Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh

Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh

Bộ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI «2# #Ị% #Ị% ^1% ^1% #J^ #2^ v ũ NGỌC PHÚ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN IBUPROFEN GIẢI PHÓNG NHANH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC Khóa 2001 - 2006 Cán bộ hướng dẫn: TS. Nguyễn Đăng Hòa Ths. Nguyễn Hữu Mỹ Noi thực hiện: Bộ môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội Xí nghiệp dược phẩm 120 Thời gian thực hiện: Từ 07/2005 - 05/2006 Hà N ội-th áng 05/2006 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới'. TS. Nguyễn Đăng Hòa Ths. N guyễn Hữu Mỹ Là hai người thầy đã tận tình hướng dẫn em thực hiện khóa luận này. Em xin chân thành cảm ơn thầy PG S.TS. N guyễn Văn Long cùng toàn th ể các thầy cô giáo bộ môn Bào c h ế đã giúp đỡ em trong suốt thời gian làm khóa luận. Em xỉn chân thành cảm ơn ban lãnh đạo cùng toàn th ể các cô chủ, anh chị ở x í nghiệp dược phẩm 120 đã tạo rhọi điều kiện thuận lợi đ ể cho em cố th ể hoàn thành khóa luận này. Cuối cùng, em xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng Đào tạo, và toàn th ể các thầy cô giáo đã quan tâm hết lòng và dạy bảo em trong suốt thời gian học tập tại trường Đại học Dược Hà N ội. Hà Nội, tháng 5 năm 2006 Sinh viên Vũ Ngọc Phú MỤC LỤC Trang ĐẶT VÂN ĐỂ 1 PHẦN I TỔNG QUAN 2 1.1. Một số biện pháp cải thiện sinh khả dụng của viên nén chứa dược chất 2 ít tan trong nước 1.1.1. Mối quan hệ giữa rã, hoà tan, hấp thu trong quá trình giải phóng 2 dược chất 1.1.2. Bào chế viên nén giải phóng nhanh 3 1.1.3. Cải thiện độ hoà tan của dược chất ít tan trong nước 8 1.2. Ibuprofen 11 1.2.1. Công thức hóa học 11 1.2.2. Tính chất 11 1.2.3. Độ ổn định 12 1.2.4. Dược lý và cơ chế tác dụng 12 1.2.5. Dược động học 12 1.2.6. Chỉ định và liều dùng 12 1.2.7. Tác dụng không mong muốn 13 1.2.8. Một số nghiên cứu gần đây về ibuprof en 13 PHẦN II THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 14 2.1. Nguyên liệu, thiết bị và phưong pháp nghiên cứu 14 2.1.1. Nguyên liệu, thiết bị 14 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 14 2.2. Thực nghiệm, kết quả và nhận xét 18 2.2.1. Lựa chọn phương pháp định lượng ibuprofen trong môi trường hòa tan 18 2.2.2. Kết quả khảo sất khả năng giải phóng của viên nén IBP bào chế với tá 21 dược thông thường 2.2.3. Kết quả nghiên cứu bào chê viên nén IBP giải phóng nhanh 22 2.2.4. Thiết kế thí nghiệm và tôi ưu hóa công thức 34 PHẨN III KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 42 3.1. Kết luận 42 3.2. Đề xuất 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP 98: British Pharmacopoeia 1998 - Dược điển Anh 1998 CDH: Chất diện hoạt DĐVN : Dược điển Việt Nam HPC: Hydroxypropyl cellulose HPMC: Hydroxypropylmethyl cellulose IBP: Ibuprofen MC: Methyl cellulose PEG: Polyethylen glycol PG: Propylen glycol PVP: Polyvinyl pyrrolidon SSG: Sodium starch glycolat TBN: Tinh bột ngô TDD: Tá dược dính TDSR: Tá dược siêu rã USP: United States Pharmacopoaeia ĐẶT VẤN ĐỂ Theo quan điểm sinh dược học bào chế, khi đưa một dạng thuốc rắn vào đường tiêu hoá, trước hết, dược chất phải được giải phóng ra khỏi dạng thuốc, hòa tan vào dịch tiêu hoá rồi mói được hấp thu vào tuần hoàn và phân bố đến nơi tác dụng để gây ra đáp ứng điều trị. Như vậy, tốc độ giải phóng và hòa tan của dược chất có ý nghĩa quyết định tới thời gian gây tác dụng của dạng thuốc. Trong một vài thập kỷ gần đây, nhiều phưottg pháp mới đã được nghiên cứu, phát triển như: sử dụng tá dược siêu rã, phưcmg pháp đổ khuôn, phương pháp phun sấy, phương pháp thăng hoa, áp dụng vào các dạng thuốc rắn đường uống nhằm làm tăng tốc độ giải phóng và hòa tan dược chất [22], [24]. Điều này có ý nghĩa vô cùng to lớn khi được ứng dụng trong bào chế các loại thuốc yêu cầu đạt hiệu quả điều trị nhanh chóng như: thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm, thuốc chống virus, Ibuprofen là thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm phi Steroid có nhiều ưu điểm về mặt dược lý so vói các thuốc trong nhóm. Tuy nhiên, ibuprofen lại có nhược điểm là ít tan trong nước, điều này hạn chế tốc độ giải phóng cũng như sinh khả dụng của nó khi dùng trong dạng thuốc rắn đưòfng uống. Để khắc phục được điều có thể phải áp dụng nhiều biện pháp khác nhau. Trong phạm vi khóa luận, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài này với mục tiêu: Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 (trên 80% IBP hòa tan sau 6 phút) và đạt lĩiức cao nhất có thể trong môi trưòìig HCl 0,1N sau 30 phút. Phần 1 TỔNG QUAN 1.1. MỘT SỐ BIỆN PHÁP CẢI THIỆN SINH KHẢ DỤNG CỦA VIÊN NÉN CHỨA DƯỢC CHẤT Ỳĩ TAN TRONG Nước. 1.1.1. Mối quan hệ giữa rã, hòa tan, hấp thu trong quá trình giải phóng dược chất Theo Wagner, quá ưình giải phóng dược chất của viên nén được biểu ửiị như sau: Dược chất hoà tan trong dịch tiêu hóa Hấp thu Dược chất trong hệ tuần hoàn Hình 1: Sơ đồ Wagner về quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ viên nén Rã, hòa tan và hấp thu là ba quá ttình liên quan chặt chẽ với nhau. Trong ba quá ưình này, quá trình nào chậm nhất sẽ là bước giói hạn tốc độ hấp thu của dược chất. Rã là giai đoạn đầu của quá trình giải phóng dược chất từ viên nén, là tiền đề cho quá trình hòa tan và hấp thu của dược chất. Điều này đặc biệt đúng với dược chất ít tan [1], [18]. Dược chất muốn hấp thu qua màng sinh học thì phải hòa tan tạd vùng hấp thu. Tốc độ hòa tan của dược chất phụ thuộc vào mức độ rã của viên: Viên càng rã mịn, tốc độ hòa tan càng nhanh. Sau quá trình tạo hạt và dập viên, diện tích tiếp xúc của các tiểu phân dược chất vói môi tìarờng đã bị ứiu nhỏ rất nhiều ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ giải phóng, hòa tan của dược chất nên với viên nén dựơc chất muốn hòa tan nhanh và hấp thu nhaiứi tìù ttirớc hết phải rã nhanh và hoàn toàn ừong dịch tiêu hóa [1]. Như vậy, để góp phần cải thiện sinh khả dụng của dược chất ít tan trong viên nén chúng ta phải tăng tốc độ giải phóng dược chất đồng thời cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của dựơc chất. 1.1.2. Bào chế viên nén giải phóng nhanh 1.1.2.1. Khái niệm vê viên nén giải phóng nhanh - Viên nén giải phóng nhanh là dạng thuốc được thiết kế sao cho khi tiếp xúc vód môi trường nước, viên sẽ rã ngay trong vòng 10 đến 60 giây [26]. Dựa vào vị trí tác dụng, chúng ta có thể chia viên nén giải phóng nhanh thành hai dạng: giải phóng nhanh trong khoang miệng và trong dạ dày-ruột. - ưu điểm của viên nén giải phóng nhanh là dạng thuốc này nhanh chóng đạt được hiệu quả điều trị và thích hợp với các nhóm thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm, các bệnh cần hiệu quả tấn công nhanh [24]. Viên nén giải phóng nhanh và được hấp thu trong khoang miệng có thể nâng cao sinh khả dụng so vói các dạng thuốc đưòfng uống khác vì tránh được chuyển hóa qua gan lần đầu. Hơn nữa, dạng bào chế này lại thuận lợi cho bệnh nhân không thể nuốt một khối rắn nhưng có thể nuốt dịch lỏng nên đặc biệt thích họfp cho người già, trẻ nhỏ, bệnh nhân tâm thần phân liệt, những người bệnh gặp khó khăn khi uống các viên nén, viên nang thông thường [24], [26], - Khó khăn trong việc chế tạo viên nén giải phóng nhanh là dạng thuốc này cần chi phí tốn kém hofn với các thiết bị chuyên dụng trong sản xuất, các nhóm tá dược mới như tá dược siêu rã (TDSR), điều kiện bảo quản nghiêm ngặt hcín so với viên nén và viên nang thông thường. 1.12.2. Các biện pháp bào chế viên nén giải phóng nhanh Hiện nay, để bào chế iên nén giải phóng nhanh người ta sử dụng một số biện pháp: sử dụng tá dược siêu rã [10], dùng phương pháp đổ khuôn [24], [26], phương pháp phun sấy [24], phương pháp thăng hoa [26], phương pháp đông khô [24], [26] ❖ Sử dụng tá dược siêu rã Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá dược rã mói đã được phát triển và vói tên gọi là tá dược siêu rã (TDSR). Gọi là TDSR vì chúng được dùng vói tỷ lệ thấp (4-5%) trong thành phần viên nén nhưng vẫn đạt được hiệu quả rã nhanh. So vói tá dược rã thông thường như tinh bột, ngoài hiệu quả rã nhanh thì TDSR còn hạn chế được ảnh hưởng tới những đặc tính cơ lý của viên [25]. • Phân loại: Dựa vào cấu trúc hóa học, có thể phân loại TDSR ứiành 3 nhóm chính: - Tinh bột biến túih: như natri tinh bột glycolat (SSG) tên thưcmg mại là: Explotab (Edward Mendell Co.), Primojel (Generichem Corp.). - Cellulose biến tính (Croscarmmellose) vói tên thương mại là: AcDisol (FMC Corp.), Nymcel (Nyma, Hà Lan), Primelose (Avebe, Hà Lan) [9], [23], - Cross-linked polyvinylpyưolidon (Crospovidon) vói tên thương mại là Polyplasdon XL, Polyplasdon XL 10, Polyplasdon ESfF-10 (IPS Corp.), Kollidon CL, KollidonCLM, Crospovidone M (BASF Corp.) [25], [37]. • Cơ chế gây rã của TDSR: Cho tói nay cơ chế gây rã của TDSR vần chưa đựơc giải thích rõ ràng, có một số giả thuyết đựơc đưa ra như: vi mao quản, trương nở, phục hồi biến dạng, nhiệt làm ướt Cơ chế gây rã đầy đủ của TDSR có thể là sự kết hợp các cơ chế nói trên [25], [37]. Cơ chế gây rã chính của SSG và Croscarmellose là cơ chế tnicfng nở, còn cơ chế gây rã của Crospovidon là cơ chế vi mao quản. • Các yếu tô ảnh hưởng đến hiệu quả của TDSR - Kích thước tiểu phân của TDSR Cả lực gây rã và tốc độ rã đều có thể phụ thuộc vào yếu tố này. Theo Rudnic và cộng sự, crospovidon loại hạt thô cho hiệu quả rã cao hơn do tiểu phân lởn có thể làm tăng đường kmh vi mao quản, làm thay đổi hình dạng và chiều dài của vi mao quản và do đó cải thiện khả năng hút nước vào lòng viên. Hơn nữa, tiểu phân càng lớn thì hệ thống vi mao quản càng nhiều nên khả năng hút nước càng nhanh. Vói SSG và Croscarmellose khi tăng kích thước tiểu phân khả năng trương nở cũng tăng lên vì tiểu phân lón ưirơng nở ở mức độ cao hơn so với tiểu phân nhỏ [25]. - Cấu trúc phân tử của TDSR Đánh giá ảnh hưỏng của số liên kết chéo và số lượng nhóm carboxymethyl, Rudnic và cộng sự kết luận rằng, sự trưoíng nở của SSG tỷ lệ nghịch vói số liên kết chéo trong phân tử SSG. Số lượng nhóm carboxymethyl cũng tỷ lệ nghịch vói sự trương nở nhưng mức độ ảnh hưởng thì ít hơn. Với Croscarmellose, phân tử lượng cao và mức độ carboxymethyl hóa thấp sẽ cho hiệu quả rã cao hơn [25]. Ảnh hưởng của cấu trúc phân tử khác nhau giữa các nhóm tá TDSR, vì thế những nghiên cứu đánh giá sự tưofng đương ư-ong sử dụng các TDSR ù-ong cùng một nhóm bằng nhiều chỉ số như kích thước tiểu phân, thể tích lắng, khả năng hút nước, lực rã, chỉ số Carr vẫn đang được tiến hành [25], [37]. - Lực nén khi dập viên Lực nén ảnh hưỏng tới độ xốp của viên. Độ xốp kiểm soát mức độ và tốc độ hút nước của cấu trúc viên. Khi lực nén thấp, viên xốp và hút nước nhanh, còn khi lực nén cao, viên khó rã và giải phóng dược chất do làm giảm hệ thống vi mao quản trong viên [23]. Vì vậy, lực nén cần phải ở mức độ vừa phải để đảm bảo hiệu quả rã của TDSR nhất là trong việc chế tạo viên nén giải phóng nhanh. - Khả năng hòa tan của các thành phần trong viên Khả năng hòa tan của các thành phần trong viên ảnh hưởng lốfn tói hiệu quả của TDSR. TDSR hoạt động hiệu quả nhất khi các thành phần trong viên không hòa tan. Với viên có dược chất hay các tá dược dễ hòa tan, viên có xu hưófng hòa tan hơn là rã. Thêm vào đó các chất hòa tan có xu hướng tạo thành các nút có độ nhớt cao ngăn cản sự thấm nước vào lòng viên làm giảm quá trình rã [25]. - Cách phối hợp TDSR Nhiều tài liệu nghiên cứu chỉ ra rằng việc phối hợp TDSR trong và ngoài với tỷ lệ bằng nhau cho hiệu quả cao nhất. Một số tài liệu khác thì lại cho thấy việc phối hợp TDSR hoàn toàn vào trong hay ra ngoài lại tốt hơn. Các công trình nghiên cứu này tiến [...]... rối loạn thị giác [4] 1.2.8 Một sô' nghiên cứu gần đáy về IBP ❖ Trong nước: - Nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh sử dụng TDSR gồm 3% primelose rã trong và 3% crospovidon rã ngoài [7] - Nghiên cứu bào chế pellet IBP giải phóng nhanh bằng phưofng pháp đùn tạo cầu sử dụng 3% Primelose và 4% trinatri phoshat [5] - Nghiên cứu bào chế pellet IBP giải phóng nhanh bằng phương pháp đùn tạo cầu... điểm 20 phút, lượng IBP được giải phóng đã đạt khoảng 100% vì IBP tan tốt trong môi trường này Như vậy, để bào chế viên nén giải phóng nhanh IBP d-ong cả hai môi ttirờng cần phải áp dụng các biện pháp làm tăng tốc độ hòa tan và tốc độ giải phóng dược chất 2.2.3 Kết quả nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh 4 Khảo sát ảnh hưởng của TDSR Chúng tôi tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của 3 loại TDSR... lượng IBP giải phóng trong môi trường hòa tan là đệm phosphat 6,8 và HCl 0,1N bằng phương pháp đo quang 2.2.2 Kết quả khảo sát khả năng giải phóng của viên nén IBP bào chế vói tá dược thông thường Tiến hành bào chế viên nén IBP với các tá dược thông thường, khảo sát khả năng giải phóng của viên để lấy làm cơ sở so sánh cho việc lựa chọn tá dược khác Thành phần công thức cho mỗi viên như sau: Ibuprofen: ... trong nghiên cứu gồm có: + Máy dập viên tâm sai một chày Trang Quốc + MáythửđộrãERWEKA + Máy thử độ cứng ERWEKA + Cân xác định độ ẩm nhanh Satorius + Cân kỹ thuật + Tủ sấy + Bộ rây các cỡ + Cân phân tích Satorius + Máy đo quang phổ ƯV-VIS HE ẮlOS / + Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT700 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 2.12.1 Phương pháp xây dựng công thức và bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh Viên nén IBP giải. .. chất lượng của viên • Đánh giá khả năng chịu nén của viên Khả năng chịu nén của viên được đánh giá theo 3 mức; + K: Viên không chịu nén (không dập được viên đạt độ cứng) + Kém: Viên chịu nén kém (khó đạt độ cứng hay khó dập) + Tốt: Viên chịu nén (viên dễ dập và đạt độ cứng) Viên đạt độ cứng 5-7 kg lực, tiến hành thử trên máy đo độ cứng ERWEKA, mỗi mẫu thử 6 viên • Đánh giá độ rã của viên Tiến hành... Nước ngoài; - Chế tạo vi nang ibuprofen tác dụng kéo dài, sử dụng các hạt calci alginat được dùng làm chất mang IBP làm hạn chế tác dụng phụ trên đường tiêu hóa của IBP [12] - Chế tạo vi cầu IBP bằng phương pháp bốc hoi dung môi Việc sử dụng hỗn hợp polyme poly lactid, poly e -caprolacton ở một tỷ lệ nhất định có khả năng kéo dài thời gian giải phóng của IBP [23] - Nghiên cứu bào chế viên nén IBP tác... 7: Tốc độ giải phóng của IBP từ viên nén bào chế với tá dược dính là hồ Eragel trong hai môi trường hòa tan khác nhau Nhận xét: + Trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 khi sử dụng hồ Eragel 10% làm tá dược dúứi, tốc độ giải phóng của IBP giảm đi so vód hồ tinh bột 12% Lượng IBP giải phóng sau phút đầu là 32,74% (sử dụng hồ Eragel) so vói 52,31% (sử dụng hồ tinh bột) Sau 15 phút lượng IBP giải phóng mód... tá dược đệm Cho đến nay, chưa có nhiều công trình nghiên cứu về sử dụng tá dược đệm trong dạng thuốc giải phóng nhanh Tá dược đệm chủ yếu được áp dụng cho dạng thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt để kiểm soát tốc độ giải phóng của dược chất Đưa tá dược đệm vào dạng thuốc tác dụng kéo dài sẽ tạo ra xung quanh cốt một vi môi trường có pH ổn định để giải phóng dược chất đều đặn [13] Các tá dược đệm thường... Viên nén IBP giải phóng nhanh được bào chế bằng phương pháp xát hạt ưót, thành phần cho mỗi viên như sau: + Các thành phần cố định: Ibuprofen : 200 mg Tinh bột ngô : 140,02 mg Magnesi stearat : 0,75% Aerosil : 0,75% + Các thành phần thay đổi trong nghiên cứu : TDSR, tá dược dính, tá dược đệm, natri lauryl Sulfat, các chất mang (PEG 400, PG, Tween 80) Mỗi công thức bào chế cho 200 viên Các tá dược thay... hydroclorothiazid [22] Kết quả thực nghiệm cho thấy, viên nén bào chế bằng phương pháp tạo hạt rắn-lỏng làm tăng tính thấm và độ tan của dược chất, do đó sinh khả dụng cao hơn so với viên nén bào chế theo các phương pháp thông thường [11], [22], [35], [36] Phương pháp tạo hạt rắn-lỏng là phương pháp có triển vọng lófn trong việc thiết kế công thức viên nén cho các dược chất ít tan trong nước, đặc biệt . pháp nghiên cứu 2.12.1. Phương pháp xây dựng công thức và bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh Viên nén IBP giải phóng nhanh được bào chế bằng phương pháp xát hạt ưót, thành phần cho mỗi viên. quản nghiêm ngặt hcín so với viên nén và viên nang thông thường. 1.12.2. Các biện pháp bào chế viên nén giải phóng nhanh Hiện nay, để bào chế iên nén giải phóng nhanh người ta sử dụng một số. sô' nghiên cứu gần đáy về IBP ❖ Trong nước: - Nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh sử dụng TDSR gồm 3% primelose rã trong và 3% crospovidon rã ngoài [7]. - Nghiên cứu bào chế pellet