Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THUÝ HANG NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN IBUPROFEN GIẢI PHÓNG NHANH ( KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 1999-2004) Người hướng dẫn : PGS. TS. Nguyễn Văn Long TS. Nguyễn Đăng Hoà Nơi thực : Bộ môn Bào Chế Trường Đại học Dược Hà Nội Thời gian thực hiện: Tháng 3- 5/2004 uC 473:.' \ í V a $ ÌJ Y ;V '\ Hà Nôi, 5- 2004 ' ' ' ù /ỉi ín Òrti æhi ỉ)¿11/ ỉf) lòiMỊ bìỉt ổn (‘ítân thành oà iAu sắc tởi: .^Ĩ(S. Qhạuụẻti r()ĩtn ẨíúiKỊ ÇjtS. OlạuụẪỆL ^tìíHnỊ /J ôầa Jíù nliữníỊ íUỊiiĩĩì tluiij đă tnic tìêp tận tình hutíníf (lẫn, tỊÌúp đẽ', tlìu dắt eut trúntỊ i Ufít tl'iiili tliiú‘ hiêa (tề lài ttàụ,. ô m x h t íừỉiỊ tả lòtUỊ bìêt áĩt ('hân thèưiỈL tố i (‘áo tbÂụ. cồ (fitío tiiìtKỊ r)ịò tiitìti 03(If) (‘h è ĩtủ ta o m ù i đìỀu Liêu tlu u u i Lới (‘h o cltú n íỊ ein h ỉu i tỈHi/ih u ttỏ a ỉiiũ n tồ i IK/Itìèp tiă tti /(«//. ¿hu cũiitỊ dthi ('tun Ott (Batí (film t h iên n h ỉttìòiK Ị, tú im th ê t‘tH' iítÂụ. t‘A (Ịỉ tì ỈKUUỊ i t'lioH (Ị DÁ /um bè (tã (ỊÌúp ĩtõ em teotHỊ q u tr ìn h thư a h iên Uhóí! luătL. '3t)à Qlặi, lliíiití/ năm 2004 Sinh tùêíí Q lạ u ụ ễti r~ ĩliì ÇJhutj, ‘J ỗầnạ. MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN Đ Ề . Phần 1. TỔNG QUAN . 1.1. Đại cương thuốc giải phóng nhanh . 1.1.1. Mối quan hệ rã, hoà tan hấp thu trình giải phóng dược chất 1.1.2. Quan niệm thuốc giải phóng nhanh .3 1.1.3. Ưu, nhược điểm thuốc giải phóng nhanh .3 1.1.4. Sử dụng TDSR bào chế viên giải phóng nhanh 1.1.5. Một số điểm cần lưu ý bào chế viên nén rã nhanh . 11 1.2. Một vài nét ibuprofen 12 1.2.1. Công thức tính chất lý hoá .12 1.2.2. Tác dụng dược lý định 13 1.2.3. Liều dùng 13 1.2.4. Tác dụng phụ chống định .13 1.2.5. Dược động học 13 1.2.6. Một số chế phẩm .14 Phần 2. THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 15 2.1. Nguyên vật liệu phương pháp thực nghiệm . 15 2.1.1. Nguyên vật liệu .15 2.1.2. Phương pháp thực nghiệm 16 2.2. Kết thực nghiệm nhận xét .17 2.2.1. Khảo sát mối tương quan mật độ quang nồng độ IBP môi trường hoà tan . 17 2.2.2. Kết nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh đánh giá tiếu khả chịu nén thời gian rã . 20 2.2.3. Kết nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh đánh giá tiếu hòa tan 25 Phần 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT . 39 3.1. Kết luận . 39 3.2. Đề xuất 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT BP : Bristish Pharmacopoeia 98 - Dược điển Anh 98. DĐVNIII : Dược điển Việt Nam 3. IBP : Ibuprofen. PVP : Polyvinyl pyrrolidon. SKD : Sinh khả dụng. SSG : Sodium starch glycolat. TDSR : Tá dược siêu rã. ĐẶT VẤN ĐỂ Cho tới viên nén dạng bào chế sử dụng rộng rãi nhiều ưu điểm bật dễ sử dụng, ổn định, dễ sản xuất lớn với chi phí thấp [7]. Trong thập niên gần đây, tính đa dạng nghiên cứu dược học dẫn đến việc phát triển dạng thuốc mới. Các viên nén rã nhanh (RDTS) sản phẩm thương mại sử dụng cách rộng rãi. Viên nén rã nhanh việc đạt hiệu điều trị nhanh chóng nhờ làm tăng tốc độ hấp thu dược chất, tạo thuận tiện đáng kể cho bệnh nhân gặp khó khăn việc uống thuốc (đặc biệt đối tượng người già trẻ em) [4], [5], [22]. Điều trở nên có ý nghĩa thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm, thuốc kháng sinh .khi yêu cầu việc đạt hiệu điều trị nhanh chóng đặt [17]. Với mục đích giải phóng dược chất nhanh chóng khỏi viên nén nhằm làm tăng tốc độ hấp thu dược chất, số biện pháp khác sử dụng. Phương pháp thông dụng làm viên nén rã nhanh cực đại hoá cấu trúc xốp cốt viên phối hợp cách hợp lý tác nhân rã và/hoặc dùng tá dược tan nước mức độ cao công thức viên [5]. Trong phạm vi khoá luận tốt nghiệp, tiến hành thực đề tài với mục tiêu: Bào chế viên nén ibuprrofen giải phóng nhanh. Phần TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC GIẢI PHÓNG NHANH 1.1.1. Mối quan hệ rã, hoà tan hấp thu trình giải phóng dược chất Viên nén chia làm hai loại gồm loại đòi hỏi rã loại không đòi hỏi rã. Để giải phóng dược chất, đa số viên nén đòi hỏi trình phá vỡ cấu trúc vật lý viên, từ tạo hạt hay tiểu phân gọi trình rã. Viên nén- Rã Hoà tan chậm »Hạt thô Rã Hoà tan Hoà tan nhanh Hạt mịn, tiểu phân Dược chất hòa tan dịch tiêu hóa Hấp thu ị Dược chất hệ tuần hoàn Hình 1: Sơ đồ Wagner trình giải phóng hấp thu dược chất từ viên nén Trong ba trình rã, hoà tan hấp thu trình diễn chậm bước giới hạn tốc độ hấp thu dược chất vào hệ tuần hoàn [26]. Rã yếu tố tiền đề trình hoà tan hấp thu dược chất. Điều đặc biệt với dược chất tan [17]. Cách rã viên yếu tố quan trọng trình hoà tan hấp thu dược chất. Nếu viên rã hạt thô, dược chất khó giải phóng khỏi ?' hạt, dẫn đến giảm tốc độ hoà tan. Nếu viên rã hạt mịn rã thành tiểu phân, dược chất có diện tích tiếp xúc lớn với môi trường hoà tan hòa tan nhanh hơn. Rất nhiều vấn đề SKD nảy sinh việc giảm diện tích bề mặt tiếp xúc, đặc biệt với dược chất tan. Do đó, viên nén phải rã nhanh hoàn toàn dịch tiêu hoá muốn dược chất hoà tan hấp thu nhanh [1], [7]. 1.1.2. Quan niệm thuốc giải phóng nhanh Sự phân liều thuốc sử dụng viên nén rã nhanh (FDTS) thu quan tâm cách nhanh chóng ngành công nghiệp dược từ viên nén rã hoà tan sau đặt vào môi trường nước. Những viên nén rã nhanh hoà tan nhanh thiết kế cho tiếp xúc với môi trường nước, viên rã cách nhanh chóng, thường vòng 10 đến 60 giây [4], [5]. 1.1.3. Ưu, nhược điểm thuốc giải phóng nhanh I.I.3.I. Ưu điểm Do đạt hiệu điều trị nhanh chóng nên tốt dược chất điều trị đau, dược chất dùng cho bệnh cần hiệu công nhanh [4], [30]. Nâng cao SKD dược chất so sánh với dạng rắn khác dùng theo đường uống [14]. ? Thuận lợi cho bệnh nhân nuốt khối rắn nuốt dịch lỏng (đối với viên nén phân tán nhanh miệng), viên nén rã nhanh có đặc điểm ổn định viên nén, sau đặt vào miệng lại có đặc điểm dịch lỏng. Dạng phân liều thích hợp cho tất lứa tuổi, đặc biệt trẻ em, người già bệnh nhân tâm thần phân liệt, người gặp khó khăn việc nuốt loại viên nén viên nang thông thường [4], [5]. I.I.3.2. Nhược điểm So với viên nén thông thường, viên nang dung dịch dạng giải phóng nhanh đắt nhiều đòi hỏi cần có thiết bị chuyên dụng nguyên liệu đặc biệt để sản xuất, thêm vào mức sản lượng lại thấp yêu cầu [4]. 1.1.4. Sử dụng TDSR bào chế viên giải phóng nhanh Trong năm gần đây, vài nhóm tá dược xuất phát triển với tên gọi TDSR (super disintegrants). Gọi TDSR chúng dùng hàm lượng thấp mà đạt hiệu rã nhanh. So với tá dược rã thông thường tinh bột, hiệu rã nhanh hơn, việc sử dụng hàm lượng nhỏ hạn chế ảnh hưởng đến độ trơn chảy, khả chịu nén khối bột dập viên [6], [21]. I.I.4.I. Phân loại Dựa vào cấu trúc hoá học chia TDSR thành ba nhóm chính: ♦♦♦ Tinh bột biến tính: kể đến Sodium Starch Glycolat (SSG) • Công thức cấu tạo: L n SSG sản xuất từ tinh bột biến đổi hoá học. Nhóm carboxymethyl làm tăng tính thân nước, liên kết chéo làm giảm khả hoà tan. • Đặc điểm ứng dụng [6], [16]: SSG dạng bột trắng gần trắng, không mùi, không vị. Tiểu phân có dạng hình cầu trơn chảy tốt. Khi phân tán nước (3,3%) SSG tạo pH từ đến từ 5,5 đến 7,5. Tỷ trọng khối: 0,756g/cm3, tỷ trọng biểu kiến: 0,945g/cm3, tỷ trọng thực: l,433g/cm3. Diện tích bề mặt riêng: 0,24m2/g- Không bị chảy cháy 200°c. tan ethanol, không tan nước phân tán nước tạo gel. Trương nở nước gấp tới 300 lần thể tích. SSG sử dụng làm tá dược rã viên nén dập thẳng xát hạt ướt nang cứng. Sử dụng làm tá dược rã viên nén từ 2-8%, tốt 4% so với khối lượng viên. SSG tương kị với acid ascorbic. • Một số sản phẩm thương mại: Explotab (Edward Mendell Co.), Primojel (Generichem Corp.), Tablo (Blanver, Braxin), Vivastar, Explosol .[6]. ❖ Cellulose biến tính (modified cellulose hay gọi Croscarmellose) • Công thức cấu tạo: Croscarmellose dạng polyme có liên kết chéo natri carboxymethyl cellulose. Cũng giống SSG, liên kết chéo công thức làm giảm khả tan nước tá dược. • Đặc điểm ứng dụng: Croscarmellose dạng bột trắng, không mùi. Nếu tiểu phân dạng thô trơn chảy cấu trúc sợi xoắn với độ dài khác nhau. Vì cần xay nghiền nhiệt độ thấp để làm gãy sợi polyme cải thiện độ trơn chảy [6] 120 thời gian (phút) Hình 4. Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan IBP từ mẫu viên sử dụng Avicel TDSR Nhận xét: Khi thời gian rã viên kéo dài cách đáng kể tốc độ hòa tan viên bị giảm rõ rệt. Mẫu viên sử dụng Avicel (2-4) rã chậm nhiều so với mẫu viên sử dụng TDSR (2-5, 2-6, 2-7) viên chứa Avicel có tốc độ hòa tan chậm nhất, sau 20 phút có khoảng 90% lượng IBP hòa tan. > Việc sử dụng Avicel không cải thiện thời gian rã tốc độ hòa tan viên IBP thực nghiệm. Do không chọn Avicel cho viên nén IBP giải phóng nhanh. .2 3 . Ảnh hưởng cách phối hợp TDSR Kết thực nghiệm trình bày bảng biểu diễn đồ 28 thị hình 5. Bảng 7. Thời gian rã % hòa tan IBP từ mẫu viên sử dụng TDSR với cách phối hợp khác thòa tan (phut) 10 12 14 16 18 20 *rã (sỉây) Tỷ lệ % dược chất hòa tan Rã Tỷ lê rã = 1-19 1-18 1-17 0 43.4 25.8 43.2 63.0 81.0 80.1 90.2 89.7 84.9 92.4 97.0 96.0 98.8 96.0 98.3 98.3 99.2 99.0 99.4 99.6 99.5 100.1 99.9 100.1 100.7 100.0 100.2 100.2 100.8 100.3 32 40 30 1-20 20.3 65.5 85.0 93.0 96.8 98.0 99.0 99.5 99.7 99.7 38 thời gian (phút) Hình 5. Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan IBP từ mẫu viên có cách phối hợp TDSR khác 29 Nhận xét: Các mẫu viên sử dụng TDSR rã vòng 30-40 giây có tốc độ hòa tan nhanh. Mẫu viên sử dụng TDSR với tỷ lệ rã rã (1-17, 1-19) cho tốc độ hòa tan nhanh mẫu viên phối hợp TDSR hạt (1-18, 1-20). Không có khác tốc độ hòa tan mẫu viên dùng SSG (1-18, 1-19) mẫu viên dùng Primellose (1-20, 1-17). 2.2.3.4. Ảnh hưởng loại TDSR ♦> Ảnh hưởng cách phôi hợp loại TDSR với tỷ lệ Kết thực nghiệm trình bày bảng biểu diễn đồ thị hình 6. Bảng 8. Thời gian rã % hòa tan IBP từ mẫu viên có chứa TDSR khác với cách phối hợp khác thòatan (phút) 10 12 14 16 18 20 trã (giây) 1-9 5.5 30.3 52.7 69.5 81.6 90.0 94.3 97.2 99.0 99.4 63 Tỷ lệ % dược chất hòa tan 1-11 1-12 1-13 1-10 0 0 12.0 22.5 22.0 5.0 50.6 59.5 30.2 58.9 69.3 52.5 75.5 76.5 83.2 68.0 85.5 86.3 91.1 90.5 91.4 82.0 89.8 95.3 96.0 96.2 98.2 98.7 94.2 98.9 99.6 97.5 99.5 99.1 100.4 100.0 100.0 99.0 100.4 100.0 99.5 100.2 50 60 62 59 30 1-14 11.5 50.0 68.9 83.0 90.6 96.0 98.3 99.0 100.0 100.1 48 120 -■ - M l-9 -c^M l-10 I Ị- o - M l-14 10 15 thời gian (phút) 20 25 Hình 6. Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan IBP từ mẫu viên sử dụng loại TDSR khác vói cách phối hợp khác Nhận xét: Các mẫu viên phối hợp loại TDSR khác với tỷ lệ hạt nhìn chung rã nhanh (từ 48-63 giây), tốc độ hòa tan nhanh. Việc phối hợp thêm Crospovidone rã (mẫu 1-9, 1-10) không cải thiện tốc độ hòa tan viên so với phối hợp riêng SSG (mẫu 1-14) hay Primellose (mẫu 1-13) với tỷ lệ nhau, tốc độ hòa tan cải thiện phối hợp Crospovidone hạt Primellose hay SSG hạt (mẫu 1-11, 1-12). Điều có mặt Crospovidone làm tăng đáng kể độ xốp viên, khả trương nở cao TDSR (Primellose SSG) giúp cải thiện độ tan IBP, chế cho lắng đọng IBP lên Primellose. Nhận xét hoàn toàn phù hợp với ý kiến L. L. Augsburger [6]. 31 ♦♦♦ Ảnh hưởng hàm lượng TDSR (trong hạt với tỷ lệ nhau) Kết thực nghiêm trình bày bảng biểu diễn đồ thị hình 7. Bảng 9. Thời gian rã % hòa tan IBP từ mẫu viên sử dụng TDSR vói hàm lượng khác ^hòa tan (phut) 10 12 14 16 18 20 trã (giây) 1-11 22.5 59.5 75.5 85.5 90.5 96.0 98.9 99.5 100.0 100.2 59 Tỷ lệ 1-13 12.0 50.6 69.3 83.2 91.1 95.3 98.2 99.1 100.4 100.4 50 % dược chất hòa tan 1-17 1-21 1-23 0 43.2 45.0 21.8 80.1 85.5 59.3 89.7 95.5 77.1 89.1 96.0 98.9 98.3 100.0 95.6 99.2 100.1 99.3 99.6 100.0 100.6 100.1 100.1 100.0 100.0 100.0 100.1 100.3 100.2 100.5 30 20 50 32 1-28 28.4 74.8 90.0 96.3 98.6 98.9 98.9 99.7 99.3 99.8 30 120 thời gian (phút) Hình 7. Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan IBP từ mẫu viên sử dụng TDSR với hàm lượng khác Nhận xét: Việc sử dụng hàm lượng TDSR khác có ảnh hưởng lớn đến độ rã tốc độ hòa tan viên. ' Khi hàm lượng TDSR tăng từ 24 mg (mẫu 1-11, 1-13) đến 36 mg (1-17, 1-21) độ rã tốc độ hòa tan viên tăng. Tuy nhiên tiếp tục tăng hàm lượng TDSR đến 48 mg (mẫu 1-23, 1-28) lại kéo dài thời gian rã làm giảm tốc độ hòa tan viên. Với hàm lượng TDSR 36mg viên có thời gian rã tốc độ hòa tan nhanh nhất. 2.23.5. Ảnh hưởng tá dược trơn Kết thực nghiệm trình bày bảng 10,11 biểu diễn đồ thị hình 8, 9. 33 Bảng 10. Thời gian rã % hòa tan IBP từ mẫu viên sử dụng SSG với tá dược trơn Aerosil magnesỉ stearat ^hòa tan (phut) 10 12 14 16 18 20 3-4 7.2 29.8 51.4 66.7 77.0 84.6 89.5 94.0 96.4 97.2 trã (giây) 78 Tỷ lệ % dược chất hòa tan Aerosil Magnesi stearat 3-6 1-10 1-30 0 4.0 5.0 15.0 22.1 30.2 45.4 41.6 52.5 67.3 68.0 56.9 81.5 90.3 69.1 82.0 77.7 89.8 95.0 94.2 84.0 97.8 89.3 97.5 100.2 92.4 99.0 100.3 94.1 99.5 100.1 94 62 58 thời gian (phút) Hình 8. Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan IBP từ mẫu viên sử dụng SSG phối hợp với tá dược trơn khác 34 Nhận xét: Việc sử dụng Aerosil (mẫu 3-4, 3-6) kéo dài đáng kể thời gian rã viên làm giảm tốc độ giải phóng dược chất so với sử dụng magnesi stearat (mẫu 1-10, 1-30). Sự khác biệt rõ dùng SSG với hàm lượng cao. So sánh mẫu 1-10 1-30 nhận thấy tốc độ hòa tan mẫu viên sử dụng magnesi stearat tăng tỷ lệ thuận với hàm lượng SSG dùng, với mẫu sử dụng Aerosil việc tăng hàm lượng SSG lại làm giảm tốc độ giải phóng dược chất khỏi viên (3-4, 3-6). Với mẫu viên sử dụng SSG phối hợp với loại tá dược trơn khác (Aerosil, magnesi stearat) thời gian rã viên ngắn, tốc độ hòa tan nhanh. Bảng 11. Thời gian rã % hòa tan IBP từ mẫu viên sử dụng Primellose vói tá dược trơn Aerosil magnesi stearat ^hòa tan (phut) 10 12 14 16 18 20 3-1 3.5 20.5 38.2 55.6 68.7 79.4 84.8 88.7 91.3 92.5 trã (giây) 80 Tỷ lệ % dược chất hòa tan Aerosil Magnesi stearat 3-3 1-9 1-29 0 7.8 5.5 11.3 27.5 30.3 36.2 45.4 52.7 60.5 62.1 69.5 77.0 75.6 81.6 88.0 94.2 90 84.3 89.7 94.3 97.6 93.5 97.2 99.0 95.8 99.0 100.5 96.5 99.4 100.9 90 35 63 60 120 thời gian (phút) Hình 9. Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan IBP từ mẫu viên sử dụng Primellose phối hợp vói tá dược trơn khác Nhận xét: Tương tự mẫu viên sử dụng Aerosil (3-1, 3-3) hòa tan chậm mẫu viên sử dụng magnesi stearat (1-9, 1-29). Sự khác biệt thể rõ mẫu viên sử dụng Primellose với hàm lượng cao. So sánh mẫu 1-9 với 1-29 3-1 với 3-3 nhận thấy tốc độ hòa tan mẫu viên dùng magnesi stearat mẫu viên dùng Aerosil tăng tỷ lệ thuận với hàm lợng Primellose dùng. Với mẫu viên sử dụng Primellose phối hợp với tá dược trơn magnesi stearat thời gian rã viên ngắn, tốc độ hòa tan nhanh. Trong đó, không tìm thấy mối tương quan thời gian rã tốc độ hòa tan mẫu viên sử dụng tá dược trơn Aerosil. > Qua kết khảo sát thấy công thức 1-21 vừa đảm bảo hình thức, độ cứng viên, vừa rã nhanh hòa tan nhanh. 2.23.6. So sánh với mẫu viên đối chiếu 36 Mẫu viên đối chiếu: viên ibuprofen 400 mg hãng Intas Pharmaceuticals LTD, INDIA sản xuất, số lô: C3364, ngày sản xuất: 12/2002, hạn dùng: 11/2005. Để so sánh với mẫu viên đối chiếu, tiến hành bào chế lại mẫu viên 1-21 với thành phần viên ghi bảng theo phương pháp ghi mục 2.1.2. Sau hòa tan tiến hành so sánh mẫu viên 1-21 mẫu viên đối chiếu. Kết thực nghiệm trình bày bảng 12 biểu diễn đồ thị hình 10. Bảng 12. Phần trăm hòa tan IBP từ mẫu viên 1-21 mẫu viên đối chiếu t-hòa tan (phut) 10 12 14 16 18 20 Tỷ lệ % dược chất hòa tan 1-21 VĐC 47.8 87.4 45.0 85.5 95.9 95.5 98.7 100.1 100.0 100.0 100.1 100.0 100.2 98.9 100.0 100.1 100.0 100.1 100.0 100.2 37 thời gian (phút) Hình 10. Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan IBP từ mẫu viên 1-21 mẫu viên đối chiếu Nhận xét: Tốc độ mức độ hòa tan IBP từ viên 1-21 không khác so với viên đối chiếu. ^ Như công thức viên 1-21 đạt mục tiêu rã nhanh, giải phóng dược chất nhanh. 38 Phần KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 3.1. KẾT LUẬN Sau thời gian thực nghiệm nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh, thu số kết sau: 1. Đánh giá ảnh hưởng tá dược dính (hồ tinh bột, Era-gel), tá dược rã (SSG, Crospovidone, Primellose, tinh bột, Avicel ) tá dược trơn (magnesi stearat, Aerosil) lên khả chịu nén, thời gian rã tốc độ hòa tan viên IBP giải phóng nhanh. Kết cho thấy: - Tá dược dính thích hợp Hồ tinh bột 12%. - Các mẫu sử dụng tá dược trơn magnesi stearat rã nhanh tốc độ hòa tan nhanh. - Tá dược siêu rã làm tăng đáng kể độ rã tốc độ hòa tan viên so với Avicel. Tá dược siêu rã phối hợp tỷ lệ rã rã cho hiệu rã tốc độ hòa tan cao phối hợp hạt, viên đặc biệt hòa tan nhanh sử dụng Crospovidone rã ngoài. - Không có khác độ rã tốc độ hòa tan viên sử dụng SSG viên sử dụng Primellose với hàm lượng. - Không nên sử dụng TDSR với hàm lượng cao. - Aerosil không cải thiện độ rã tốc độ hòa tan viên so với magnesi stearat, sử dụng SSG hàm lượng cao. 2. Trong số công thức nghiên cứu tìm công thức cho viên nén IBP giải phóng nhanh: công thức 1-21 39 Với thành phần viên sau: IBP : 400 mg Tá dược dính : hồ tinh bột 12% Tinh bột rã : 134 mg Primellose rã : 18 mg Crospovidone rã : 18 mg Talc : 6mg Magnesi stearat : mg 3.2. ĐỀ XUẤT - Tiếp tục nghiên cứu bào chế quy mô lớn để lựa chọn thông số kỹ thuật thích hợp đảm bảo thu viên ibuproíen giải phóng nhanh. - Đánh giá độ ổn định viên để xác định tuổi thọ viên nén IBP giải phóng nhanh. - Thử nghiệm in vivo. 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt: 1. Bộ môn Bào chế (2002), K ĩ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, NXB Y học, tập 2, tr. 186-187. 2. Bộ môn Hóa dược (1998), Hóa Dược (tài liệu lưu hành nội bộ), TTTT-Thư viện ĐHDHN, tập I, tr. 98. 3.BỘ Y Tế (2002), Dược điển Việt Nam III, NXB Y học. Tài liệu tiếng Anh: L. V. Alien (2003), "Rapid-dissolve technology", Int. J. Pharm. 4. Comp., 7, 6, p. 449- 450. 5. L. V. Alien (1998), "Particulate support matrix for making a rapidly dissolving dosage form", Pharm. P a te n ts u s 6,177,104. 6. L. L. Augsburger (2002), "Super disintegrants: Characterization and Function", Encyl. Pharm. Technol., p. 2623-2638. 7. M. E. Aulton (1998), Pharmaceutics: the science of dosage form design, Churchill Livingston, p. 169-170. 8. G. S. Banker (1996), Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker. Inc., p.341-359. 9. G. K. Bolhuis (1997), "Improvement of dissolution of poorly solube drugs by solid deposition on a super disitegrant. II. The choice of super disintegrants and effect of granulation", Eur. J. Pharm. Sci., 5, p.63- 69. 10. c. Carmella (1987), "Disintegration update: the dynamic approach", Drug. Dev. Ind. Pharm., 13, 12, p. 429- 436. 11. R. K. Chang (1998), "Evaluation of the disintegrant properties for an experimental, crosslinked polyalkyl aminonium polymer", Int. J. Pharm., 173, p. 87-92. 12. C. Chebli (1998), "Cross-linked cellulose as a tablet excipient: A binding-disintegrating agent", Int. J. Pharm., 171, p.101-110. 13. Drug Information (1998). 14. L. Dobetti (2001), "Fast-melting tablets: developments and technologies", Pharm. Technol. Eur., 12, p. 32-42 15. Gruber (1999), "Effervesent Ibuprofen preparation and process for the production thereof", Pharm. Patents.,US 6, 17, 617. 16. A. H. Kibbe (2000), Handbook of pharmaceutical Excipients, Pharm. Press. 17. H. A. Lieberman (1990), "Pharmaceutical dosage form: Tablet", Marcel Dekker. Inc., 1, p. 315-385, 2, p. 330-331. 18. R. Narazaki (2004), "A new method for disintegration studies of rapid disintegrating tablet", Chem. Pharm. Bull., 52, 6, (In Press). 19. K. Parfitt (1999), Martindale: the complete drug reference Thirtysecond Ed., Pharm. Press., I, p. 44-45. 20. Physicians Gen R-the complete drug reference (1996), Mosby, p. 11-1119-11-1123. 21. Remington (2000), The science and practical of pharmacy, p. 826, 1457. 22. P. Ch. Schmidt (2002), "Fast dispersible Ibuprofen tablets", Eur. J. Pharm. Sei., 15, p. 295-305. 23. U. Shah (2001), "Evaluation of the functional equivalence of Crospovidone NF from different sources. I. Physical Characterization", Phar. Dev. Technol., 6, 1, p. 39-51. 24. U. Shah (2001), "Evaluation of the functional equivalence of Crospovidone NF from different sources. II. Standard performance test", Phar. Dev. Technol., 6, 3, p. 419-430. 25. U. Shah (2002), "Multiple sources of Sodium Starch Glycolate, NF: Evaluation of functional equivalence and development of standard performance tests ", Phar. Dev. Technol., 7, 3, p. 345-359. 26. L. Shargel (2002), "Biopharmaceutics", Encyl. Pharm. Technol., p. 82-102. 27. T. Shimizu (2003), "Formulation study for Lansoprazole fastdisintegrating tablet. I. Effect of compression on dissolution behavior", Chem. Pharm. Bull., 51, 8, p. 942-947. 28. T. Shimizu (2003), "Formulation study for Lansoprazole fastdisintegrating tablet. II. Effect of triethyl citrate on the quality of the products", Chem. Pharm. Bull., 51, 9, p. 1029-1035. 29. T. Shimizu (2003), "Formulation study for Lansoprazole fastdisintegrating tablet. III. Design of rapidly disintegrating tablets", Chem. Pharm. Bull., 51, 10, p. 1121-1127. 30. B. N. Singh (2002), "Drug Delivery- Oral Route", Encyl. Pharm. Technol., p. 886- 909. 31. The United States Pharmacopoeia 26 (2003), p. 254-2525, 945-949. 32. The Merck Index Thirteenth Ed , p. 4906. 33. S. Yang (2004), "Application of poly (aery lie acid) superporous hydrogel microparticles as a super-disintegrant in fast-disintegrating tablets", J. Pharm. Pharmcol., 56, p. 429-436. [...]... tương quan R ~1 - 19 2.2.2 Kết quả nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh đánh giá trên chỉ tiêu về khả năng chịu nén và thòi gian rã Công thức của viên nén IBP giải phóng nhanh được thiết kế dựa trên việc phối hợp đồng thời các tá dược siêu rã trong thành phần viên để đạt được mục tiêu viên rã nhanh, giải phóng nhanh dược chất Chúng tôi tiến hành bào chế các mẫu viên theo phương pháp ghi trong... [6], [23], [24], [25] ♦ Ảnh hưởng của lực nén khi dập viên 9 Lực nén ảnh hưởng tới thời gian rã do ảnh hưởng tới độ xốp của viên Độ xốp kiểm soát mức độ và tốc độ hút nước của cấu trúc viên Khi lực nén thấp * viên sẽ xốp và hút nước rất nhanh Lực nén cao có thể làm giảm hệ thống vi mao quản trong viên làm cho viên khó rã và giải phóng dược chất Như vậy lực nén cần ở mức vừa phải để đảm bảo hiệu quả... tăng hàm lượng tá dược siêu rã thời gian rã của viên tăng Như vậy với viên IBP giải phóng nhanh, Aerosil không cải thiện thời gian rã của viên 24 > Qua sơ bộ đánh giá chúng tôi nhận thấy công thức 1-21 đảm bảo được hình thức, độ cứng của viên và có thời gian rã ngắn nhất 2.2.3 Kết quả nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh đánh giá trên chỉ tiêu hòa tan Chúng tôi chỉ đánh giá độ hòa tan trên... này đã chỉ ra rằng khi thêm vào thành phần viên một lượng thích hợp tá dược vô cơ không tan trong nước cùng với các tá dược có hiệu quả rã cao thì sẽ bào chế được viên nén vừa có độ bền cơ học tốt đồng thời duy trì được khả năng rã tối ưu [14] > Shimizu (2003) đã nghiên cứu bào chế viên nén Lansoprazol rã nhanh bằng phương pháp dập thẳng Với cấu trúc của viên là các vi hạt bao tan trong ruột có 7 lớp... làm IBP acid hoà tan nhanh hơn và ít phụ thuộc pH hơn bằng cách lựa chọn các tá dược một cách thích hợp [15] 1.2.6 Một số chế phẩm Ngoài các chế phẩm thông thường, ở Việt Nam vẫn chưa có cơ sở nào sản xuất được viên nén ibuproíen giải phóng nhanh Tuy nhiên trên thị trường đã có một số chế phẩm: - Anh: Nuroíen (viên nén phân tán nhanh trong miệng chứa 200mg IBP) - Ireland: Ibuscent (viên sủi chứa 200mg... 2.1.2.1 Bào chế viên nén Áp dụng phương pháp xát hạt ướt, mỗi mẫu 50 viên Xát hạt qua rây lmm, sấy hạt ở 55°c trong 5 phút, xát lại hạt qua rây 0,8mm, và sấy tiếp khoảng 90 phút (đo độ ẩm hạt đạt từ 2 đến 3%) Trộn tá dược rã ngoài, tá dược trơn Dập viên với chày cối 13mm 2.1.2.2 Đánh giá khả năng chịu nén của viên Khả năng chịu nén của viên được chúng tôi đánh giá theo ba mức sau: K : Viên không chịu nén. .. với các mẫu viên có sử dụng TDSR So sánh các mẫu 2-5, 2-6 và 2-7 cho thấy viên rã nhanh nhất khi dùng Crospovidone, và không có sự khác nhau mấy về thời gian rã giữa các mẫu viên sử dụng SSG và Primellose 2.22.2 Ảnh hưởng của tá dược trơn 23 Để khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn lên khả năng chịu nén và thời gian rã của viên IBP giải phóng nhanh chúng tôi đã tiến hành bào chế các mẫu viên theo mục... (không dập được viên đạt độ cứng) Kém: Viên kém chịu nén (khó đạt độ cứng hoặc khó dập) Tốt : Viên chịu nén (viên dễ dập đạt độ cứng) Viên đạt độ cứng là viên có lực gây vỡ viên > 7 kg lực, tiến hành trên máy đo độ cứng ERWEKA 2.1.2.3 Đánh giá độ rã của viên 16 Tiến hành trên máy thử độ rã ERWEKA Môi trường thử là 900 ml nước cất ở nhiệt độ 37± 0,5°c Thời gian rã của viên được xác định khi 6 viên rã hoàn... có khả năng trương nở cao [27] 1.1.5 Một số điểm cần lưu ý khi bào chế viên nén rã nhanh Vấn đề trọng yếu trong các kỹ thuật tạo hệ thống rã nhanh chính là làm cách nào để có thể cân đối giữa rã và độ bền cơ học (độ cứng và độ mài mòn) [14], [18] Do đó nhiệm vụ đặt ra cho các nhà bào chế trong sự phát triển hệ thống rã nhanh là phải bào chế được dạng thuốc đảm bảo cả hai đặc tính rã tốt và có độ bền... [25] I.I.4.2 Các cơ chế gây rã của TDSR Cơ chế gây rã của TDSR được nhiều tác giả đề cập đến là: cơ chế vi mao quản, cơ chế trương nở, cơ chế hồi phục biến dạng (deformation recovery), cơ chế về lực đẩy tiểu phân khi hai pha rắn lỏng tiếp xúc nhau (repulsion theory), cơ chế nhiệt làm ướt (heat of wetting) Tuy nhiên, không có một cơ chế nào t giải thích đầy đủ về hoạt động của TDSR Cơ chế rã phải là sự . 17 2.2.2. Kết quả nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh đánh giá trên chỉ tiếu về khả năng chịu nén và thời gian rã 20 2.2.3. Kết quả nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh đánh giá. của thuốc giải phóng nhanh 3 1.1.4. Sử dụng TDSR trong bào chế viên giải phóng nhanh 4 1.1.5. Một số điểm cần lưu ý khi bào chế viên nén rã nhanh 11 1.2. Một vài nét về ibuprofen 12 1.2.1 tiêu: Bào chế được viên nén ibuprrofen giải phóng nhanh. 1 Phần 1 TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC GIẢI PHÓNG NHANH 1.1.1. Mối quan hệ giữa rã, hoà tan và hấp thu trong quá trình giải phóng