo công thức, đồng thời khảo sát ảnh hưởng của lực dập viên lên độ hoà tan của viên. Sau đó tiến hành thử nghiệm hoà tan, kết quả được trình bày trong bảng 2.13 và đồ thị hình 2.7.
Bảng 2.13: Phần trăm giải phóng NIF từ viên nén với HPTR Gelucire
Thời gian (phút)
% giải phóng ni]redipỉn từ các công thức theo thời gian C T l 1 tấn C T l 1,5 tấn C T l 2 tấn C T2 1,5 tấn 2CT5 NIF 5 54,3 52,8 35,5 16,9 65,0 21,1 10 78,4 77,7 69,5 18,3 69,0 19,6 15 83,6 81,4 77,2 24,3 72,5 16,8 20 84,0 82,3 82,5 31,3 80,3 18,2 45 87,7 84,2 83,6 38,7 88,5 19,1 60 94,5 93,2 91,8 46,8 95,1 19,3 ~«r 5 10 15 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 4 5 50 5 5 6 0 Thofi gian (phút) CT1 2 ton CT1 1ton - « - C T 1 1,5 to n - - » ~ C T 2 ^ l ệ - N I F - • — H P T R
Hình 2.7: Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng NIF từ viên nén với HPTR Geìucire
Nhận xét: Từ bảng số liệu và đồ thị ta thấy không có sự khác biệt đáng kể nào giữa những viên nén có lực dập 2 và 1,5 tấn (p<0,05) từ phút thứ 20 trở đi; chỉ có sự khác biệt trong khoảng 20 phút đầu thí nghiệm do viên cần có thời gian để rã và giải phóng các tiểu phân. Và ta thấy cũng không có sự khác biệt về giải phóng giữa viên có lực dập 1 tấn và HPTR từ phút thứ 20 trở đi (p<0,05). Viên HHVL (CT2) có mức độ và tốc độ giải phóng cao hơn so với nguyên liệu, gấp 2 lần tại thời điểm phút thứ 60 của thí nghiệm, nhưng thấp hơn gấp 2 lần so với viên có sử dụng HPTR với Gelucire. Nguyên nhân có thể lý giải do trong HPTR với Gelucire NIF chuyển từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình nên độ tan được cải thiện. Mặt khác do tính chất của Gelucire là đạt trạng thái ổn định sau nhiều ngày ở nhiệt độ phòng hoặc 2-3
ngày ở nhiệt độ 40°c nên viên sau khi dập phải được bảo quản ở nhiệt độ 40*’c trước khi tiến hành thử nghiệm tiếp theo.