Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh

Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế viên nén furosemind giải phóng nhanh

BỘYTẾTRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI

ĐOÀN THỊ LAN ANH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN FUROSEMID

GIẢI PHÓNG NHANH

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC s ĩ ĐẠI HỌC KHOÁ 2000 - 2005)

Người hưỗĩĩg^ẳn : PGS TS Nguyễn Văn Long Nơi thực hiện : Bộ môn Bào Chế

Trường Đại học Dược Hà Nội Thời gian thực hiện: 2004 - 2005

HÀ NỘI, THÁNG 5 NĂM 2005

Lòi cảm ơn

Tồi xin trân trọng cảm ơn PGS TS Nguyễn Văn Long - người thầy đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn này.

Tôi xin chân thành cảm ơn TS Phạm Thị Minh Huệ, TS Nguyễn Trần Linh đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn.

Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn bộ các thầy, cô và các KTV của Bộ môn Bào Chế đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập.

Tôi xin cảm ơn gia đình, những người thân, các bạn bè đã động viên, khích

lệ và tạo mọi điều kiện để tôi học tập và hoàn thành nhiệm vụ.

Hà Nội, tháng 5 năm 2005

Sinh viên Đoàn Thị Lan Anh

MỤC LỤC

1.1 Phương pháp cải thiện độ hoà tan và sinh khả dụng của các dược chất

ít tan trong nước

1.1.2 Phương pháp chế tạo hạt "rắn-lỏng " 6

1.2.4 Một số nghiên cứu gần đây về furosemid 13

2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị và phương pháp nghiên cứu 16

2.2.1 Khảo sát mối tưcttig quan giữa mật độ quang và nồng độ íiirosemid 202.2.2 Nghiên cứu bào chế viên nén furosemid giải phóng nhanh 23

2.2.5 So sánh viên giải phóng nhanh với một số mẫu viên nén 44

furosemid 40 (mg) trên thị trường

SSG : Sodium starch glycolat

'IDSR : Tá dược siêu rã

p.t.l : Phân tử lượng

ĐẶT VẤN ĐỂ

Hiện nay có khoảng 40% số dược chất thuộc loại ít tan trong nước được sử dụng trong các dạng thuốc (Wotton 2001) [34] Theo phân loại sinh dược học dựa trên tính thấm và khả năng hoà tan của dược chất, các thuốc dùng đường uống trong danh mục thuốc thiết yếu của tổ chức y tế thế giói chia làm 4 nhóm: Nhóm I (hoà tan tốt - thấm tốt), nhóm II (hoà tan kém - thấm tốt), nhóm ni (hoà tan tốt - thấm kém), nhóm IV (hoà tan kém - thấm kém), trong đó furosemid thuộc nhóm IV [31]

Trong một vài năm gần đây, công nghệ bào chế các chế phẩm rã nhanh, phân tán nhanh, hòa tan nhanh đã được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi, nhiều dạng thuốc đã được ứng dụng như: viên nén rã nhanh, hoà tan nhanh trong dịch tiêu hoá, viên sủi bọt, viên nén hoà tan nhanh trong miệng[2], [18], [39] Đặc biệt, hiện nay có xu hướng bào chế viên phối hợp cả thành phần giải phóng nhanh và giải phóng kéo dài [32] Điều này thực sự có ý nghĩa vói các loại thuốc mà yêu cầu điều trị đặt ra là tác dụng nhanh như thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm, thuốc chống đau thắt ngực, thuốc chống virus [12]

Furosemid là một chất lọi tiểu mạnh, được sử dụng nhiều trong điều trị Tuy nhiên, do tính chất ít tan trong nước, vì vậy mức độ và tốc độ hoà tan thấp, do đó tốc độ hấp thu hạn chế Để cải thiện khả năng hoà tan và tăng tốc

độ hấp thu của furosemid có nhiều biện pháp khác nhau, trong đó phương pháp dùng các tá dược siêu rã nhằm cải thiện độ rã, khả năng giải phóng dược chất ra khỏi viên để tăng hấp thu là một xu hướng tốt do kĩ thuật đofn giản, có thể áp dụng vào sản xuất Trong phạm vi khoá luận tốt nghiệp, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài này vói mục tiêu;

Bào chế viên nén furosemid giải phóng dược chất nhanh.

Phần 1 TỔNG QUAN

1.1 PHƯƠNG PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HOÀ TAN VÀ SINH KHẢ

DỤNG CỦA CÁC DƯỢC CHẤT ÍT TAN TRONG N ư ớ c

Để cải thiện độ hoà tan và sinh khả dụng (SKD) của các dược chất ít tan trong nước đáp ứng được yêu cầu điều trị, nhiều nhà khoa học trên toàn thế giới đang tập trung nghiên cứu vấn đề này theo nhiều hướng khác nhau:

- Sử dụng các tá dược siêu rã để giải phóng nhanh dược chất [15]

- Sử dụng các chất diện hoạt để tăng tính thấm nước của dược chất [34], [39]

- Giảm kích thước tiểu phân để tăng diện tích tiếp xúc [35], [37]

- Dùng các chất mang như cylodextrin và dẫn chất [34], [50]

- Tạo phức hợp tan trong nước của dược chất và dung môi [34], [38], [44]

- Chuyển đổi sang dạng vô định hình [25], [29], [34], [42]

- Dùng dạng tiền thuốc tổng hợp [34], [35]

- Dùng dạng muối thay thế [34], [35]

Nhiều loại thuốc cũng đã được nghiên cứu áp dụng các phương pháp làm cải thiện độ hoà tan và tăng tốc độ hấp thu Trung tâm nghiên cứu phát triển công nghệ dược phẩm Đài Loan đã thống kê các loại viên hoà tan nhanh chứa dược chất: chống viêm, chống co thắt ngực, chống viêm loét đường tiêu hoá, chống virus, thuốc dùng cho bệnh loãng xương

1.1.1 PHƯƠNG PHÁP CHẾ TẠO VIÊN NÉN RÃ NHANH

Viên rã nhanh là loại thuốc viên nén rã ngay khi hoà tan trong môi trường hoà tan, thời gian rã thưcmg là 10 - 60 giây [12]

Rã là giai đoạn đầu tiên của quá trình giải phóng dược chất từ viên nén,

là yếu tố quan trọng, tiền đề của quá trình hoà tan và hấp thu dược chất Điều

này đặc biệt đúng vói dược chất ít tan [30] Dược chất muốn giải phóng nhanh

từ dạng thuốc rắn, yêu cầu phải đạt diện tích tiếp xúc lớn vói môi trường hoà

tan để tăng được tốc độ hoà tan và từ đó hấp thu nhanh [39] Như vậy, vói viên

nén, dược chất muốn được hoà tan nhanh và hấp thu nhanh thì trước hết phải

rã nhanh và hoàn toàn trong dịch tiêu hoá

Hiện nay, người ta dùng một số cách chế tạo viên rã nhanh: tạo hạt ướt

[9], [10], [15], tạo hạt nóng chảy [9], [36], đổ khuôn [18], tạo hạt nhũ tương

[10], tạo hạt “rắn-lỏng” [26],[35], [43], [44], [45]

Để chế tạo viên rã nhanh có một số biện pháp: sử dụng các tá dược siêu

rã, sử dụng hệ sủi bọt, dùng tá dược tạo hệ sủi bọt trong dạ dày, viên ngậm

giải phóng nhanh trong đó sử dụng tá dược siêu rã và sử dụng hệ sủi bọt là

phổ biến

• Sử dụng tá dược siêu rã

Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá dược mới đã xuất hiện và

phát triển với tên gọi là tá dược siêu rã (TDSR) Gọi là TDSR vì chúng được

dùng với tỷ lệ thấp (4 - 5%) trong thành phần viên nén nhưng vẫn đạt được

hiệu quả rã nhanh So với các tá dược rã thông thường như tinh bột, ngoài hiệu

quả rã nhanh hơn, việc sử dụng với tỷ lệ nhỏ sẽ hạn chế được những ảnh

hưởng tới độ trofn chảy, khả năng chịu nén của khối bột dập viên [6], [8], [13]

+ Phân loại : Dựa vào cấu trúc hoá học có thể phân loại TDSR thành 3 nhóm

chính :

- Tinh bột biến tính : như sodium starch glycolat (SSG, tên thương mại

là : Explotab (Edward Mendell Co.), Primojel (Generichem Corp.), Tablo

(Blanver, Brazin), Vivastar, Explosol [13])

- Cellulose biến tính (croscarmellose) với tên thương mại là : Ac-di-sol (FMC corp), Nymcel (Nyma, Hà Lan), Primelose (Avebe, Hà Lan), Solutab (Blanver, Brazin), Pharmacel XL [13], [27].

- Cross-linked polyvinylpyưolidon hay còn gọi là crospovidon với tên thương mại là Polyplasdon XL, Polyplasdon XLIO, Polyplasdon INF-10 (IPS

Corp.), Kollidon CL, Kollidon CLM, Crospovidone M (BASF Corp.) [13],

[41]

Chú ý rằng các TDSR cùng một loại nhưng do các hãng khác nhau sản

xuất thì đặc tính vật lý và hoá học cũng khác nhau ở một vài khía cạnh nào đó

Do vậy có thể khác nhau về hiệu quả sử dụng [6], [8], [40]

Ngoài các nhóm chính của TDSR trên, gần đây người ta còn sử dụng gel siêu xốp ví dụ như acid acrylic [49], polyankylamoni liên kết chéo [8],[23] cũng có khả năng như TDSR

+ Cơ chế gây rã của TDSR

Cơ chế gây rã của TDSR được nhiều tác giả giải thích theo các cách

khác nhau như: hệ vi mao quản, trương nở, phục hồi biến dạng, về lực đẩy tiểu phân khi hai pha rắn lỏng tiếp xúc vói nhau, nhiệt làm ướt Tuy nhiên, không có một cơ chế nào có thể giải thích một cách đầy đủ về tác dụng của TDSR Cơ chế gây rã đầy đủ là sự kết hợp các cơ chế nói trên [6], [8], [13]

+ Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả của TDSR

- Kích thước tiểu phân của TDSR

Yếu tố này ảnh hưởng đến cả lực gây rã và tốc độ rã Theo Rudnic và cộng sự, crospovidon loại thô cho hiệu quả rã cao hơn do tiểu phân lớn có thể làm tăng đưòfng kính vi mao quản, làm thay đổi hình dạng và chiều dài của vi mao quản, từ đó cải thiện khả năng hút nước vào lòng viên Mặt khác, do cấu trúc đặc biệt của tiểu phân nên tiểu phân càng lớn thì càng nhiều hệ thống vi mao quản, vì vậy càng tạo được khả năng hút nước nhanh [6], [8], [13]

- Cấu trúc phân tử của TDSR

Ảnh hưởng này khác nhau giữa các nhóm TDSR, do đó ngưòi ta đã và đang tiến hành đánh giá sự tương đương trong sử dụng của các sản phẩm TDSR trong cùng một nhóm bằng nhiều chỉ số như kích thước tiểu phân, thể tích lắng, khả năng hút nước, chỉ số Carr, lực rã [13], [40], [41].

- Lực nén khi dập viên

Lực nén ảnh hưỏrng tói thòi gian rã do ảnh hưởng đến độ xốp của viên

Độ xốp kiểm soát mức độ và tốc độ hút nước của cấu trúc viên Khi lực nén thấp, viên xốp và hút nước nhanh Lực nén cao có thể làm giảm hệ thống vi mao quản trong viên làm cho viên khó rã, khó giải phóng dược chất Như vậy, lực nén cần ở mức vừa phải để đảm bảo hiệu quả rã cho viên [13]

- Khả năng hoà tan của các thành phần trong viên

Khả năng hoà tan của các thành phần trong viên có ảnh hưởng rất lớn đến hoạt động của TDSR và do đó tới hiệu quả của quá trình rã Nhìn chung, TDSR hoạt động hiệu quả khi viên có cấu trúc không hay kém hoà tan Với viên chứa dược chất hay tá dược độn dễ tan, xu hướng hoà tan thay cho rã ở một số viên, các chất hoà tan có xu hướng tạo thành các nút có độ nhớt cao ngăn cản sự hút nước vào cấu trúc viên [13]

- Cách phối hợp TDSR

Rất nhiều tài liệu khẳng định việc phối hçfp TDSR trong và ngoài vái tỷ

lệ bằng nhau là thích hợp Một số tài liệu khác lại cho thấy việc phối hợp TDSR hoàn toàn vào trong hoặc ra ngoài lại tốt hơn Trên thực tế, các nghiên cứu tiến hành trên các công thức khác nhau do đó cấu trúc viên khác nhau và

đó có thể là nguyên nhân của sự không thống nhất này Vì vậy, việc phối hçfp TDSR cần được đánh giá cụ thể trên từng công thức [6], [8], [13]

• Sử dụng hệ sủi bọt

Một trong những nhược điểm của viên nén là người bệnh khó nuốt, nhất là đối với trẻ em, người cao tuổi và khi khối lượng viên lớn Để khắc

phục nhược điểm này, hiện nay một số loại viên nén được bào chế để khi dùng chuyển thành dạng lỏng Viên sủi bọt là một trong những dạng viên pha dung dịch hay hỗn dịch dùng để uống hoặc dùng ngoài,

Viên sủi bọt có chứa tá dược sủi bọt, nhóm tá dược này coi như là tá dược rã của viên, làm cho viên rã nhanh trong vòng vài phút Tá dược sủi bọt gồm thành phần acid (acid hữu cơ, anhydrid, muối acid) và một muối kiềm (natri hydrocarbonat, natri carbonat, kali carbonat, kali hydrocarbonat, natri glycin carbonat) Trong môi trường nước, các thành phần này tham gia phản ứng hoá học, giải phóng ra CO2 phá vỡ cấu trúc của viên

Viên sủi bọt, ngoài cơ chế giải phóng CO2 nói trên, trong một số trường hợp người ta còn dùng các peroxyd để giải phóng ra O2 , ví dụ trong thành phần viên dùng ngoài, ngưòi ta dùng calci hypoclorid

Viên sủi bọt hút ẩm rất mạnh, để đảm bảo tuổi thọ,viên sủi bọt phải được bào chế trong điều kiện khí hậu có kiểm soát, đặc biệt là độ ẩm tương đối phải <25%, nhiệt độ khoảng 25°c Nếu độ ẩm cao phản ứng sủi bọt xảy ra ngay trong quá trình bào chế, và viên sủi bọt phải được đóng gói kín, bảo quản tránh ẩm [1], [2]

được phối hợp với dung môi, hoà tan thành dung dịch hoặc ở dạng hỗn dịch),

thêm tá dược phù hợp để tạo thành khối bột khô không dính, có khả năng trơn chảy tốt và chịu nén [43] Viên nén “rắn-lỏng” là viên được chế tạo từ hạt

“rắn-lỏng” được chế tạo như trên

Tá dược lỏng thường được dùng cho phương pháp tạo hạt “rắn-lỏng”: propylen glycol (PG), các PEG lỏng, polysorbat 80, glycerin [26], [35], [43].

Tá dược độn, rã, trơn, bao thông thường: lactose, cellulose, tinh bột, avicel, aerosil, silica mịn

Phương pháp này đã được nghiên cứu áp dụng với một số dược chất íttan: indomethacin [35], hydrochlorothiazid [26], prednisolon [43],

hydrocortison [45], methylclothiazid [44], glibenclamid [20], Carbamazepin [23].

ở Việt Nam, Phạm Thị Minh Huệ đã nghiên cứu cải thiện độ hoà tan của nifedipin trước khi bào chế viên nén tác dụng kéo dài bằng phương pháp tương tự: dùng dung dịch của nifedipin và PVP trong dung môi làm tá dược dính để tạo hạt ướt vói tá dược kiểm soát giải phóng [7]

Kết quả thực nghiệm cho thấy: viên nén chế bằng phưoĩng pháp tạo hạt

“rắn-lỏng” có tỷ lệ hoà tan dược chất cao hơn so vói viên nén bào chế bằngphương pháp thông thường [20], [26], [35], [43], [44], [45] sinh khả dụng cũng tăng lên [26]

Phương pháp tạo hạt “rắn-lỏng” là phương pháp có triển vọng lớn trong việc thiết kế công thức cho các dược chất ít tan, sinh khả dụng đường uống thấp [35] Phương pháp này cũng có khả năng dễ dàng ứng dụng vào sản xuất.1.1.3 PHƯƠNG PHÁP CHẾ TẠO HỆ PHÂN TÁN RẮN

Hệ phân tán rắn là một hỗn hợp đồng nhất ở thể rắn trong đó dược chất

phân tán trong chất mang hoặc cốt trơ về mặt dược lý [22]

Cơ chế làm tăng độ hoà tan của dược chất từ hệ phân tán rắn [38]:

- Dược chất được cô đặc trong dạng rắn ổn định, hoà tan nhanh mới Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn [22], [38]:

- Phương pháp đun chảy

- Phưofng pháp dung môi

- Phương pháp nghiền

- Phưofng pháp dung môi kết hợp phương pháp đun chảy

Hệ phân tán rắn đã được nghiên cứu và ứng dụng như một biện pháp có hiệu quả để tăng độ tan và tốc độ tan từ đó làm tăng SKD của nhiều dược chất

ít tan

1.1.4 PHƯƠNG PHÁP ĐÔNG KHÔ

Đông khô là một kĩ thuật làm khô do sự thăng hoa nước đá của các dung dịch, mô động vật hay thực vật đã được đông lạnh trước Phương pháp này sử dụng nhiệt độ thấp, áp suất giảm, không qua giai đoạn lỏng trung gian nên có thể hạn chế được quá trình phân huỷ chất [3]

Sản phẩm đông khô xốp, thân nước, đặc biệt háo nước nên dễ hoà tan nhanh [3]

Do có nhiều ưu điểm, kĩ thuật đông khô đã được nghiên cứu và ứng dụng để sản xuất thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt, gần đây kĩ thuật này được nghiên cứu, ứng dụng vào dạng thuốc viên nén hoà tan nhanh Việc hoà tan nhanh dược chất dẫn đến tăng hấp thu và cải thiện SKD Một số dược chất

dùng ở dạng viên nén được chế từ bột đông khô như spironolacton,

pluroglucinol, nicergolin, troleandomycin, hydroclorothiazid, danazol, .[18],[24], [25]

Tuy nhiên, chế tạo sản phẩm đông khô có giá thành cao do quá trình chế tạo đòi hỏi thiết bị, tốn nhiều thòi gian, mặt khác sản phẩm đông khô dễ

hỏng cần đóng gói đặc biệt và bảo quản khắt khe, vì vậy hạn chế khả năng ứng dụng vào sản xuất [18].

1.1.5 PHƯƠNG PHÁP CHIẾU XẠ PLASMA

Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng có mối liên hệ giữa khả năng thấm ướt và tỷ lệ hoà tan của dược chất (Lippold & Ohm, 1986) Phương pháp chiếu xạ plasma được sử dụng rộng rãi để tăng khả năng thấm ướt bề mặt của các chất trùng hợp Plasma là khí được ion hoá từng phần, tạo ra bằng cách cho khí vào trong buồng chân không có chiếu sóng radio (Moisan, 2000) Trong điều kiện như vậy, khí sẽ bị oxy hoá từng phần, có thể tạo ra các gốc tự do, nguyên tử oxy Khi tiếp xúc với dược chất, các gốc tự do tương tác với các nhóm hoá học trên bề mặt dược chất tạo ra các nhóm chức chứa oxy: carbonyl, hydroxyl, carboxyl Các nhóm chức này làm tăng khả năng thấm ướt bề mặt của dược chất, từ đó có thể làm tăng khả năng hoà tan [34],

1.1.6 PHƯƠNG PHÁP PHUN SAY

Trong qui trình bào chế dược phẩm và hoá sinh, kĩ thuật phun sấy được

sử dụng rộng rãi vì phun sấy làm dung môi được bay đi rất nhanh, quá trình này có thể tạo ra các bột có độ mịn và xốp cao Ngưòi ta đã áp dụng kĩ thuật này trong bào chế viên nén hoà tan nhanh, viên rã nhanh trong vòng 20 giây [18]

1.1.7 PHƯƠNG PHÁP THẢNG HOA

Để chế tạo viên nén xốp hoà tan nhanh, vẫn đảm bảo các tính chất cơ lý khác như độ cứng, độ mài mòn ngưòd ta đã nghiên cứu ứng dụng kĩ thuật thăng hoa Trong phưoíng pháp này, tá dược thăng hoa được thêm vào các thành phần viên Khi tá dược thăng hoa sẽ tạo ra cấu trúc xốp cho viên, do đó làm cho viên rã nhanh [18]

Tá dược thăng hoa gồm dạng rắn, trơ: urethan, ure, amoni carbonat, ammoni bicarbonat, hexamethylen tetramin, acid benzoic, anhydrid phthalic, naphthalen, camphor Một số dung môi như cyclohexan, benzen, tert - butanol, nước cũng được sử dụng làm tá dược tạo xốp [18].

Koizumi đã áp dụng kĩ thuật này để chế viên tan nhanh trong miệng sử dụng manitol làm tá dược bao và camphor làm tá dươc thăng hoa, viên này hoà tan nhanh trong 10-20 giây và có độ bền cơ học tốt Makino sử dụng nước làm tá dược tạo xốp, viên tạo ra có tỷ lệ hoà tan dược chất cao và chắc [18].1.1.8 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP KHÁC

Ngoài ra, còn một số phương pháp khác như: đổ khuôn, dùng các chất diện hoạt làm tăng tính thấm của dược chất, dùng đường như sorbitol, dextrose, isomalt, poly dextrose làm tá dược độn [18], [39]

1.2 FUROSEMID

Furosemid là thuốc lợi tiểu dẫn xuất Sulfonamid thuộc nhóm tác dụng nhanh mạnh, phụ thuộc liều lượng Thuốc tác dụng ở nhánh lên của quai Henle, vì vậy được xếp vào nhóm thuốc lọi niệu quai, được dùng phổ biến theo đofn của bác sĩ để chữa trị các bệnh phù phổi cấp, phù do tim, gan, thận,

và các loại phù khác, tăng huyết áp khi có tổn thương thận, tăng calci huyết [5], [38]

J J Lahet và cộng sự đã khảo sát in vivo và in vitro khả năng chống oxy hoá của furosemid Kết quả thực nghiệm in vivo, in vitro cho thấy furosemid có khả năng chống oxy hoá Điều này thật sự có ý nghĩa về lâm sàng khi cân nhắc dùng liều lớn cho các bệnh nhân kèm bệnh lý liên quan đến các gốc tự do [28]

1.2.1 CẤU TRÚC VÀ ĐẶC TÍNH LÝ HỌC

Furosemid

• Tên khoa học: Acid 4- cloro - N - furfuryl - 5 - sulfamoylanthranilic

• Cấu trúc phân tử; gồm 1 Sulfonamid và 1 thiazid

OH

H 2 NO 2 S

R tl: 330,75C,2H„C1NAS

• Đặc tính lý học

Tinh thể hoặc bột kết tinh trắng, không mùi, rất dễ tan trong dimethyl- formamid, tan trong methanol và aceton (1:15), ít tan trong ethanol (1:75), khó tan trong ether (1:850), thực tế không tan trong nước và cloroform Tan trong dung dịch natri hydroxyd Chảy ở khoảng 210®c và bị phân huỷ Bị biến màu dần dần bởi tác động của ánh sáng [4], [16], [19], [33], [38], [47]

1.2.2 ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA FUROSEMID

Furosemid rất dễ bị thuỷ phân trong môi trường acid, tạo ra sản phẩm thuỷ phân chính: saluamin (acid 4-cloro-5-sulfamoylanthranilic) và alcol furfuric , trong môi trường bazơ nó rất ổn định [19], [33] Phân tích ảnh hưởng

của pH đến độ ổn định của furosemid ở 70°C: ở giá trị pH nhỏ hofn 3,5 sự thuỷ phân rất rõ, ở giá trị pH từ 4 trở lên furosemid thuỷ phân chậm và pH từ giá trị

8 trở lên sự thuỷ phân này không đáng kể [19]

sulphoanthranilic Khi thay môi trường kiềm bằng methanol sản phẩm là acid N- fururyl-5-sulphoanthranilic [33].

Ảnh hưởng của độ ẩm lên các đặc tính (lực gây vỡ viên, thời gian rã, tỷ

lệ hoà tan) của viên nén furosemid khá rõ ràng nhưng không thuận nghịch [33]

Một số tác giả đã khảo sát ảnh hưởng của pH, glycerin, sorbitol, alcol tói độ ổn định của furosemid và nhận thấy rằng glycerin và sorbitol không ảnh hưởng trực tiếp, alcol cải thiện độ ổn định của furosemid [19]

Phương pháp ổn định furosemid: pH của dung dịch furosemid phải nằm trong khoảng giá trị hạn chế được phản ứng thuỷ phân Có thể thêm alcol vào để tăng độ ổn định của chế phẩm Vói chế phẩm thuốc tiêm, không nên hoà trong dung dịch có pH acid (pH < 5,5) Dung dịch muối đẳng tniofng, dung dịch tiêm truyền Ringer-lactat; dextrose 5% đã điều chỉnh pH phù hợp

có thể dùng để pha loãng furosemid [19] Tất cả các chế phẩm cần được bảo quản tránh ánh sáng [19], [33], [38]

Một số phương pháp xác định độ tinh khiết, hàm lượng của furosemid trong chế phẩm: phổ tử ngoại, sắc kí lớp mỏng, sắc kí khí, sắc kí lỏng, sắc kí lỏng hiệu năng cao cũng đã được nghiên cứu [17], [38], [48]

1.2.3 ĐẶC ĐIỂM SINH Dược HỌC CỦA FUROSEMID

Furosemid hấp thu tốt qua đường uống, tác dụng lợi niệu xuất hiện nhanh sau 1/2 giờ, đạt nồng độ tối đa sau 1-2 giờ và duy trì tác dung từ 4-6 giờ Tác dụng tăng huyết áp kéo dài hơn Khi tiêm tĩnh mạch tác dụng của thuốc thể hiện sau 5 phút và kéo dài trong 2 giờ Với người bệnh phù nặng, khả dụng sinh học của thuốc giảm, có thể do ảnh hưởng trực tiếp của việc giảm hấp thu đường tiêu hoá Sự hấp thu của furosemid có thể kéo dài và có thể giảm bỏi thức ăn Một phần ba lượng thuốc được thải trừ qua thận, phần còn lại thải trừ qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng không chuyển hoá, thuốc thải trừ hoàn toàn sau 24 giờ Furosemid qua được nhau thai và vào được sữa mẹ [5], [46]

Thcd gian bán thải ti/ 2 của furosemid khoảng 2 giờ SKD đường uống khoảng 60-70% [11], [38], [46],

1.2.4 MỘT SỐ NGHIÊN c ú u GẦN đ â y VỀ FUROSEMID

• Sử dụng chất mang siêu phân tử

Sinh khả dụng theo đường uống của furosemid rất thấp do khả năng tan trong môi trường pH dạ dầy kém Nhằm cải thiện độ tan, tốc độ tan và SKD của furosemid có nhiều phương pháp đã được sử dụng ví dụ như tạo phức hợp với chất mang siêu phân tử Có ba loại chất mang siêu phân tử đã được nghiên cứu: các cyclodextrin (CD), các ether vòng và các calixaren [50]

Cơ chế được giải thích: Các phân tử chất mang liên kết với nhau tạo ra các lỗ hổng kị nước và chúng gói gọn furosemid vào lỗ hổng đó tạo ra một

phức hợp kiểu “chủ-khách”, phức hợp này tan được trong nước ở pH thấp gần

pHcủa dạ dày [50]

Kết quả thực nghiệm của các nghiên cứu cho thấy [50]:

- Tỷ lệ % tăng độ hoà tan của furosemid khi sử dụng các cyclodextrin

(CD) như sau: 2-HP-ß-CD (50%); a-CD (55%); vói ß-CD (70%); y-

CD(76%); heptakis (2,6-di-0-metyl)-ß-CD (76%); và heptakis (2,4,6-tri-O- metyl)-ß-CD (54%)

- Tỷ lệ tăng độ hoà tan của furosemid khi sử dụng các 4-sulphonic calix[n]aren: 4-sulphonic calix[6]aren (±104%); 4-sulphonic calix[8]aren (±82-102%); và 4-sulphonic calix[4]aren (±73-81%)

• Liên quan giữa cấu trúc - khả năng hoà tan, và sự phân huỷ bỏi nhiệt của furosemid

Furosemid bị phân huỷ bởi nhiệt và hầu như không tan trong nước Người ta đã nghiên cứu sản phẩm phân huỷ bởi nhiệt của furosemid Một vấn

đề quan trọng là trong khi nghiên cứu người ta đã phát hiện ra mối liên quan giữa cấu trúc và khả năng hoà tan từ đó giải thích một phần nguyên nhân kém hoà tan của furosemid

Bằng việc phân tích cộng hưcmg từ hạt nhằn, khối phổ, phổ hồng ngoại, cho thấy sản phẩm chmh của sự phân huỷ furosemid là acid 4-cloro-5- sulfamoylanthranilic (saluamin).

Người ta cho rằng, liên kết nội phân tử và ngoại phân tử mạnh có thể là nguyên nhân của tính ít tan trong nước: Độ tan của saluamin hotn furosemid gấp 30 lần Tuy nhiên, saluamin vẫn được xếp vào nhóm chất ít tan Như vậy, tính ít tan này có thể một phần do các liên kết hydro mạnh giữa các nhóm amin và carbonyl trong phân tử [14]

• Nghiên cứu và đánh giá in vitro dạng thuốc dùng qua da của furosemid

Furosemid là thuốc lợi tiểu chủ yếu được dùng ở dạng uống Tuy nhiên,

có một số đối tượng gặp khó khăn khi uống thuốc Để khắc phục, người ta chế tạo chế phẩm dưới dạng hệ điều trị qua da, điều này thực sự có ý nghĩa vói trẻ em

Nghiên cứu in vitro về tmh thấm qua da của furosemid đã được tiến hành tạo tiền đề cho việc phát triển hệ điều trị qua da chứa furosemid Trong nghiên cứu này, furosemid được chế dưói dạng gel Kết quả thực nghiệm cho thấy furosemid thực tế có khả năng thấm qua biểu bì ngưòi Bản chất và số lượng của chất làm tăng tính thấm ảnh hưởng rõ rệt đến mức độ hấp thu dược chất Mẫu chứa hỗn hợp alcol oleic với lượng 8,37% (v/v) và Azone® với lượng 6,25% (v/v) làm tăng tính thấm của furosemid qua da tốt nhất [11]

• Chế tạo hệ phân tán rắn của furosemid để cải thiện độ tan

Một trong những biện pháp cải thiện độ tan của các dược chất ít tan là chế tạo hệ phân tán rắn với các tá dược polyme trơ, thân nước, không có tác dụng dược lý với cơ thể

Do tính chất hầu như không tan trong nước, furosemid đã được nghiên cứu chế tạo hệ phân tán rắn từ khá sớm: Shin và cộng sự, năm 1976, 1979 đã tiến hành chế tạo hệ phân tán bằng cách kết tủa lại furosemid vói PVP, PEG, năm 1987 đã chế tạo hệ phân tán rắn bằng phưoíig pháp nghiền furosemid vói chitin hoặc chitosan ơ ư is Doherty và Peter York, 1989 [21], Valentina

Lanauccelli, 2000 [29] cũng nghiên cứu chế tạo hệ phân tán rắn của furosemid vói PVP.

Thực nghiệm cho thấy tỷ lệ hoà tan của furosemid được cải thiện rõ rệt [21], [29], [42]

Năm 2002, Sang-chun Shin, Jin Kim nghiên cứu đặc tính lý hoá của hệ phân tán rắn của furosemid vói D-a-tocopheryl polyethylen glycol succinat (TPGS) bằng phương pháp dung môi sử dụng methanol Hệ furosemid: vit E TPGS (1:2) cho kết quả tốt nhất Kết quả này cho thấy TPGS có thể là chất mang tốt để chế tạo hệ phân tán rắn cải thiện độ tan của các dược chất ít tan[42]

• Nghiên cứu ảnh hưởng của phương pháp oxygen plasma đối vối việc làm tăng khả năng thấm ướt bề mặt và cải thiện độ hoà tan của furosemid

Oxygen plasma được sử dụng để tạo các nhóm chức năng chứa oxy trên

bề mặt của hạt nhằm tăng khả năng thấm ướt bề mặt và cải thiện độ hoà tan của dược chất ít tan Kĩ thuật chiếu xạ plasma đã được thử nghiệm vói furosemid nhưng kết quả so sánh giữa mẫu thử và mẫu chứng cho thấy độ hoà tan của furosemid không được cải thiện rõ ràng [34]

Phần 2 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ

• Hoá chất, dung môi

Kali dihydrophosphat Trung Quốc Tinh khiết

+ Máy siêu âm LC60H

+ Cân xác định độ ẩm nhanh Satorius

+ Cân phân tích Satorius

+ Cân kĩ thuật, tủ sấy, tủ ấm

+ Máy đo quang phổ UV-VIS HE IOS Y

+ Máy đo độ mài mòn - độ bở PHARMA TEST

+ Máy thử độ hoà tan Vankel

2.1.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u

• Nghiên cứu bào chế viên furosemid giải phóng nhanh

+ Sử dụng các tá dược siêu rã

- Bào chế viên nén

Thay đổi tỷ lệ TDSR : Tỷ lệ dùng, tỷ lệ rã trong và rã ngoài

Áp dụng phương pháp xát hạt ướt, mỗi mẫu 100 viên

Xát hạt qua rây 1 mm, sấy trong 15 phút, sửa hạt qua rây 0,8 mm Sấy tiếp khoảng 90 phút (độ ẩm 3-5%)

Trộn tá dược rã ngoài, tá dược trơn Dập viên vói chày 7 mm

- Đánh giá khả năng chịu nén của viên

Khả năng chịu nén của viên được đánh giá theo 3 mức :

K : Viên không chịu nén (không dập được viên đạt độ cứng)

Kém : Viên kém chịu nén (khó đạt độ cứng hoặc khó dập)

Tốt : Viên chịu nén (viên dễ dập đạt độ cứng)

Viên đạt độ cứng 6 - 7 kg lực, tiến hành trên máy đo độ cứng ERWEKA

- Đánh giá độ rã của viên

Tiến hành trên máy thử độ rã ERWEKA Môi trường thử : 900 ml nước cất, nhiệt độ 37 ± 0,5 ®c Thời gian rã của viên được xác định khi 6 viên được

Quá trình hoà tan có thể dùng máy để tự động hút mẫu, đo quang, tính toán kết quả, hoặc hút mẫu thủ công sau đó đo quang với phần mềm Advand read của máy Cary 50

Số liệu được xử lý trên phần mềm EXCEL XP

Công thức tính toán:

^ h t (n) = ( C c h ^ D |,t (n ))/D ch

Qt(n) • Nồng độ dung dịch trong cốc hoà tan ở thời điểm n (mg/ml)

Qh : Nồng độ dung dịch chuẩn (mg/ml)

Dch : Mật độ quang của dung dịch chuẩn

Dị,t (n) • Mật độ quang của dung dịch trong cốc hoà tan ở thòi điểm n

(^)ht (n) • Phần trăm dược chất hoà tan tại thòi điểm n

niit : Khối lượng viên lý thuyết (mg)

rrijt : Khối lượng viên thực tế (mg)

rrio : Khối lượng dược chất trong viên lý thuyết (mg)

+ Nghiên cứu phổi hợp chất diện hoạt vào viên rã nhanh

Chúng tôi dùng natri lauryl Sulfat cùng vói tá dược trơn và tá dược rã ngoài với mục đích làm tăng tính thấm của furosemid khi hoà tan

Sau đó, đánh giá so sánh vói viên rã nhanh vói các tiêu chí đánh giá nhưtrên

+ Nghiên cứu ứng dụng kĩ thuật tạo hạt ''rắn-lỏng" để bào chế viên

rã nhanh

Trộn dược chất vói chất mang (tween 80, PEG 400, propylen glycol) vói

tỷ lệ khác nhau, sau đó phối hợp với các thành phần khác của viên rã nhanh

Quy trình bào chế tương tự như viên rã nhanh Sau đó, đánh giá so sánh với viên rã nhanh vói các chỉ tiêu như trên

• Định lượng

Tiến hành định lượng furosemid trong viên nén rã nhanh bằng phương pháp đo quang theo chuyên luận viên nén furosemid ghi trong DĐVN III Tuy nhiên, để loại trừ sai số do máy, chúng tôi đã tiến hành so sánh mẫu thử

với mẫu chuẩn thay cho việc tính theo giá trị Eỵ của furosemid.

• Đánh giá độ bở - độ mài mòn của viên

Theo dược điển Mỹ 26: sàng viên, cân khối lượng viên khoảng 6,5 gam, cho viên đã cân vào trống, cho máy quay 100 vòng trong 4 phút, lấy viên ra và cân khối lượng viên sau khi đã sàng lại Tính tỷ lệ (%) khối lượng giảm

• Sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên

ơiúng tôi đánh giá độ ổn định của viên rã nhanh theo chỉ tiêu: Thòi gian rã, độ bở-độ mài mòn, tốc độ hoà tan, hàm lượng furosemid Tiến hành vói mẫu khởi đầu và sau 1 tháng, 2 tháng ở điều kiện bảo quản bình thường và trong tủ ấm (40 ± 2 ®C)

2.2 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT

2.2.1 KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA MẬT ĐỘ QUANG VÀNỒNG ĐỘ FUROSEMID

• Phổ u v của dung dịch furosemid 40 fig/ml trong môi trường hoà tan

Khi hoà tan viẽn bằng máy VanKel, dung dịch hoà tan được hệ thống tự động hút, lọc, đo mật độ quang trực tiếp không qua giai đoạn pha loãng Nồng

độ dung dịch hoà tan cao (có thể lên đến 45 |xg/ml) nên khi đo trực tiếp ở bước

sóng X = 274 nm (như chuyên luận trong DĐVNIII), máy không thể xác định

chính xác mật độ quang Do đó, để dùng được máy VanKel cần chọn bước sóng thích hợp cho định lượng furosemid giải phóng vào môi trường hoà tan

Chúng tôi quét phổ ư v dung dịch furosemid có nồng độ 40 |xg/ml trong dung dịch đệm phosphat pH 5,8 để xác định đỉnh hấp thụ cực đại, thu được phổ như hình 1:

• Kết quả khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ furosemid

Tiến hành pha các dung dịch furosemid trong đệm phosphat pH 5,8 có nồng độ 5, 10, 20, 30, 40, 45, 50 |ig/ml, đo mật độ quang ở bước sóng 333

nm Kết quả được ghi ở bảng 1 và đường chuẩn được biểu diễn ở hình 2:

Bảng 1: Kết quả khảo sát sự phụ thuộc của mật độ quang vào nồng

độ furosemid trong dung dịch đệm pH 5,8.

Kết quả khảo sát cho thấy ở bước sóng 333 nm mật độ quang và nồng

độ dung dịch furosemid có sự phụ thuộc tuyến tính khá chặt chẽ trong khoảng khảo sát từ 5 |ig/ml đến 50 ^Ig/ml với hệ số tương quan R « 1

2.2.2 NGHIÊN c ú u BÀO CHẾ VIÊN FUROSEMID GIẢI PHÓNG NHANH

• Ảnh hưởng của tá dược dính, tá dược siêu rã: loại, tỷ lệ và cách phối hợp

Chúng tôi tiến hành bào chế các mẫu viên theo phương pháp ghi trong mục 2.1.2 với các thành phần cố định cho một viên như sau:

Furosemid : 40 mgTinh bột mỳ : 30 mgMagnesi stearat: 1%

Lực gây vỡ viên 6 - 7 kg lực, đường kính viên 7 mm

Và thay đổi các loại tá dược dính, tá dược siêu rã: loại, tỷ lệ dùng, cách phối hợp Sau đó đánh giá khả năng chịu nén và thời gian rã của viên, tốc độ hoà tan dược chất theo thời gian của viên theo phương pháp ghi trong mục2.1.2 để lựa chọn ra một số công thức có khả năng giải phóng dược chất nhanh nhất

+ Ảnh hưcmg của tá dược dính

Bảng 2 Ảnh hưởng của tá dược dính tới tính chất của viên

Mẫu Lactose

(mg)

H'IB(%)

PVP/nước(%)

PVP/cỒn(%)

Chịunén

Thời gian

rã (giây)

+ Để xây dựng công thức cho viên giải phóng nhanh, bước đầu chúng tôi dùng một loại TDSR rã ngoài hạt với tỷ lệ từ 3% đến 6% so với khối lượng viên, và kết hợp rã trong với rã ngoài hạt Tổng tỷ lệ rã trong, rã ngoài từ 4% đến 6% so với khối lượng viên Công thức viên, khả năng chịu nén, thời gian

rã của viên trình bày trong bảng 3, so sánh vói mẫu không dùng TDSR

Bảng 3: Các mẫu viên nén /urosemỉd 40 mg dùng một loại TDSR

Mẫu HTB

(%)

Lactose(mg)

Crospovidon Croscarmelose SSG

Chịunén

ThMgianrã

(giây)

Rãngoài(mg)

Rãtrong(mg)

Rãngoài(mg)

Rãtrong(mg)

Rãngoài(mg)

Rãtrong(mg)

dùng TDSR, mẫu 2.20 có thòi gian rã chậm nhất 140 giây Mẫu 2.19, 2.18 có thời gian rã tốt hơn cả (45-50 giây).

So sánh các mẫu viên 2.1 đến mẫu 2.12 (dùng TDSR vào rã ngoài) cho thấy: việc tăng hàm lượng TDSR từ 3% so vdi khối lượng viên (mẫu 2.1, 2.5,

2.9) đến 4% (mẫu 2.2, 2.6, 2.10) thòi gian rã giảm; nhưng khi tăng đến 5%

(mẫu 2.3, 2.7, 2.11) thời gian rã lại có xu hướng kéo dài hơn (ví dụ mẫu 2.2 là

95 giây, mẫu 2.3 là 115 giây) Nguyên nhân có thể do TDSR có đặc tính trương nở cao nên có thể tạo ra một lớp gel cản trở sự hút nước vào trong lòng viên khi được dùng vói hàm lượng lón Đặc biệt, các mẫu dùng TDSR lên đến 6% viên chịu nén kém (mẫu 2.4, 2.8, 2.12), có thể do các tiểu phân TDSR mịn bao lấy các hạt cốm làm cản trở sự dính kết

Khi phối hợp rã ngoài hạt, crospovidon (mẫu 2.9, 2.10, 2.11) cho hiệu quả rã tốt hofn SSG (mẫu 2.1,2.2, 2.3) và croscarmellose (mẫu 2.5,2.6,2.7)

Nhiều tài liệu khẳng định việc phối hợp tá dược rã trong và ngoài vói tỷ

lệ bằng nhau là thích hợp Một số nghiên cứu cho rằng việc phối hợp toàn bộ

tá dược rã vào trong hay ngoài lại tốt hơn Sự thiếu thống nhất này có thể do các nghiên cứu tiến hành trên các đối tượng khác nhau do đó cấu trúc viên cũng khác nhau [13] Thực nghiệm tiến hành vói furosemid: từ mẫu 2.13 đến mẫu 2.21 cho thấy khi TDSR được phối hợp trong và ngoài hạt với tỷ lệ bằng nhau, độ rã của viên được cải thiện hofn so với chỉ phối hợp rã ngoài hạt, nhưng khi phối hợp TDSR trong và ngoài hạt vói tỷ lệ khác nhau (mẫu 2.14,2.17, 2.20) độ rã của viên không cải thiện được thậm chí còn kém hofn so vói chỉ phối hợp ngoài hạt (mẫu 2.20 thời gian rã 140 giây)

Khi phối hợp rã trong và rã ngoài hạt vói tỷ lệ bằng nhau, 3% trong hạt

và 3% ngoài hạt, SSG và crospovidon cho hiệu quả rã tốt hơn tỷ lệ dùng 2%

trong hạt 2% ngoài hạt Với croscarmellose thì ngược lại khi dùng tỷ lệ 2% rã

trong 2% rã ngoài cho hiệu quả tốt hơn

Chúng tôi tiến hành đánh giá độ hoà tan của furosemid từ một số mẫu

viên dùng một loại TDSR theo phuofng pháp mô tả ở mục 2.1.2 Mỗi mẫu viên

tiến hành 3 lần Kết quả hoà tan được trình bày trong bảng 4 và biểu diễn trong hình 3.

Bảng 4: Tỷ lệ (%) /urosemỉd hoà tan từ một số mẫu viên nén

rã ngoài)

Mẫu 2.5 (Croscarmelose 3% rã ngoài)

Mẫu 2.9 (Crospovidon 3% rã ngoài)

Mẫu 2.18

Nhan xet: cac mau vi6n (mau 2.1, 2.5, 2.9) chi dung TDSR ra ngoM hat

CO tOc d6 hoa tan r^t kem, mac du c6 ty 16 TDSR ra ngoM hat nhu nhau nhung

tdc d6 hoa tan khac nhau kha lorn Biiu nay c6 th^ giai thich do ban chit

TDSR va mdt ph^n do sai s6 trong qua trinh lam vi6n

Khi ph6i hop TDSR vao ca ra trong va ra ngoM hat (mlu 2.18, 2.19), t6c d6 hoa tan td't hdn nhi^u so voi mlu (2.1, 2.5, 2.9) chi ph6l hop vao ra ngoai hat Nh$n dinh nay phu hop v6i k6't lu|n cua Vu Dinh Hoa va Nguy6n ThiThuyHang[6], [8]

So sanh thdi gian ra va t6c d6 hoa tan cua cac mlu vidn (2.1, 2.5, 2.9,2.18, 2.19) nhan thay cac mlu vi6n ra nhanh hon, mure d6 hoa tan diioc chit nhanh hon

+ Ti6p theo, chung t6i ti6n hanh bao ch6' cac miu vi6n nen furosemid

40 mg dung k€t hop 2 loai TDSR va ph6i hop ca ra trong ngoai hat vdi ty 16 ra

trong, ngoai hat bang nhau C6ng thiic vi6n, kha nang chiu nen, thcfi gian ra cua vien trinh bay trong bang 5, so sanh vdi cac mau diing mdt loai TDSR

Bang 5: Cac mdu vien nen furosemid 40 mg dung hai loai TDSR

voi ty le rd trong ngoai bang nhau.

povidon

carmelose

Cros-SSG

Chiunen

ThMgianra

(giiy)

Rangoai(mg)

Ratrong(mg)

Rangoai(mg)

Ratrong(mg)

Rangoai(mg)

Ratrong(mg)