Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh

Viên nén rã nhanh ngoài việc đạt được hiệu quả điều trị nhanh chóng nhờ làm tăng tốc độ hấp thu dược chất, nó còn tạo thuận tiện đáng kể cho những bệnh nhân gặp khó khăn trong việc uống

BỘ Y TẾTRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THUÝ HANG

NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN IBUPROFEN

GIẢI PHÓNG NHANH

( KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 1999-2004)

Người hướng dẫn : PGS TS Nguyễn Văn Long

TS Nguyễn Đăng Hoà

Nơi thực hiện : Bộ môn Bào Chế

Trường Đại học Dược Hà NộiThời gian thực hiện: Tháng 3- 5/2004

uC 473:.' \í

V a $ Ì J 0 Y ; V

' \ ' ' '

Hà Nôi, 5- 2004

ô m x h t íừỉiỊ tả lòtUỊ bìêt áĩt ('hân thèưiỈL tố i (‘áo tbÂụ cồ (fitío tiiìtKỊ

r)ịò tiitìti 03(If) (‘h è ĩtủ ta o m ù i đìỀu Liêu tlu u u i Lới (‘ho cltúníỊ ein hớ ỉu i tỈHi/ih u ttỏ a ỉiiũ n tồ i IK/Itìèp tiă tti /(«//.

¿hu cũiitỊ dthi ('tun Ott (B atí (film t h iê n n h à ỉttìò iK Ị, tú im th ê t‘tH' iítÂụ t‘A (Ị ỉ á tì ỈKUUỊ i t'lioH (Ị DÁ /u m bè (tã (ỊÌúp ĩtõ em teotHỊ q u á tr ìn h th ư a h iên Uhóí! luătL.

'3t)à Qlặi, lliíiití/ 5 năm 2004

Sinh tùêíí

Q lạ u ụ ễ ti r~ ĩliì ÇJhutj, ‘Jỗầnạ.

MỤC LỤC

Trang

ĐẶT VẤN Đ Ề 1

Phần 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Đại cương về thuốc giải phóng nhanh 2

1.1.1 Mối quan hệ giữa rã, hoà tan và hấp thu trong quá trình giải phóng dược chất 2

1.1.2 Quan niệm về thuốc giải phóng nhanh 3

1.1.3 Ưu, nhược điểm của thuốc giải phóng nhanh 3

1.1.4 Sử dụng TDSR trong bào chế viên giải phóng nhanh 4

1.1.5 Một số điểm cần lưu ý khi bào chế viên nén rã nhanh 11

1.2 Một vài nét về ibuprofen 12

1.2.1 Công thức và tính chất lý hoá 12

1.2.2 Tác dụng dược lý và chỉ định 13

1.2.3 Liều dùng 13

1.2.4 Tác dụng phụ và chống chỉ định 13

1.2.5 Dược động học 13

1.2.6 Một số chế phẩm 14

Phần 2 THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 15

2.1 Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm 15

2.1.1 Nguyên vật liệu 15

2.1.2 Phương pháp thực nghiệm 16

2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận xét 17

2.2.1 Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ IBP trong môi trường hoà tan 17

2.2.2 Kết quả nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh đánh

giá trên chỉ tiếu về khả năng chịu nén và thời gian rã 20

2.2.3 Kết quả nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh đánh giá trên chỉ tiếu hòa tan 25

Phần 3 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 39

3.1 Kết luận 39

3.2 Đề xuất 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO

ĐẶT VẤN ĐỂ

Cho tới nay viên nén vẫn là dạng bào chế được sử dụng rộng rãi nhất vì nhiều ưu điểm nổi bật như dễ sử dụng, ổn định, dễ sản xuất lớn với chi phí thấp [7]

Trong những thập niên gần đây, tính đa dạng của sự nghiên cứu dược học

đã dẫn đến việc phát triển các dạng thuốc mới Các viên nén rã nhanh (RDTS)

là một trong những sản phẩm thương mại được sử dụng một cách khá rộng rãi Viên nén rã nhanh ngoài việc đạt được hiệu quả điều trị nhanh chóng nhờ làm tăng tốc độ hấp thu dược chất, nó còn tạo thuận tiện đáng kể cho những bệnh nhân gặp khó khăn trong việc uống thuốc (đặc biệt là các đối tượng người già

và trẻ em) [4], [5], [22] Điều này càng trở nên có ý nghĩa đối với các thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm, các thuốc kháng sinh khi yêu cầu về việc đạt hiệu quả điều trị nhanh chóng được đặt ra [17]

Với mục đích giải phóng dược chất nhanh chóng ra khỏi viên nén nhằm làm tăng tốc độ hấp thu dược chất, một số biện pháp khác nhau đã được sử dụng Phương pháp thông dụng làm viên nén rã nhanh là cực đại hoá cấu trúc xốp của cốt viên và phối hợp một cách hợp lý các tác nhân rã và/hoặc dùng

các tá dược tan trong nước ờ một mức độ cao trong công thức của viên [5].

Trong phạm vi của khoá luận tốt nghiệp, chúng tôi đã tiến hành thực hiện

đề tài này với mục tiêu:

Bào chế được viên nén ibuprrofen giải phóng nhanh.

Phần 1 TỔNG QUAN

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC GIẢI PHÓNG NHANH

1.1.1 Mối quan hệ giữa rã, hoà tan và hấp thu trong quá trình giải phóng dược chất

Viên nén có thể chia làm hai loại gồm loại đòi hỏi rã và loại không đòi hỏi rã Để giải phóng dược chất, đa số viên nén đều đòi hỏi quá trình phá vỡ cấu trúc vật lý của viên, từ đó tạo ra các hạt hay tiểu phân gọi là quá trình rã

Hoà tan chậm Hoà tan Hoà tan nhanh

Dược chất hòa tan trong dịch tiêu hóa

Cách rã của viên cũng là một yếu tố quan trọng đối với quá trình hoà tan

và hấp thu dược chất Nếu viên rã hạt thô, dược chất khó được giải phóng khỏi

?' hạt, dẫn đến giảm tốc độ hoà tan Nếu viên rã hạt mịn hoặc rã thành tiểu phân,

khi đó dược chất sẽ có diện tích tiếp xúc lớn với môi trường hoà tan và sẽ hòa tan nhanh hơn Rất nhiều vấn đề về SKD đã nảy sinh do việc giảm diện tích bề mặt tiếp xúc, đặc biệt là với dược chất ít tan Do đó, viên nén phải được rã nhanh và hoàn toàn trong dịch tiêu hoá nếu như muốn dược chất hoà tan và hấp thu nhanh [1], [7]

1.1.2 Quan niệm về thuốc giải phóng nhanh

Sự phân liều thuốc sử dụng viên nén rã nhanh (FDTS) đang thu được sự quan tâm một cách nhanh chóng trong ngành công nghiệp dược từ khi những viên nén này hoặc là rã hoặc là hoà tan ngay sau khi được đặt vào trong môi trường nước

Những viên nén rã nhanh hoặc hoà tan nhanh được thiết kế sao cho khi tiếp xúc với môi trường nước, viên sẽ rã một cách nhanh chóng, thường trong vòng 10 đến 60 giây [4], [5]

1.1.3 Ưu, nhược điểm của thuốc giải phóng nhanh

I.I.3.I Ưu điểm

Do đạt được hiệu quả điều trị nhanh chóng nên nó tốt đối với những dược chất điều trị đau, những dược chất dùng cho những bệnh cần hiệu quả tấn công nhanh [4], [30]

Nâng cao SKD của dược chất khi so sánh với những dạng rắn khác dùng theo đường uống [14]

? Thuận lợi cho những bệnh nhân không thể nuốt một khối rắn nhưng có thể

nuốt một dịch lỏng (đối với viên nén phân tán nhanh trong miệng), do viên nén rã nhanh có những đặc điểm ổn định của viên nén, nhưng ngay sau khi được đặt vào trong miệng thì nó lại có những đặc điểm của dịch lỏng Dạng phân liều mới này thích hợp cho tất cả các lứa tuổi, đặc biệt là trẻ em, người

già và những bệnh nhân tâm thần phân liệt, những người gặp khó khăn trong việc nuốt các loại viên nén và viên nang thông thường [4], [5].

I.I.3.2 Nhược điểm

So với những viên nén thông thường, viên nang và dung dịch thì dạng giải phóng nhanh đắt hơn nhiều do đòi hỏi cần có những thiết bị chuyên dụng và những nguyên liệu đặc biệt để sản xuất, thêm vào đó mức sản lượng lại thấp hơn yêu cầu [4]

1.1.4 Sử dụng TDSR trong bào chế viên giải phóng nhanh

Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá dược mới xuất hiện và phát triển với tên gọi là TDSR (super disintegrants) Gọi là TDSR vì chúng được

dùng ở hàm lượng rất thấp mà vẫn đạt được hiệu quả rã nhanh So với các tá

dược rã thông thường như tinh bột, ngoài hiệu quả rã nhanh hơn, việc sử dụng hàm lượng nhỏ sẽ hạn chế được những ảnh hưởng đến độ trơn chảy, khả năng chịu nén của khối bột dập viên [6], [21]

I.I.4.I Phân loại

Dựa vào cấu trúc hoá học có thể chia TDSR thành ba nhóm chính:

♦♦♦ Tinh bột biến tính: trong đó có thể kể đến Sodium Starch Glycolat (SSG)

• Công thức cấu tạo:

SSG được sản xuất từ tinh bột bằng biến đổi hoá học Nhóm carboxymethyl làm tăng tính thân nước, liên kết chéo làm giảm khả năng hoà tan

• Đặc điểm và ứng dụng [6], [16]:

SSG ở dạng bột trắng hoặc gần trắng, không mùi, không vị Tiểu phân có dạng hình cầu do đó trơn chảy tốt.

Khi phân tán trong nước (3,3%) SSG tạo pH từ 3 đến 5 hoặc từ 5,5 đến7,5 Tỷ trọng khối: 0,756g/cm3, tỷ trọng biểu kiến: 0,945g/cm3, tỷ trọng thực: l,433g/cm3 Diện tích bề mặt riêng: 0,24m2/g- Không bị chảy nhưng có thểcháy ở 200°c ít tan trong ethanol, không tan trong nước nhưng phân tán trong nước tạo gel Trương nở trong nước gấp tới 300 lần thể tích

SSG được sử dụng làm tá dược rã trong viên nén dập thẳng hoặc xát hạt ướt và trong nang cứng Sử dụng làm tá dược rã trong viên nén từ 2-8%, tốt nhất là 4% so với khối lượng viên

SSG có thể tương kị với acid ascorbic

• Một số sản phẩm thương mại: Explotab (Edward Mendell Co.), Primojel (Generichem Corp.), Tablo (Blanver, Braxin), Vivastar, Explosol [6]

❖ Cellulose biến tính (modified cellulose hay còn gọi là Croscarmellose)

• Công thức cấu tạo:

Croscarmellose là dạng polyme có liên kết chéo của natri carboxymethyl cellulose Cũng giống như SSG, liên kết chéo trong công thức sẽ làm giảm khả năng tan trong nước của tá dược

• Đặc điểm và ứng dụng:

Croscarmellose ở dạng bột trắng, không mùi Nếu tiểu phân dạng thô trơn chảy rất kém do cấu trúc sợi xoắn với độ dài khác nhau Vì vậy cần xay nghiền ở nhiệt độ thấp để làm gãy các sợi polyme và cải thiện độ trơn chảy [6]

Không tan trong nước nhưng trương nở gấp 4 đến 8 lần khi phân tán trong nước Diện tích bề mặt riêng: 0,81 đến 0,83 m2/g Với Ac-Di-Sol ,tỷ trọng khối: 0,529 g/cm3, tỷ trọng biểu kiến: 0,819 g/cm3, tỷ trọng thực: 1,543 g/cm3.Được sử dụng làm tá dược rã trong viên nang và viên nén Thích hợp cả với xát hạt ướt và dập thẳng Lượng dùng có thể tới 5% nhưng thông thường là 2% và 3% với xát hạt ướt.

Tương đối ổn định, ít ảnh hưởng đến độ hoà tan của dược chất trong quá trình bảo quản Do khá hút ẩm nên ảnh hưởng tới những dược chất dễ bị thuỷ phân Những chất hút ẩm làm giảm hiệu quả rã của Croscarmellose Croscarmellose tương kị với acid mạnh, muối tan của sắt, nhôm, thuỷ ngân [16]

• Một số sản phẩm thương mại: Ac-Di-Sol (FMC Corp.), Nymcel (Nyma, Hà Lan), Primellose (Avebe, Hà Lan), Solutab (Blanver, Braxin), Pharmacel XL [6], [16]

♦s* Cross-linked polyvinylpyrrol idon (hay còn gọi là Crospovidon):

• Công thức cấu tạo:

Crospovidon là polyvinylpyrolidon ở dạng có mạch nhánh, không xác định chính xác được khối lượng phân tử vì không có khả năng tan trong nước, thông thường khối lượng phân tử lớn hơn 1.000.000 Cũng như SSG và Croscarmellose, mạch nhánh làm giảm khả năng tan trong nước của tá dược

• Đặc điểm và ứng dụng:

Tiểu phân có cấu tạo rất đặc biệt, gồm nhiều tiểu phân nhỏ nối lại với nhau tạo khối dạng hình cầu Vì vậy Crospovidon có độ rất xốp cao Có dạng

bột siêu mịn để tăng độ đồng đều Tuy nhiên khi làm giảm kích thước tiểu phân, mặc dù làm tăng diện tích bề mặt riêng nhưng làm giảm hệ thống xốp giữa các tiểu phân nên làm giảm hiệu quả rã.

Bột mịn, màu trắng hoặc trắng kem, trơn chảy tốt, không mùi vị, không tan trong nước và đa số các dung môi hữu cơ, rất ít trương nở trong nước, hỗn dịch nước 1% có pH từ 5 đến 8 Tỷ trọng thực: l,22g/cm3 Diện tích bề mặt riêng từ 0,77 đến 0,82 m2/g

Được sử dụng làm tá dược rã trong viên nén, viên nang hay pellet Có thể

sử dụng cả trong xát hạt ướt, xát hạt khô và dập thẳng Thường được sử dụng với hàm lượng 1 đến 3%

Tương đối ổn định và ít tương kị Tuy nhiên khả năng hút ẩm của tá dược siêu rã nói chung là cao và cao nhất là Crospovidon [6], [16]

• Một số sản phẩm thương mại: Polyplasdone XL, Polyplasdone XL 10, Polyplasdone INF-10 (IPS Corp.), Kollidon CL, Kollidon CLM, Crospovidone

M (BASF Corp.) [6], [23]

> Một điểm đáng lưu ý là các loại TDSR của các hãng sản xuất khác nhau

có đặc tính vật lý, hoá học cũng khác nhau, nên có thể khác nhau về hiệu quả

sử dụng [25]

I.I.4.2 Các cơ chế gây rã của TDSR

Cơ chế gây rã của TDSR được nhiều tác giả đề cập đến là: cơ chế vi mao quản, cơ chế trương nở, cơ chế hồi phục biến dạng (deformation recovery), cơ chế về lực đẩy tiểu phân khi hai pha rắn lỏng tiếp xúc nhau (repulsion theory),

cơ chế nhiệt làm ướt (heat of wetting) Tuy nhiên, không có một cơ chế nào

t giải thích đầy đủ về hoạt động của TDSR Cơ chế rã phải là sự phối hợp các cơ

chế nói trên [6]

♦> Cơ chế vi mao quản

Khả năng hút nước của tá dược rã vào trong hệ vi mao quản của viên rất cần thiết cho quá trình rã vì đây là điều kiện hoạt hoá các cơ chế khác

Cơ chế vi mao quản được coi là cơ chế rã chính của Crospovidon do khả năng trương nở của chất này kém nhưng lại hút nước rất nhanh [6], [10].

❖ Cơ chê trương nở

Hút nước theo cơ chế vi mao quản được coi là bước đầu của quá trình rã, nhưng trương nở mới là cơ chế được công nhận rộng rãi nhất Nói chung đa số

tá dược rã đều trương nở ở một mức độ nào đó Để trương nở trở nên có hiệu quả thì bên cạnh việc tăng cường sự hút nước, nó còn phải tạo ra một lực trương nở đủ lớn để làm gãy các liên kết trong cấu trúc viên Do đó có thể biểu diễn quá trình rã của viên được trương nở như sau [10]:

Hút nước — ► trương nở tá dược -^ phát sinh lực rã -► rã viênSSG trương nở gấp 7 đến 12 lần trong 30 giây theo cả ba chiều còn

Croscarmelose trương nở gấp 4 đến 8 lần trong vòng 10 giây chỉ theo hai

chiều (do tiểu phân có cấu trúc sợi) Do đó Croscarmellose có hiệu quả cao hơn SSG Trong khi đó Crospovidon trương nở rất ít và thiên về cơ chế vi mao quản, hồi phục biến dạng Khi tá dược trương nở, cấu trúc viên phải không thích nghi với sự trương nở ấy Nếu cấu trúc viên "đàn hồi" với sự trương nở thì sẽ không có hoặc chỉ có một lực rã nhỏ được phát sinh do đó trương nở sẽ không phát huy trên quá trình rã Tức là cấu trúc viên phải có xu hướng chống lại sự trương nở để làm lực trương nở tăng lên [6], [8], [10], [21]

Khả năng trương nở của một số TDSR còn bị ảnh hưởng bởi pH môi trường Do trong phân tử của SSG và Croscarmellose có nhóm natri carboxymethyl nên ở môi trường acid sẽ bị giảm khả năng trương nở Crospovidon không có sự thay đổi này [6]

Khả năng trương nở cao của SSG và Croscarmellos đã được chứng minh

là giúp cải thiện đáng kể độ tan của dược chất sơ nước ít tan (nifedipin, methylprednisolon, phenylbutazol) Do dược chất lắng đọng lên TDSR được coi là những chất mang thân nước và trương nở mạnh Do khả năng trương nở kém nên Crospovidon không thể hiện đặc điểm này [9]

Một vấn đề hay gặp đối với nhóm tá dược trương nở là chúng tạo lớp gel dính cản trở sự phá vỡ viên và sự hút nước vào lòng viên trong quá trình rã [8], [9] Do đó không nên sử dụng một lượng lớn TDSR vì nhóm này có khả năng trương nở rất cao.

* Ngoài hai cơ chế trên còn có một số cơ chế khác được đưa ra Tuy nhiên

lý thuyết của các cơ chế này chưa được kiểm chứng nhiều bằng thực nghiệm

1.1.4.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả của TDSR

♦ Kích thước tiểu phân của TDSR

Có ảnh hưởng tới cả lực gây rã và tốc độ rã Theo Rudnic và cộng sự, Crospovidon loại thô cho hiệu quả rã cao hơn là do tiểu phân lớn có thể làm tăng đường kính vi mao quản, làm thay đổi hình dạng và chiều dài của vi mao quản, từ đó cải thiện khả năng hút nước vào lòng viên Hơn nữa do cấu trúc đặc biệt của tiểu phân nên tiểu phân càng lớn thì càng nhiều hệ thống vi mao quản, nên càng tạo được khả năng hút nước nhanh [6]

Với tá dược trương nở cao như SSG hay Croscarmellose thì khi tăng kích thước tiểu phân cũng làm tăng hiệu quả rã vì tiểu phân lớn trương nở ở mức độ

và tốc độ cao hơn tiểu phân nhỏ [23]

♦ Cấu trúc phân tử của TDSR

Với SSG, khả năng trương nở tỷ lệ nghịch với mức độ liên kết chéo và mức độ gắn nhóm thế carboxymethyl Tuy nhiên, mức độ gắn nhóm thế có ảnh hưởng ít hơn Với Croscarmellose người ta thấy phân tử lượng cao và mức

độ carboxymetyl hoá thấp sẽ phù hợp với mục đích làm tá dược rã Do sự khác biệt đó, người ta đã và đang tiến hành đánh giá sự tương đương trong sử dụng của các sản phẩm tá dược siêu rã trong cùng một nhóm bằng rất nhiều chỉ số như kích thước tiểu phân, thể tích lắng, khả năng hút nước, chỉ số Carr, lực

rã [6], [23], [24], [25]

♦ Ảnh hưởng của lực nén khi dập viên

Lực nén ảnh hưởng tới thời gian rã do ảnh hưởng tới độ xốp của viên Độ xốp kiểm soát mức độ và tốc độ hút nước của cấu trúc viên Khi lực nén thấp

* viên sẽ xốp và hút nước rất nhanh Lực nén cao có thể làm giảm hệ thống vi

mao quản trong viên làm cho viên khó rã và giải phóng dược chất Như vậy lực nén cần ở mức vừa phải để đảm bảo hiệu quả rã [6], [10]

♦ Khả năng hoà tan của các thành phần trong viên

Trong quá trình rã của viên nén, bên cạnh cơ chế chủ động do sự phát sinh lực rã còn có một cơ chế làm yếu các liên kết trong cấu trúc viên (ví dụ như bẻ gãy các liên kết hydro) Do đó, với những viên mà cơ chế làm yếu chiếm ưu thế thì việc đánh giá lực rã sẽ không phản ánh chính xác quá trình rã, khi đó cần kết hợp đánh giá lượng nước hấp thu vào trong viên [10]

Khả năng hoà tan của cấu trúc viên có ảnh hưởng rất lớn tới các cơ chế hoạt động của TDSR và do đó tới hiệu quả của quá trình rã Nói chung TDSR hoạt động hiệu quả khi viên có cấu trúc không hay kém hoà tan Với viên chứa dược chất hay tá dược độn tan thì có xu hướng hoà tan thay cho rã, và ở một

số viên các chất hoà tan có xu hướng tạo thành các nút có độ nhớt cao ngăn cản sự hút nước vào cấu trúc viên [6]

Cấu trúc viên cũng ảnh hưởng tới kiểu rã của viên có tá dược siêu rã Với cấu trúc không hoà tan, tá dược rã nhanh chóng làm vỡ viên dưới dạng mảng Còn với cấu trúc hoà tan, tốc độ rã chậm hơn nhưng viên thường rã mịn [6]

♦ Ảnh hưởng của cách phôi hợp tá dược rã

Rất nhiều tài liệu khẳng định việc phối hợp tá dược rã trong và ngoài với

tỷ lệ bằng nhau là thích hợp Một số nghiên cứu khác lại cho thấy việc phối hợp toàn bộ tá dược rã vào trong hoặc ngoài hạt lại tốt hơn Trên thực tế, các nghiên cứu tiến hành trên những công thức khác nhau do đó cấu trúc viên cũng khác nhau và đó có thể là nguyên nhân của sự không thống nhất này Vì vậy, việc phối hợp tá dược rã cần được đánh giá cụ thể với từng công thức [6]

1.1.4.4 Một sô nghiên cứu về tá dược rã mới

Trong thời gian gần đây, rất nhiều tá dược mới ra đời và được đánh giá về hiệu quả Các nhà nghiên cứu có xu hướng lấy chính các TDSR làm tiêu chuẩn

so sánh Rong-Kun Chang và cộng sự đã cho thấy crosslinked polyankylamoni

do có đặc tính trương nở nhanh và siêu hấp thu (super- absorbent) [33]

Có tác giả xếp vào TDSR một nhóm mới là L-HPC (low subtistuted hydroxypropyl cellulose) do hàm lượng sử dụng rất thấp, từ 1 đến 5% và có khả năng trương nở cao [27]

1.1.5 Một số điểm cần lưu ý khi bào chế viên nén rã nhanh

Vấn đề trọng yếu trong các kỹ thuật tạo hệ thống rã nhanh chính là làm cách nào để có thể cân đối giữa rã và độ bền cơ học (độ cứng và độ mài mòn) [14], [18] Do đó nhiệm vụ đặt ra cho các nhà bào chế trong sự phát triển hệ thống rã nhanh là phải bào chế được dạng thuốc đảm bảo cả hai đặc tính rã tốt

và có độ bền cơ học cao

Có ba kỹ thuật thường được sử dụng để tạo ra những hệ thống rã nhanh:

■ Đông khô (freezed-drying)

■ Đổ khuôn (moulding)- đổ khuôn nóng hoặc nén đổ khuôn

dụng cho cả khối dược chất và những vi hạt được bao Phương pháp này đã chỉ

ra rằng khi thêm vào thành phần viên một lượng thích hợp tá dược vô cơ không tan trong nước cùng với các tá dược có hiệu quả rã cao thì sẽ bào chế được viên nén vừa có độ bền cơ học tốt đồng thời duy trì được khả năng rã tối

ưu [14]

> Shimizu (2003) đã nghiên cứu bào chế viên nén Lansoprazol rã nhanh bằng phương pháp dập thẳng Với cấu trúc của viên là các vi hạt bao tan trong ruột có 7 lớp chứa lansoprazol và các hạt trơ Thành phần của các lớp màng phải đảm bảo vừa làm giảm sự phá hủy màng bao trong suốt quá trình nén, vừa cải thiện được độ ổn định và che giấu được vị đắng của Lansoprazol Sau đó các vi hạt bao tan trong ruột được trộn cùng với các tá dược: manitol, cellulose vi tinh thể, LH-33, crospovidon, magnesi stearat và cuối cùng các hạt này được dập viên bằng máy dập viên quay tròn Thực nghiệm đã chứng minh rằng sự phối hợp các thành phần một cách hợp lý đã giúp bào chế được viên nén rã nhanh Lansoprazol vừa đảm bền về mặt cơ học vừa rã nhanh [27], [28], [29]

1.2 Một vài nét về ibuprofen

1.2.1 Công thức và tính chất lý hoá

Công thức phân tử : Q3H18O2

Khối lượng phân tử : 206,29

Công thức cấu tạo:

Tên khoa học: Benzen acetic acid, a- methyl-4(2- methylpropyl)

Hoặc ± p.isobutyl hydratropic acid

Tính chất lý hoá: IBP là bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu Thực

tế không tan trong nước, tan trong 1,5 phần ethanol, 1 phần cloroíorm, 2 phần ete và 1,5 phần aceton IBP là một acid hữu cơ yếu tan trong dung dịch kiềm loãng của hydroxyl và carbonat Nhiệt độ nóng chảy 75-77°C IBP có khả năng hấp thụ UV-VIS

1.2.2 Tác dụng dược lý và chỉ định

IBP có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt do nó ức chế tổng hợp prostaglandin IBP được sử dụng làm dịu cơn đau do đau nửa đầu, đau sau phẫu thuật, đau thấp khớp

Chỉ định trong các trường hợp viêm: viêm xương khớp, chứng hư khớp, biến dạng khớp, hư khớp háng, các chứng viêm quanh khớp, viêm bao hoạt dịch, viêm gân, chứng đau lưng, đau dây thần kinh, bong gân

1.2.3 Liều dùng

Liều tấn công trong điều trị viêm: 2400 mg/ngày, chia 3-4 lần, có thể tăng liều nhưng không quá 3200 mg/ngày Liều duy trì: 1200 - 1600 mg/ngày.Trẻ em trên 12 tuổi: 400 mg/ngày với trẻ < 20 kg; 600 mg/ngày với trẻ 20-30 kg; 800 mg/ngày với trẻ 30-40 kg Trẻ em > 40 kg liều dùng như người lớn

Trường hợp đau vừa và nhẹ: 200-300 mg/lần, mỗi lần cách nhau 6 giờ

1.2.4 Tác dụng phụ và chống chỉ định

♦ Tác dụng phụ: Có thể: loét dạ dày, tá tràng, chảy máu đường tiêu hoá, phát ban ngoài da, phiền muộn, mất ngủ, giảm khả năng nhìn, tăng thời gian đông máu và làm tăng huyết áp, buồn nôn, ợ chua, ỉa chảy, đau bụng, khó tiêu, táo bón, đau do chuột rút, chóng mặt choáng váng

♦ Chống chỉ định: Mẫn cảm với thuốc; suy gan nặng, suy thận nặng; phụ nữ

có thai và cho con bú; trẻ em dưới 12 tuổi

1.2.5 Dược động học

♦ Hấp thu: IBP được hấp thu nhanh sau khi uống và đỉnh nồng độ đạt được

sau khi uống 1-2 giờ.

• Phân bố: IBP vào vòng tuần hoàn và liên kết với protein huyết tương cao (99%) Thể tích phân bố: Vd = 0,15 1/kg

• Chuyển hoá: IBP được chuyển hoá nhanh khi qua gan thành dạng hydroxyl và carboxyl

• Thải trừ qua thận theo nước tiểu, thải trừ gần như hoàn toàn sau 24 giờ Khoảng 1% thải trừ dưới dạng không biến đổi và khoảng 14% dưới dạng liên hợp Thời gian bán thải t]/2=2giờ [2], [3], [19], [20], [31], [32]

• Sự cần thiết phải bào chê viên nén IBP giải phóng nhanh

Theo Laska và cộng sự, trong 2 giờ đầu sau khi dùng thuốc, khi lượng IBP trong huyết tương tăng thì hiệu quả giảm đau cũng tăng Một nghiên cứu khác cũng chỉ ra rằng IBP dạng hoà tan khởi đầu tác dụng giảm đau sớm hơn IBP dạng viên nén và khi so sánh nồng độ IBP trong huyết tương có hiệu lực giữa hai dạng IBP acid và IBP lysinat người ta thấy dạng muối xuất hiện sớm hơn một cách đáng kể Tuy nhiên, các dạng muối tan của IBP quá đắt so với IBP acid và ngay cả so với các dạng thuốc giảm đau thông dụng khác như paracetamol, aspirin Mặt khác do IBP là một acid hữu cơ khó tan trong nước, nên trong môi trường pH khoảng 7 thì dạng acid có thể chuyển thành dạng muối, khi đó khả năng hoà tan của IBP sẽ tăng một cách đáng kể

> IBP sẽ được sử dụng một cách rộng rãi và có ích hơn nếu có thể làm IBP acid hoà tan nhanh hơn và ít phụ thuộc pH hơn bằng cách lựa chọn các tá dược một cách thích hợp [15]

1.2.6 Một số chế phẩm

Ngoài các chế phẩm thông thường, ở Việt Nam vẫn chưa có cơ sở nào sản xuất được viên nén ibuproíen giải phóng nhanh Tuy nhiên trên thị trường đã

có một số chế phẩm:

- Anh: Nuroíen (viên nén phân tán nhanh trong miệng chứa 200mg IBP)

- Ireland: Ibuscent (viên sủi chứa 200mg IBP)

Phần 2 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM

2.1.1 Nguyên yật liệu

2.L1.1 Hóa chất, dung môi

Sodium starch glycolat Hãng Roquett NF16

Kali dihydrophosphat Trung Quốc

• Máy dập viên tâm sai Trung Quốc.

• Cân phân tích Satorius

• Máy thử độ hoà tan Vankel: Là một thiết bị tự động và khép kín gồm 3

• Cân kỹ thuật, tủ sấy, tủ ấm

• Máy siêu âm LC 60H

2.1.2 Phương pháp thực nghiệm

2.1.2.1 Bào chế viên nén

Áp dụng phương pháp xát hạt ướt, mỗi mẫu 50 viên

Xát hạt qua rây lmm, sấy hạt ở 55°c trong 5 phút, xát lại hạt qua rây 0,8mm,

và sấy tiếp khoảng 90 phút (đo độ ẩm hạt đạt từ 2 đến 3%) Trộn tá dược rã ngoài, tá dược trơn Dập viên với chày cối 13mm

2.1.2.2 Đánh giá khả năng chịu nén của viên

Khả năng chịu nén của viên được chúng tôi đánh giá theo ba mức sau:

K : Viên không chịu nén (không dập được viên đạt độ cứng) Kém: Viên kém chịu nén (khó đạt độ cứng hoặc khó dập)

Tốt : Viên chịu nén (viên dễ dập đạt độ cứng)

Viên đạt độ cứng là viên có lực gây vỡ viên > 7 kg lực, tiến hành trên máy đo độ cứng ERWEKA

2.1.2.3 Đánh giá độ rã của viên

Tiến hành trên máy thử độ rã ERWEKA Môi trường thử là 900 ml nước cất ở nhiệt độ 37± 0,5°c Thời gian rã của viên được xác định khi 6 viên rã hoàn toàn.

2.I.2.4 Đánh giá độ hoà tan của viên

■ Điều kiện thử:

Môi trường hoà tan : 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 7,2 ở 37± 0,5°c.Mẫu chuẩn : 100 mg/500ml dung dịch đệm phosphat pH 7,2

Mẫu thử : Các mẫu nghiên cứu, mỗi cốc 1 viên

Mẫu trắng : Dung dịch đệm phosphat pH 7,2

Số liệu thử hoà tan được xử lý trên phần mềm EXEL XP

2.2 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT

2.2.1 Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ IBP trong môi trường hoà tan

*x* Phổ uv của dung dịch IBP 400fjglml trong môi trường hoà tan

Để chọn bước sóng thích hợp trong định lượng IBP giải phóng vào môi trường hoà tan, chúng tôi đã quét phổ uv của một dung dịch IBP có nồng độ

400 |ig/ml trong dung dịch đệm pH 7,2 (tương đương nồng độ IBP giải phóng tối đa từ viên nén trong môi trường hoà tan) thu được phổ như ở hình 1

đại hấp thụ ở bước sóng 262 nm với giá trị D = 0,349 Chúng tôi chọn bước

sóng này để thực hiện phép định lượng IBP trong môi trường hoà tan bằng phương pháp đo quang

Kết quả khảo sát sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ của IBP trong môi trường hoà tan.

Pha các dung dịch chuẩn IBP có nồng độ xác định, đo mật độ quang của

các dung dịch này ở bước sóng 262nm Kết quả được ghi ở bảng 1 và biểu

Bảng 1 Kết quả khảo sát sự phụ thuộc của mật độ quang vào nồng độ IBP

trong dung dịch đệm phosphat pH 7,2

dung dịch IBP

Kết quả khảo sát cho thấy giữa mật độ quang đo ở bước sóng 262nm và

nồng độ dung dịch IBP có sự phụ thuộc tuyến tính khá chặt chẽ trong khoảng khảo sát từ 20 |ig/ml đến 420 1-ig/ml với hệ số tương quan R ~1