Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh

Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh

B ộ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

Noi thực hiện: Bộ môn Bào chế trường

Đại học Dược Hà Nội

Xí nghiệp dược phẩm 120

Thời gian thực hiện: Từ 07/2005 - 05/2006

Hà N ộ i-th á n g 05/2006

LỜI CẢM ƠN

Em x in b à y tỏ lòng b iế t ơn sâu sắc tới'.

T S N gu yễn Đ ăn g H òa

T h s N gu yễn Hữu Mỹ

Là h a i người th ầ y đ ã tận tìn h hướng dẫn em thự c h iện khóa

lu ậ n này.

Em xin chân th à n h cảm ơn th ầ y P G S T S N g u y ễn Văn L ong

cù n g to à n t h ể các th ầ y cô g iáo bộ m ôn Bào c h ế đ ã g iú p đ ỡ em tro n g s u ố t th ờ i gian làm kh ó a lu ậ n

Em x ỉn chân th à n h cảm ơn ban lãnh đạo cù n g to à n th ể các

cô ch ủ , anh ch ị ở x í n g h iệ p dược p h ẩ m 120 đ ã tạo rhọi đ iều kiện

th u ậ n lợ i đ ể cho em cố t h ể hoàn th à n h khóa lu ậ n này.

C u ố i cù n g , em xin cảm ơn Ban giám h iệ u , p h ò n g Đ ào tạo, và

to à n t h ể các th ầ y cô g iáo đ ã q u a n tâm h ế t lò n g và dạy bảo em tro n g su ố t th ờ i gian học tập tạ i trư ờ ng Đ ạ i học D ược H à N ộ i.

Hà Nội, tháng 5 năm 2006

Sinh viên

Vũ Ngọc Phú

MỤC LỤC

Trang

1.1 Một số biện pháp cải thiện sinh khả dụng của viên nén chứa dược chất 2

ít tan trong nước

1.1.1 Mối quan hệ giữa rã, hoà tan, hấp thu trong quá trình giải phóng 2

dược chất

1.1.2 Bào chế viên nén giải phóng nhanh 3

1.1.3 Cải thiện độ hoà tan của dược chất ít tan trong nước 8

1.2.7 Tác dụng không mong muốn 13

1.2.8 Một số nghiên cứu gần đây về ibuprof en 13

2.1 Nguyên liệu, thiết bị và phưong pháp nghiên cứu 14

2.1.1 Nguyên liệu, thiết bị 14

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 14

2.2 Thực nghiệm, kết quả và nhận xét 18

2.2.1 Lựa chọn phương pháp định lượng ibuprofen trong môi trường hòa tan 18

2.2.2 Kết quả khảo sất khả năng giải phóng của viên nén IBP bào chế với tá 21 dược thông thường

2.2.3 Kết quả nghiên cứu bào chê viên nén IBP giải phóng nhanh 22

2.2.4 Thiết k ế thí nghiệm và tôi ưu hóa công thức 34

PHẨN III KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 42

TÀI LIỆU THAM KHẢO

ĐẶT VẤN ĐỂ

Theo quan điểm sinh dược học bào chế, khi đưa một dạng thuốc rắn vào đường tiêu hoá, trước hết, dược chất phải được giải phóng ra khỏi dạng thuốc, hòa tan vào dịch tiêu hoá rồi mói được hấp thu vào tuần hoàn và phân bố đến nơi tác dụng để gây ra đáp ứng điều trị Như vậy, tốc độ giải phóng và hòa tan của dược chất có ý nghĩa quyết định tới thời gian gây tác dụng của dạng thuốc

Trong một vài thập kỷ gần đây, nhiều phưottg pháp mới đã được nghiên cứu, phát triển như: sử dụng tá dược siêu rã, phưcmg pháp đổ khuôn, phương pháp phun sấy, phương pháp thăng hoa, áp dụng vào các dạng thuốc rắn đường uống nhằm làm tăng tốc độ giải phóng và hòa tan dược chất [22], [24] Điều này có ý nghĩa vô cùng to lớn khi được ứng dụng trong bào chế các loại thuốc yêu cầu đạt hiệu quả điều trị nhanh chóng như: thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm, thuốc chống virus,

Ibuprofen là thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm phi Steroid có nhiều ưu điểm về mặt dược lý so vói các thuốc trong nhóm Tuy nhiên, ibuprofen lại có nhược điểm là ít tan trong nước, điều này hạn chế tốc độ giải phóng cũng như sinh khả dụng của nó khi dùng trong dạng thuốc rắn đưòfng uống Để khắc phục được điều có thể phải áp dụng nhiều biện pháp khác nhau Trong phạm vi khóa luận, chúng tôi đã tiến hành thực hiện

đề tài này với mục tiêu:

Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 (trên 80% IBP hòa tan sau 6 phút) và đạt lĩiức cao nhất có thể trong môi trưòìig HCl 0,1N sau 30 phút.

Phần 1 TỔNG QUAN

1.1 MỘT SỐ BIỆN PHÁP CẢI THIỆN SINH KHẢ DỤNG CỦA VIÊN NÉN CHỨA

DƯỢC CHẤT Ỳĩ TAN TRONG Nước.

1.1.1 Mối quan hệ giữa rã, hòa tan, hấp thu trong quá trình giải phóng dược chất

Theo Wagner, quá ưình giải phóng dược chất của viên nén được biểu ửiị như sau:

Dược chất hoà tan trong dịch tiêu hóa

Hấp thu

Dược chất trong

hệ tuần hoàn

Hình 1: Sơ đồ Wagner về quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ viên nén

Rã, hòa tan và hấp thu là ba quá ttình liên quan chặt chẽ với nhau Trong ba quá ưình này, quá trình nào chậm nhất sẽ là bước giói hạn tốc độ hấp thu của dược chất Rã là giai đoạn đầu của quá trình giải phóng dược chất từ viên nén, là tiền đề cho quá trình hòa tan và hấp thu của dược chất Điều này đặc biệt đúng với dược chất ít tan [1], [18]

Dược chất muốn hấp thu qua màng sinh học thì phải hòa tan tạd vùng hấp thu Tốc độ hòa tan của dược chất phụ thuộc vào mức độ rã của viên: Viên càng rã mịn, tốc độ hòa tan càng nhanh Sau quá trình tạo hạt và dập viên, diện tích tiếp xúc của các tiểu phân dược chất vói môi tìarờng đã bị ứiu nhỏ rất nhiều ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ giải phóng, hòa tan của dược chất nên với viên nén dựơc chất muốn hòa tan nhanh và hấp thu nhaiứi tìù ttirớc hết phải

rã nhanh và hoàn toàn ừong dịch tiêu hóa [1]

Như vậy, để góp phần cải thiện sinh khả dụng của dược chất ít tan trong viên nén chúng ta phải tăng tốc độ giải phóng dược chất đồng thời cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của dựơc chất.

1.1.2 Bào chế viên nén giải phóng nhanh

1.1.2.1 Khái niệm vê viên nén giải phóng nhanh

- Viên nén giải phóng nhanh là dạng thuốc được thiết kế sao cho khi tiếp xúc vód

môi trường nước, viên sẽ rã ngay trong vòng 10 đến 60 giây [26]

Dựa vào vị trí tác dụng, chúng ta có thể chia viên nén giải phóng nhanh thành hai dạng: giải phóng nhanh trong khoang miệng và trong dạ dày-ruột

- ư u điểm của viên nén giải phóng nhanh là dạng thuốc này nhanh chóng đạt

được hiệu quả điều trị và thích hợp với các nhóm thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm, các bệnh cần hiệu quả tấn công nhanh [24]

Viên nén giải phóng nhanh và được hấp thu trong khoang miệng có thể nâng cao sinh khả dụng so vói các dạng thuốc đưòfng uống khác vì tránh được chuyển hóa qua gan lần đầu Hơn nữa, dạng bào chế này lại thuận lợi cho bệnh nhân không thể nuốt một khối rắn nhưng có thể nuốt dịch lỏng nên đặc biệt thích họfp cho người già, trẻ nhỏ, bệnh nhân tâm thần phân liệt, những người bệnh gặp khó khăn khi uống các viên nén, viên nang thông thường [24], [26],

- Khó khăn trong việc chế tạo viên nén giải phóng nhanh là dạng thuốc này cần chi phí tốn kém hofn với các thiết bị chuyên dụng trong sản xuất, các nhóm tá dược mới như tá dược siêu rã (TDSR), điều kiện bảo quản nghiêm ngặt hcín so với viên nén và viên nang thông thường

1.12.2 Các biện pháp bào chế viên nén giải phóng nhanh

Hiện nay, để bào chế iên nén giải phóng nhanh người ta sử dụng một số biện

pháp: sử dụng tá dược siêu rã [10], dùng phương pháp đổ khuôn [24], [26], phương pháp phun sấy [24], phương pháp thăng hoa [26], phương pháp đông khô [24], [26]

❖ Sử dụng tá dược siêu rã

Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá dược rã mói đã được phát triển và vói tên gọi là tá dược siêu rã (TDSR) Gọi là TDSR vì chúng được dùng vói tỷ lệ thấp (4-5%) trong thành phần viên nén nhưng vẫn đạt được hiệu quả rã nhanh So vói tá dược rã thông thường như tinh bột, ngoài hiệu quả rã nhanh thì TDSR còn hạn chế được ảnh hưởng tới những đặc tính cơ lý của viên [25]

• Phân loại: Dựa vào cấu trúc hóa học, có thể phân loại TDSR ứiành 3 nhóm chính:

- Tinh bột biến túih: như natri tinh bột glycolat (SSG) tên thưcmg mại là: Explotab (Edward Mendell Co.), Primojel (Generichem Corp.)

- Cellulose biến tính (Croscarmmellose) vói tên thương mại là: AcDisol (FMC Corp.), Nymcel (Nyma, Hà Lan), Primelose (Avebe, Hà Lan) [9], [23],

- Cross-linked polyvinylpyưolidon (Crospovidon) vói tên thương mại là Polyplasdon XL, Polyplasdon XL 10, Polyplasdon ESfF-10 (IPS Corp.), Kollidon CL, KollidonCLM, Crospovidone M (BASF Corp.) [25], [37]

• Cơ chế gây rã của TDSR:

Cho tói nay cơ chế gây rã của TDSR vần chưa đựơc giải thích rõ ràng, có một số giả thuyết đựơc đưa ra như: vi mao quản, trương nở, phục hồi biến dạng, nhiệt làm ướt Cơ chế gây rã đầy đủ của TDSR có thể là sự kết hợp các cơ chế nói trên [25], [37]

Cơ chế gây rã chính của SSG và Croscarmellose là cơ chế tnicfng nở, còn cơ chế gây rã của Crospovidon là cơ chế vi mao quản

• Các yếu tô ảnh hưởng đến hiệu quả của TDSR

- Kích thước tiểu phân của TDSR

Cả lực gây rã và tốc độ rã đều có thể phụ thuộc vào yếu tố này Theo Rudnic và cộng sự, crospovidon loại hạt thô cho hiệu quả rã cao hơn do tiểu phân lởn có thể làm tăng đường kmh vi mao quản, làm thay đổi hình dạng và chiều dài của vi mao quản và do đó cải thiện khả năng hút nước vào lòng viên Hơn nữa, tiểu phân càng lớn thì hệ thống vi mao

quản càng nhiều nên khả năng hút nước càng nhanh Vói SSG và Croscarmellose khi tăng kích thước tiểu phân khả năng trương nở cũng tăng lên vì tiểu phân lón ưirơng nở ở mức độ cao hơn so với tiểu phân nhỏ [25].

- Cấu trúc phân tử của TDSR

Đánh giá ảnh hưỏng của số liên kết chéo và số lượng nhóm carboxymethyl, Rudnic

và cộng sự kết luận rằng, sự trưoíng nở của SSG tỷ lệ nghịch vói số liên kết chéo trong phân

tử SSG Số lượng nhóm carboxymethyl cũng tỷ lệ nghịch vói sự trương nở nhưng mức độ ảnh hưởng thì ít hơn Với Croscarmellose, phân tử lượng cao và mức độ carboxymethyl hóa thấp

sẽ cho hiệu quả rã cao hơn [25]

Ảnh hưởng của cấu trúc phân tử khác nhau giữa các nhóm tá TDSR, vì thế những nghiên cứu đánh giá sự tưofng đương ư-ong sử dụng các TDSR ù-ong cùng một nhóm bằng nhiều chỉ số như kích thước tiểu phân, thể tích lắng, khả năng hút nước, lực rã, chỉ số Carr vẫn đang được tiến hành [25], [37]

- Lực nén khi dập viên

Lực nén ảnh hưỏng tới độ xốp của viên Độ xốp kiểm soát mức độ và tốc độ hút nước của cấu trúc viên Khi lực nén thấp, viên xốp và hút nước nhanh, còn khi lực nén cao, viên khó rã và giải phóng dược chất do làm giảm hệ thống vi mao quản trong viên [23] Vì vậy, lực nén cần phải ở mức độ vừa phải để đảm bảo hiệu quả rã của TDSR nhất là trong việc chế tạo viên nén giải phóng nhanh

- Khả năng hòa tan của các thành phần trong viên

Khả năng hòa tan của các thành phần trong viên ảnh hưởng lốfn tói hiệu quả của TDSR TDSR hoạt động hiệu quả nhất khi các thành phần trong viên không hòa tan Với viên có dược chất hay các tá dược dễ hòa tan, viên có xu hưófng hòa tan hơn là rã Thêm vào đó các chất hòa tan có xu hướng tạo thành các nút có độ nhớt cao ngăn cản

sự thấm nước vào lòng viên làm giảm quá trình rã [25]

- Cách phối hợp TDSR

Nhiều tài liệu nghiên cứu chỉ ra rằng việc phối hợp TDSR trong và ngoài với tỷ

lệ bằng nhau cho hiệu quả cao nhất Một số tài liệu khác thì lại cho thấy việc phối hợp TDSR hoàn toàn vào trong hay ra ngoài lại tốt hơn Các công trình nghiên cứu này tiến

hành với các dược chất khác nhau, nên đó có thể là nguyên nhân dẫn tói sự không thống nhất này Hơn nữa, hiệu quả của cách phối hợp TDSR còn phụ thuộc vào loại tá dược dính dùng để xát hạt [25] Vì thế, để phối hợp TDSR đạt hiệu quả nhất cần tiến hành đánh giá cụ thể trên từng công thức.

Nghiên cứu gần đây cũng chỉ ra rằng, sử dụng TDSR như SSG, Croscarmellose làm tăng độ tan của dược chất ít tan trong nước do sự lắng đọng các tiểu phân dược chất trên bề mặt thân nước của TDSR [25]

♦ĩ* Phương pháp đông khô

Đông khô là một kỹ thuật làm khô do sự thăng hoa nước đá của các dung dịch,

mô động vật hay thực vật, đã được đông lạnh trước trong điều kiện nhiệt độ thấp, áp suất giảm [2], [24], [31]

- ư u điểm của phương pháp đông khô là phương pháp này được tiến hành trong

điều kiện nhiệt độ thấp, áp suất giảm, không qua giai đoạn lỏng trung gian nên hạn chế được sự phân hủy dược chất Hofn nữa, sản phẩm đông khô xốp, thân nước và đặc biệt háo nước nên dễ hòa tan nhanh [2], [24], [31]

Với những ưu điểm như vậy, đông khô đã được áp dụng vào sản xuất viên

nén hòa tan nhanh với những dược chất như Spironolacton, danazol, nicergoline,

pluroglucinol, .[20], [21], [24], [31] Những chế phẩm này đều có khả nàng hòa tan trong miệng nhanh chóng vì thế sinh khả dụng được tăng lên đáng kể so với dạng viên nén thông thường [24], [31]

- Hạn chế của phương pháp này là chi phí cho quá trình sản xuất lớn do cần những trang thiết bị đặc biệt trong sản xuất, sản phẩm có độ bền cơ học kém cần

có điều kiện đóng gói, bảo quản khắt khe Giá thành sản phẩm cao hơn và chỉ áp dụng cho dược chất liều thấp Điều này làm hạn chế khả năng áp dụng vào sản xuất quy mô lớn [24], [31]

❖ Phương pháp thăng hoa

Viên nén thông thưcrtig dù trong thành phần có chứa các tá dược thân nước nhưng trải qua quá trình tạo hạt và dập viên, khả năng hòa tan nhanh của viên bị giảm

đi đáng kể do làm giảm cấu trúc xốp của viên, ngăn cản sự thấm nước vào lòng viên Phưofng pháp thăng hoa ra đời đã khắc phục được điều này trong khi vẫn đảm bảo các

đặc tính cơ lý của viên như độ mài mòn, độ cứng Trong phưofng pháp này, các nhà khoa học sử dụng các tá dược rắn dễ dàng bay hoi phối hợp vào viên, sự thăng hoa của các tá dược này đem lại cho viên cấu trúc xốp đảm bảo được sự hòa tan nhanh của viên [31].

Các tá dược thăng hoa thường được sử dụng là: urea, urethane, amoni carbonat, acid benzoic, camphor, anhydrid phtalic, naphtalen, hexamethylen tetramin Một số dung môi được dùng để giúp cho quá trình tạo cấu trúc xốp cho viên như: cyclohexan, benzen, tertiary butanol

Koizumi cùng cộng sự đã áp dụng kỹ thuật này với các tá dược là manitol và camphor để chế tạo viên nén hòa tan nhanh trong nước bọt có thời gian hòa tan rất nhanh (khoảng 10-20 giây) và có độ bền cơ học tốt Manko cũng áp dụng thành công phương pháp này nhưng sử dụng nước (1-3% khối lượng viên) để làm ẩm hỗn hợp dược chất và tá dược nhóm hydrat carbon (saccarose, maltilol, xylitol hay erythriol) rồi đem dập viên Sau đó nước được bay hoi tạo ra cho viên cấu trúc xốp nhưng vẫn đảm bảo độ bền cơ học

Phương pháp này đã được áp dụng thành công với một số dược chất ít tan như; indomethacin [11], prednisolon [36], methylclothiazid [35], hydroclorothiazid [22] Kết quả thực nghiệm cho thấy, viên nén bào chế bằng phương pháp tạo hạt rắn-lỏng làm

tăng tính thấm và độ tan của dược chất, do đó sinh khả dụng cao hơn so với viên nén bào chế theo các phương pháp thông thường [11], [22], [35], [36].

Phương pháp tạo hạt rắn-lỏng là phương pháp có triển vọng lófn trong việc thiết

kế công thức viên nén cho các dược chất ít tan trong nước, đặc biệt nếu được ứng dụng vào sản xuất

> Ngoài các phương pháp kể trên, các nhà khoa học còn sử dụng một số phương pháp khác như: phương pháp đổ khuôn [22], [31], phương pháp dùng tá dược đường (manitol, fructose, maltose, ) [30], tạo hạt nóng chảy [14], phương pháp dập thẳng [22], tạo hạt nhũ tương [16], phương pháp phun sấy [31]

1.1.3 Cải thiện độ hòa tan của dược chất ít tan

1.1.3.1 Chế tạo hệ phân tán rắn

Khái niệm về hệ phân tán rắn được Shekiguchi và Obi đề cập lần đầu tiên năm

1961 khi nghiên cứu hỗn hợp eutectic của sulphathiazol- một chất rất ít tan trong nước

Trong những năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu áp dụng chế tạo hệ phân tán rắn

vào việc bào chế thuốc giải phóng nhanh với glyburid [28], tenoxicam [10],

Phưcmg pháp này là một biện pháp làm cải thiện đáng kể độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan trong nước, tăng độ ổn định của dược chất từ đó làm tăng sinh khả dụng của chúng

1.1.32 Sử dụng tá dược đệm

Cho đến nay, chưa có nhiều công trình nghiên cứu về sử dụng tá dược đệm trong dạng thuốc giải phóng nhanh Tá dược đệm chủ yếu được áp dụng cho dạng thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt để kiểm soát tốc độ giải phóng của dược chất Đưa tá dược đệm vào dạng thuốc tác dụng kéo dài sẽ tạo ra xung quanh cốt một vi môi trường có pH ổn định để giải phóng dược chất đều đặn [13]

Các tá dược đệm thường dùng có tính kiềm hay acid, dễ tan trong môi trường hòa tan Khi đưa thuốc vào môi trường hòa tan, các tá dược này sẽ tan trước, tạo ra một vi môi trường có pH riêng khác vói môi trường hòa tan tạo điều kiện thuận lợi cho sự giải phóng, hòa tan của các dược chất có bản chất acid yếu hay base yếu Hoạt động của cơ chế này cũng tương tự như việc sử dụng các dạng muối của dược chất có bản chất acid yếu hay base yếu [1]

Phân loại: Dựa vào pH của vi môi trường mà tá dược đệm tạo ra ta có thể chia tá dược đệm thành 2 loại là tá dược acid và tá dược kiềm

- Các tá dược tạo vi môi trưòfng có pH acid:

Các tá dược loại này thưòiig được dùng là các acid hữu cơ như: acid citric, acid tartaric, acid fumalic Tá dược acid thường được sử dụng ưong các công thức mà dược chất là các base yếu và thường dùng vói tỷ lệ lớn hơn hay bằng tỷ lệ dược chất trong công thức [5]

- Các tá dược tạo vi môi trường có pH kiềm;

Bao gồm cả các tá dược đệm base vô cơ và tá dược đệm base hữu cơ

+ Tá dược đệm base hữu cơ: Là các amin hữu cơ như 2-amino-2-methyl-l,3- propanediol ư u điểm của loại tá dược này là an toàn, ít ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất Tuy vậy, chúng có nhược điểm lớn là khả năng điều chỉnh pH yếu, phải dùng với tỷ lệ lớn hơn hay bằng tỷ lệ của dược chất mới có tác dụng [5]

+ Tá dược đệm base vô cơ: Là các muối kiềm vô cơ

Nhóm tá dược này có ưu điểm chung là khả năng điểu chỉnh pH mạnh, có ảnh hưởng tới khả năng hòa tan của dược chất dù chỉ dùng với một lượng nhỏ Nhược điểm của chúng là tác động đến độ ổn định của dược chất, tuy nhiên điều này vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ

1.1.3.3 Dùng chất diện hoạt

Chất diện hoạt (CDH) là một nhóm các hợp chất hóa học trong phân tử có chứa các nhóm thân dầu và thân nước có khả năng hấp phụ lên trên bề mặt dược chất hay bề mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này [1], [30]

• Phân loại:

Theo cấu trúc phân tử CDH dùng trong dược phẩm được chia thành 4 nhóm: chất diện hoạt anion (natri lauryl Sulfat, ), chất diện hoạt cation (cetrimid, benzalkonium Chlorid, ), chất diện hoạt lưõtìg tính (N-dodecyl-N,N- dimethylbetain, ), chất diện hoạt không ion hóa (polysorbates, ) [1], [30]

• Ảnh hưởng của CDH tới quá trình hấp thu dược chất trong dạ dày-ruột [30]

- Trong các dạng thuốc rắn đường uống, sự có mặt của CDH ở một nồng độ nhất định làm giảm tốc độ tháo rỗng dạ dày và tăng hấp thu của dược chất Điều này có thể được lý giải như sau:

+ CDH làm tăng tính thấm của dược chất, đồng thời giảm sự kết tập của các tiểu phân dược chất, do đó làm tăng diện tích tiếp xúc của bề mặt tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan, từ đó làm tăng khả năng hòa tan của dược chất và tốc độ khuếch tán dược chất trong môi trường hòa tan

+ CDH cũng gây ra những tác động tới bề mặt hấp thu của dạ dày-ruột Bằng cách cạnh tranh gắn vào màng sinh học làm thay đổi cấu trúc màng theo hưóíig làm tăng tính thấm của màng vói dược chất từ đó tăng khả năng hấp thu của dược chất qua màng sinh học

Theo Nakanishi cùng cộng sự, một số CDH làm tăng đáng kể hấp thu sulphaguanidin ỏ trực tràng Các tác giả cũng nhận thấy rằng việc sử dụng các CDH như natri dodecyl Sulfat hay natri deoxycholat cùng vói chất tạo phức chelat- EDTA làm tăng tính thấm của màng trực tràng đối vơi một số chất có phân tử lófn như insulin, inulin và albumin

- Mức độ tác dụng của CDH phụ thuộc vào cấu trúc phân tử, nồng độ sử dụng của chúng Khi CDH được sử dụng ở nồng độ cao sẽ gây độc cho cơ thể

Ngoài ra, một số biện pháp khác cũng được áp dụng để làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan trong nước như: Thay đổi kích thước tiểu phân chất tan, thay thế dạng base hay acid ít tan bằng dạng muối tương ứng, làm thay đổi cấu trúc của thuốc, .[7].

2 phần ether và trong 1,5 phần aceton

Trong phân tử IBP có nhóm chức carboxyl nên IBP có tính acid yếu (pK^=5,3)- IBP tan tốt trong hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm [3],[15]

Phân tử IBP có một nhân thơm nên IBP hấp thụ mạnh bức xạ tử ngoại, vì vậy có thể áp dụng tính chất này để định lượng IBP bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại

1.2.3 Độ ổn định

Trong điều kiện không có oxy, IBP bền vững ở nhiệt độ 105-110'^c trong ít nhất

4 ngày [39] ở trạng thái không ổn định, dạng S(+) có hoạt tính có thể chuyển thành dạng R(-) không có hoạt tính

1.2.4 Dược lý và cơ chế tác dụng

IBP là thuốc chống viêm không Steroid, dẫn xuất từ acid propionic, có tác dụng

hạ sốt, giảm đau, chống viêm Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế prostaglandin synthetase do đó ngăn tạo ra prostaglandin, thromboxan, và các sản phẩm khác của cyclooxygenase

Tác dụng chống viêm của IBP xuất hiện sau hai ngày điều trị IBP có tác dụng hạ sốt mạnh hofn aspirin nhưng kém indomethacin Thuốc có tác dụng chống viêm tốt và giảm đau tốt trong viêm khớp dạng thấp thiếu niên

IBP là thuốc an toàn nhất trong nhóm thuốc chống viêm không Steroid [4]

Người lớn: + Liều giảm đau: 0,2-0,4 gAần, 4-6 lần/ngày, tối đa 3,2 g/ngày.

+ Liều hạ sốt: 0,2-0,4 g/lần, 4-6 lần/ngày, tối đa 1,2 g/ngày.

Trẻ em: + Liều giảm đau hoặc hạ sốt: 20-30 mg/kg/ngày Tối đa 40

mg/kg/ngày để điều trị viêm khófp thiếu niên nếu cần [4].

1.2.7 Tác dụng không mong muốn

Tác dụng không mong muốn của IBP tương tự các thuốc chống viêm khác nhưng

ở mức độ nhẹ hơn Thường gặp là buồn nôn, nóng rát dạ dày, kéo dài thòi gian chảy máu, phát ban, chóng mặt, nhìn mờ hoặc rối loạn thị giác [4]

1.2.8 Một sô' nghiên cứu gần đáy về IBP

❖ Trong nước:

- Nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh sử dụng TDSR gồm 3% primelose rã trong và 3% crospovidon rã ngoài [7]

- Nghiên cứu bào chế pellet IBP giải phóng nhanh bằng phưofng pháp đùn tạo cầu

sử dụng 3% Primelose và 4% trinatri phoshat [5]

- Nghiên cứu bào chế pellet IBP giải phóng nhanh bằng phương pháp đùn tạo cầu

sử dụng 5% Primelose, 4% trinatri phosphat và áp dụng kỹ thuật tạo hạt rắn-lỏng vói

PG và Tween 80 [6]

❖ Nước ngoài;

- Chế tạo vi nang ibuprofen tác dụng kéo dài, sử dụng các hạt calci alginat được dùng làm chất mang IBP làm hạn chế tác dụng phụ trên đường tiêu hóa của IBP [12]

- Chế tạo vi cầu IBP bằng phương pháp bốc hoi dung môi Việc sử dụng hỗn hợp

polyme poly lactid, poly e -caprolacton ở một tỷ lệ nhất định có khả năng kéo dài thời

gian giải phóng của IBP [23]

- Nghiên cứu bào chế viên nén IBP tác dụng kéo dài bằng phưoìig pháp dập thẳng sử dụng tá dược tạo cốt là ethyl dẫn chất cellulose và carrageenan cho kết quả kéo dài thời gian giải phóng dược chất lên tới 12-16 giờ [19]

Phần II THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 2.1 Nguyên liệu, thiết bị và phương pháp nghiên cứu

2.1.1 Nguyên liệu, thiết bị

*1* Hóa chất, dung môi đã được sử dụng trong nghiên cứu thực nghiệm gồm có:

+ Ibuprofen nguồn gốc từ Ấi Độ đạt tiêu chuẩn BP 98

+ Natri tinh bột glycolat, Primelose, Disolcel, lactose, Avicel PH 101, Aerosil, Eragel, magnesi stearat, natri lauryl Sulfat, natri citrat, Tween 80, PEG 400, PG, PVP K30, dinatri hydrophosphat, trinatri phosphat, natri borat, đạt tiêu chuẩn dược dụng theoUSP24hayBP98

+ Metìianol, ethanol, natri hydroxyd, acid hydrocloric, kali dihyrophosphat, nước cất đạt tiêu chuẩn dùng cho phân tích

❖ Thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu gồm có:

+ Máy dập viên tâm sai một chày Trang Quốc

+ Cân phân tích Satorius

+ Máy đo quang phổ ƯV-VIS HE Ắ lOS /

+ Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT700

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu

2.12.1 Phương pháp xây dựng công thức và bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh

Viên nén IBP giải phóng nhanh được bào chế bằng phương pháp xát hạt ưót, thành phần cho mỗi viên như sau:

+ Các thành phần cố định:

Ibuprofen : 200 mg

Tinh bột ngô : 140,02 mgMagnesi stearat : 0,75%

+ Các thành phần thay đổi trong nghiên cứu : TDSR, tá dược dính, tá dược đệm, natri lauryl Sulfat, các chất mang (PEG 400, PG, Tween 80)

Mỗi công thức bào chế cho 200 viên

Các tá dược thay đổi định hướng như sau:

• SửdụngTDSR

Sử dụng 3 loại TDSR là SSG, Primelose và Disolcel

Thay đổi tỷ lệ TDSR : Tỷ lệ dùng, tỷ lệ rã trong và ngoài

• Sử dụng tá dược dính

Sử dụng các loại tá dược dính là hổ tinh bột 12%, Eragel 10%, và PVP 5% trong

ethanol 40° Đánh giá các chỉ tiêu của viên để lựa chọn tá dược dính thích hợp nhất cho quá trình bào chế viên nén gỉải phóng nhanh

• Nghiên cứu áp dụng kỹ thuật tạo hạt rắn-lỏng

Trộn dược chất vód chất mang (PEG 400, PG) vói tỷ lệ khác nhau, sau đó phối hợp vói các thành phần khác của viên

• Phối hợp chất diện hoạt

Natri lauryl Sulfat được trộn trực tiếp vói dược chất ttước khi nhào ẩm nhằm cải thiện độ tan của dược chất

Dập viên ((ị) = 10)

Hình 2: Sơ đồ quy trình bào chế viên nén ibuproíen

•Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa công thức

Tiến hành khảo sát ảnh hưởng của các tá dược, lựa chọn biến độc lập rồi thiết kế thí nghiệm dựa trên phần mềm MODE 5.0

Quá trình tối ưu hóa công thức dựa trên mô hình mạng thần kinh nhân tạo vói sự trợ giúp của phần mềm InPorm 3.1.

2.I.2.2 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên

• Đánh giá khả năng chịu nén của viên

Khả năng chịu nén của viên được đánh giá theo 3 mức;

+ K: Viên không chịu nén (không dập được viên đạt độ cứng)

+ Kém: Viên chịu nén kém (khó đạt độ cứng hay khó dập)

+ Tốt: Viên chịu nén (viên dễ dập và đạt độ cứng)

Viên đạt độ cứng 5-7 kg lực, tiến hành thử trên máy đo độ cứng ERWEKA, mỗi mẫu thử 6 viên

• Đánh giá độ rã của viên

Tiến hành trên máy thử độ rã ERWEKA theo chuyên luận ghi trong Dược điển Việt Nam III

• Độ đồng đều khối lượng

Tiến hành theo chuyên luận ghi trong DĐVNIII

+ Mẫu chuẩn: Cân chính xác 50 mg IBP chuẩn ( ) cho vào bình định mức 250

ml, bổ sung cho đủ dung dịch đệm phosphat 6,8, lắc kỹ cho tan rồi đem pha loãng dung dịch này bằng dung dịch đệm Đo độ hấp thụ tử ngoại của dung dịch pha loãng ở bước sóng 221 nm được kết quả

Trong đó: B là khối lượng IBP có trong mỗi viên theo lý thuyết (mg).

• Đánh giá độ hòa tan của viên :

Dùng máy thử độ hòa tan ERWEKA vói các thông số sau:

+ Máy cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/phút

+ Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphate 6,8

Hoặc 900 ml dung dịch HCl 0,1N

+ Nhiệt độ môi trường hòa tan: 37 ± 0,5”c

+ Thòi gian thử trong môi trường đệm phosphat 6,8 là 20 phút, lấy mẫu tại các thòi điểm 1, 2, 3,4, 6, 8, 10, 15, 20 phút Trong môi trường HCl 0,1N thời gian thử là 30 phút,

cứ 5 phút hút mẫu một lần

Lượng dịch hòa tan hút mỗi lần trong cả hai môi trường là 5 ml, sau khi hút bổ sung

5 ml môi trường mói vào dịch hòa tan trong cốc thử

+ Đo quang ở bước sóng 221 nm

- Tính kết quả theo mẫu chuẩn được pha như sau:

+ Thử ùrong môi ưirờng đệm phosphat pH 6,8: cân chính xác 50 mg IBP hòa tan hoàn toàn ưong 5 ml methanol, pha loãng vói đệm phosphat pH 6,8 đến 250 ml Hút 5 ml dung dịch này cho vào bình định mức 100 ml, bổ sung đệm vừa đủ 100 ml

+ Thử trong môi trường HCl 0,1N: cân chính xác 100 mg IBP cho vào bình định

mức 250 ml, hòa tan hoàn toàn trong 55 ml methanol, bổ sung HCl 0, N vừa đủ 250 ml Hút chính xác 25 ml dịch này cho vào bình 100 ml, thêm 5 ml methanol, rồi bổ sung HCl 0,1N vừa đủ 100 ml Lấy 1 ml dung dịch này pha loãng bằng HCl 0,1N thành 100 ml.Mỗi công thức được tiến hành thử hòa tan 3 viên và lấy kết quả trung bình

2.2 Thực nghiệm, kết quả và nhận xét

2.2.1 Lựa chọn phương pháp định lượng ibuprof en trong môi trường hòa tan

Để thuận tiện cho quá trình nghiên cứu, chúng tôi tiến hành khảo sát phương pháp đo độ hấp tử ngoại để định lượng ibuprofen

2.2.ỉ.ỉ Lựa chọn bước sóng định lượng

Để chọn bước sóng thích hợp cho quá trình định lượng IBP hòa tan vào môi

trường, chúng tôi tiến hành quét phổ u v của dung dịch IBP có nồng độ lồ ụ g lm l

trong môi trường HCl 0,1 N và đệm phosphat pH 6,8 Hình 3 là phổ ư v của dung

dịch IBP 20 ụglm l trong môi trường đệm phosphat pH 6,8.

Hình ảnh phổ trong cả hai môi trưòfng đều cho thấy IBP có hai cực đại hấp thụ ở

bước sóng 221 nm và 264 nm Tuy nhiên, ở bước sóng 264 nm, giá trị Éị thấp không

đảm bảo độ chính xác cho kết quả định lượng vì thế chúng tôi chọn bước sóng 221 để định lượng IBP

E)ể đánh giá ảnh hưcmg của các tá dược tói phép đo quang, chúng tôi tiến hành quét phổ u v của dung dịch các tá dược có thể sử dụng trong quá trình bào chế viên Kết quả được biểu diễn trên hình 4

Q_0 — - - - - - -

-r -T -^ -r -T -. -. -r~nr—1 -. 1— I -r . -r— 1 r -y -. -^ -r -T -r— I -1 r—J -. -1

200.0 225.0 250.0 275.0 300.0 325.0 350.0 375.0

s&nrpl e Descri pti on

Hình 4: Phổ uv của dung dịch các tá dược trong đệm phosphat pH 6,8.

400.0 nm

Kết quả cho thấy trong cả hai môi trường acid HCl 0,1 N và đệm phosphat pH6,8, các tá dược đều không có khả năng hấp thụ bức xạ tử ngoại vì thế mà các tá dược đều không ảnh hưởng đến phép định lượng IBP trong môi trường hòa tan.

2.2.1.2 Khảo sát sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ của IBP trong môi trường hòa tan

Pha các dung dịch chuẩn IBP trong môi trường acid HCl và đệm phosphat pH 6,8

có nồng độ xác định, đo độ hấp thụ của các dung dịch này thu được kết quả trình bày trong bảng 1 và biểu diễn trên đồ thị hình 5

Bảng 1: Kết quả khảo sát sự phụ thuộc của mật độ quang vào nồng độ IBP trong

môi trường đệm phosphat pH 6,8 và môi trường HCl 0,1 N.

Hình 5: Đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ của dung dịch IBP

Kết quả khảo sát trong hai môi trường cho thấy ở bước sóng 221 nm, mật độ quang và nồng độ dung dịch IBP có sự phụ thuộc tuyến tính khá chặt chẽ trong khoảng

khảo sát từ 5 juglmỉ-20 Ịuglml vói hệ số tương quan R=l Vì thế có thể sử dụng

phưomg pháp này để xác định hàm lượng IBP giải phóng trong môi trường hòa tan là đệm phosphat 6,8 và HCl 0,1N bằng phương pháp đo quang.

2.2.2 Kết quả khảo sát khả năng giải phóng của viên nén IBP bào chế vói tá dược thông thường

Tiến hành bào chế viên nén IBP với các tá dược thông thường, khảo sát khả năng giải phóng của viên để lấy làm cơ sở so sánh cho việc lựa chọn tá dược khác Thành phần công thức cho mỗi viên như sau:

Magnesi stearat: 0,75% lượng cốm khôKết quả thử độ rã cho thấy nếu chỉ dùng các tá dược thông thường thòi gian rã của viên

là 246 giây Tiến hành ứiử độ hòa tan của viên trong môi trưòng đệm phosphat 6,8 và HCl 0,1N theo phương pháp mô tả ở mục 2.1.2.2, thu được kết quả biểu diễn ở đồ thị hình 6:

Hình 6: Tốc độ hòa tan của IBP trong viên nén bào chê với các tá dược thông

thường trong hai môi trường khác nhau.