TÀI LIỆU TRẮC NGHIỆM, BÀI GIẢNG PPT CÁC MÔN CHUYÊN NGÀNH Y DƯỢC HAY NHẤT CÓ TẠI “TÀI LIỆU NGÀNH Y DƯỢC HAY NHẤT” ;https://123doc.net/users/home/user_home.php?use_id=7046916. TÀI LIỆU LUẬN VĂN – BÁO CÁO – TIỂU LUẬN (NGÀNH Y DƯỢC). DÀNH CHO SINH VIÊN CÁC TRƯỜNG ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH Y DƯỢC VÀ CÁC NGÀNH KHÁC, GIÚP SINH VIÊN HỆ THỐNG, ÔN TẬP VÀ HỌC TỐT KHI HỌC TÀI LIỆU LUẬN VĂN – BÁO CÁO – TIỂU LUẬN (NGÀNH Y DƯỢC)
ĐẶT VẤN ĐỀ Ngμy nay, phát triển khoa học công nghệ giúp cho việc sử dụng thuốc ngμy cμng an toμn, hiệu vμ thuận tiện Nhiều dạng bμo chế đại đời, đó, dạng thuốc giải phóng nhanh thu hót sù quan tâm nghiên cứu năm gần Dạng thuốc nμy có nhiều ưu điểm bật: tăng sinh khả dông, không cần dùng nước uống, không cần phải nuốt nhai viên, an toμn vμ hiệu quả, tiện lợi đặc biệt với người giμ, trẻ em vμ người khó nuốt Do đó, việc phát triển dạng thuốc giải phóng nhanh giúp biệt hóa sản phẩm thị trường vμ mở rộng phạm vi sử dụng thuốc [36] Trên giới có nhiều chế phẩm giải phóng nhanh lưu hμnh Trong đó, thị trường Việt Nam mẻ với dạng thuốc nμy Cefadroxil lμ kháng sinh cephalosporin hệ có phổ rộng vμ tác dụng mạnh vi khuẩn Gram (+), thường dùng để điều trị nhiễm khuẩn hô hấp, dạng uống [5] Trên thị trường giới vμ nước lưu hμnh chủ yếu dạng bμo chế cefadroxil nh viên nén, viên nang, bét pha hỗn dịch… Mặc dù trước có nghiên cứu bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh phương pháp dập thẳng [8], số hạn chế khả triển khai, nên tiến hμnh thực đề tμi “Nghiên cứu bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt” với mục tiêu chính: Đánh giá ảnh hưởng số loại tá dược đến khả giải phóng dược chất viên nén cefadroxil giải phóng nhanh Tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh PHẦN I - TỔNG QUAN 1.1 KHÁI NIỆM THUỐC GIẢI PHÓNG NHANH Hệ cung cấp thuốc theo đường uống (oral DDS) phân thμnh loại: dạng giải phóng nhanh (immediate - release), dạng giải phóng có kiểm sốt (controlled release) vμ dạng giải phóng đích (targeted - release) Trong dạng giải phóng nhanh gồm dạng bμo chế rã / hịa tan nhanh hay phân tán nhanh [45] Cùng với phát triển bμo chế đại, dạng thuốc giải phóng nhanh đời vμ nhanh chóng đạt nhiều thμnh tựu Có nhiều phương pháp để bμo chế thuốc giải phóng nhanh, nhiều dạng thuốc giải phóng nhanh nghiên cứu vμ phát triển (viên nén, viên nang, miếng dán, bét thuốc) [19], [25], [27], với mục đích đưa đến dạng thuốc hoμn hảo, tiện lợi, kiểm soát tốt Theo nhiều tμi liệu định nghĩa: Thuốc giải phóng nhanh lμ dạng thuốc hịa tan rã khoang miệng mμ không cần dùng nước nhai [15], [17], [19] Cục quản lý thuốc vμ thực phẩm Mỹ (FDA) đưa khái niệm viên rã miệng (ODT) - mét loại viên rã nhanh lμ: dạng thuốc rắn có chứa hoạt chất mμ đặt lưỡi rã nhanh, thường vòng vμi giây [29] Để bμo chế viên nén giải phóng nhanh, nhiều cơng trình nghiên cứu thực Ba hướng nghiên cứu chủ yếu lμ tác động vào công thức, tác động vào dược chất tác động vào phương pháp bào chế 1.2 THAY ĐỔI THΜNH PHẦN CÔNG THỨC 1.2.1 Sử dụng tá dược đường Các tá dược đường (sorbitol, manitol, dextrose, xylitol, fructose, maltose, isomalt, maltitol, lactitol, tinh bột thủy phân vμ polydextrose) sử dụng nhiều làm tá dược độn Nhờ tính tan tốt nước, có vị đem lại cảm giác dễ chịu miệng vμ che giấu mùi vị dược chất, saccharid thường dùng cơng thức thuốc hịa tan nhanh Tuy nhiên, tất saccharid có tốc độ hịa tan nhanh vμ khả chịu nén tốt [36] Mizumoto (2005) nghiên cứu việc sử dụng loại saccharid lμm tá dược để bμo chế viên nén rã nhanh Tác giả cải thiện khả chịu nén saccharid có độ nén thấp trì thời gian rã nhanh việc bao vμ tạo hạt saccharid có độ nén thấp (manitol) với saccharid có khả chịu nén cao (maltose) Manitol tạo hạt với dung dịch maltose (tá dược dính) thiết bị tạo hạt tầng sơi Sau dập, viên nén có độ cứng khoảng 5,9 kP, độ bở thấp 0,65% vμ thời gian rã khoảng 20 giây [40] 1.2.2 Sử dụng chất tạo bọt Chất tạo bọt rắn Ýt dùng làm tá dược cho hệ cung cấp thuốc qua đường miệng Tuy nhiên, có tỷ trọng thấp vμ tỷ lệ hịa tan nhanh, chất tạo bọt lμm cải thiện độ rã vμ tốc độ hòa tan viên nén giải phóng nhanh Gowan, Jr vμ cộng (2000) mô tả thμnh phần tạo bọt khô dùng cho thuốc vμ thực phẩm, bao gồm chất tạo bọt polyme (casein HPMC) vμ mét polysaccharid không cellulose Dung dịch polyme đảo trộn mạnh khơng khí chất khí khác, sau tạo khn vμ lμm khơ để hình thành bọt có tỷ trọng phù hợp Độ bền học bọt xốp khơ tăng thêm cách phối hợp đường/ carbonhydrat khác (dextrose, trehalose, maltodextrin) hay chất giữ Èm (glycerin, propylen glycol) để giảm độ bở Bọt xốp dược chất bao phối hợp để dập thành viên [36] 1.2.3 Sử dụng tá dược sủi bọt Tá dược sủi bọt đưa vμo viên gồm loại tá dược: acid hữu (acid citric, acid tartaric…) vμ mét muối kiÒm (natri carbonat, natri hydrocarbonat, magnesi carbonat…) Viên sủi bọt có khả rã nhanh chóng cho vμo nước thμnh phần acid vμ kiềm tác dụng với tạo CO Khi dập viên, người ta thường xát riêng hạt acid vμ hạt kiềm vμ dập viên điều kiện độ Èm khơng khí thấp Viên dùng để pha thμnh dung dịch hỗn dịch trước uống [1] 1.2.4 Sử dụng tá dược hydrogel siêu xốp Hydrogel siêu xốp lμ hydrogel khơ có kích thước tiểu phân nhỏ, có khả trương nở nhanh nước kênh polyme sẵn có bên Phương pháp dập thẳng tạo viên nén, sử dụng tá dược hydrogel siêu xốp lμ kỹ thuật rẻ tiền vμ hiệu quả, tạo viên có thời gian rã 10 giây Vi tiểu phân hydrogel siêu xốp khô trạng thái rắn coi lμ mét loại tá dược siêu rã cấu trúc gồm nhiều lỗ nhỏ, cho phép mao dẫn nước vμo đến lõi viên, nhanh chóng lμm rã viên [41] 1.2.5 Sử dụng tá dược siêu rã Tá dược rã có thμnh phần viên nén để lμm tăng khả thấm nước vμ phân tán hệ cốt viên dung dịch hòa tan Trước người ta thường sử dụng tinh bét lμm tá dược rã, tinh bột có nhược điểm lμ phải dùng với lượng lớn >5%, khả trơn chảy vμ chịu nén kém, dễ hót Èm [1] TDSR đời khắc phục hạn chế nμy tinh bét dùng tỷ lệ thấp vμ ảnh hưởng bất lợi độ trơn chảy vμ khả chịu nén giảm thiểu a Phân loại TDSR phân loại thμnh nhóm dùa vμo cấu trúc hóa học [10] • Tinh bột biến tính - Sodium Starch Glycolat (SSG) SSG lμ loại TDSR cấu tạo tinh bột có gắn liên kết chéo natri carboxymethyl Các nhóm carboxymethyl lμm tăng tính thân nước vμ liên kết chéo lμm giảm độ tan Liên kết chéo bao gồm phản ứng hóa học với phospho oxytriclorid natri trimetaphosphat Q trình carboxymethyl hóa thực nhờ phản ứng tinh bột với natri cloroacetat mơi trường kiềm vμ trung hịa với acid citric acid acetic, biết đến với tên lμ quy trình tổng hợp Williamson ether Hiệu suất carboxymethyl hóa lμ khoảng 25% đơn vị glucose SSG có dạng hình cầu nên trơn chảy tốt, khả trương nở nhanh vμ mạnh SSG dùng kỹ thuật dập thẳng vμ xát hạt ướt Khi tăng lực nén không ảnh hưởng thời gian rã tạo hạt ướt để dập viên khả hót nước vμ trương nở SSG bị giảm [10], [30], [52] Tên thương mại: Explotab, Primojel, Tablo • Cellulose biến tính - Croscarmellose Sodium (CCS) CCS hình thμnh từ q trình liên kết chéo bên cellulose ether vμ natri carboxymethyl cellulose (NaCMC) Liên kết chéo lμm giảm độ tan nên polyme tạo không tan nước mμ trương nở gặp nước CCS tạo từ cellulose thô ngâm vμo dung dịch natri hydroxid Cellulose phản ứng với natri monocloroacetat tạo NaCMC Sau hoμn toàn, natri monocloroacetat thừa thủy phân chậm thμnh acid glycolic Acid glycolic chuyển vμi nhóm natri carboxy methyl thμnh acid tù do, lμm xúc tác cho trình liên kết chéo tạo CCS, vμ sinh sản phẩm phụ lμ natri clorid vμ natri glycolat Hầu hết sản phẩm phụ loại đến độ tinh khiết 99,5% cách đem chiết với ethanol Do hình thái sợi xoắn vμ độ dμi khác nhau, CCS nghiền lạnh (cryogenically milled) để lμm tăng độ trơn chảy Ảnh chụp hiển vi điện tử cho thấy tiểu phân CCS lμ sợi với hình dạng thẳng, ngắn, lμ kết trình nghiền [10] CCS ứng dụng kỹ thuật dập thẳng vμ dập viên qua tạo hạt ưít Trong xát hạt ướt, CCS hiệu tốt với vai trò rã vμ rã ngoμi khả hót nước vμ trương nở tận dụng tốt mμ không bị giảm nh SSG [30], [52] Tên thương mại: Ac-Di-Sol, Nymcel ZSX, Primellose, Solutab • Cross-linked polyvinylpyrrolidone - Crospovidone Crospovidone lμ mét polyme đồng liên kết chéo N-vinyl-2-pyrolidon Acetylen vμ formaldehyd phản ứng tạo butynediol Sù hydro hóa vịng butynediol tạo thμnh butyrolacton Phản ứng butyrolacton với ammoniac sinh pyrolidon sau vinyl hóa với acetylen điều kiện áp suất Sù polyme hóa vịng vinyl pyrolidon (VP) tạo crospovidone - TDSR khơng tan Sản phẩm phụ q trình polyme hóa vịng bao gồm VP vμ PVP (< 1,5%) Crospovidone có khối lượng phân tử lớn vμ liên kết chéo lμm giảm độ tan Các tiểu phân crospovidone có hình dạng khác so với loại TDSR trên, lμ tập hợp phần tử nhỏ dính với nhau, tạo cho crospovidone cấu trúc dạng lỗ có độ xốp vμ thấm nước cao Ảnh chụp hiển vi điện tử cho thấy sù giảm kích thước tiểu phân crospovidone lμm tăng diện tích bề mặt đơn vị khối lượng, giảm độ xốp bên vμ bề mặt thấm nước [10] Kỹ thuật xát hạt ướt lμm giảm khả hấp thu nước crospovidone nên lμm tăng thời gian rã viên [52] Tên thương mại: Crospovidone M, Kollidon CL, Polyplasdone XL So sánh ảnh hưởng loại TDSR đến rã vμ hòa tan viên Aspirin, Zhao vμ Augsburger sử dụng máy quay video kỹ thuật số để theo dõi trình rã viên chứa hμm lượng (w/w) tá dược rã Kết Ac-Di-Sol lμm viên rã nhanh thμnh tiểu phân, Primojel còng lμm rã thμnh tiểu phân chậm Polyplasdone XL10 lμm rã viên nhanh thμnh khối lớn lμ tập hợp tiểu phân Điều nμy dẫn đến tốc độ hòa tan khác thuốc tương ứng với tốc độ rã [50] G.K Bolhuis cho sù hòa tan từ viên nén viên nang dược chất sơ nước tăng lên đáng kể dùa vμo chất mang thấm nước, trương nở tốt nh TDSR Trong loại TDSR, crospovidone có hiệu loại Phương pháp xát hạt ướt dược chất tan với lượng lớn SSG cho kết giải phóng thuốc vμ sinh khả dụng tăng mạnh Tuy nhiên sử dụng lượng nhiều TDSR lμm giảm khả giải phóng thuốc từ viên nén, tạo thμnh hμng rμo nhít hạt, ngăn cản hòa tan [18] Với tỷ lệ TDSR công thức viên nén, CCS lμm viên rã nhanh vμ đồng so với loại tá dược lại [52] b Cơ chế gây rã tá dược siêu rã Có nhiều chế rã đưa không chế đơn lẻ nμo giải thích q trình rã phức tạp tá dược rã • Sù mao dẫn nước (cơ chế vi mao quản): Tá dược rã có cấu trúc xốp, sau dập viên để lại hệ thống vi mao quản phân bố đồng viên Khi tiếp xóc với dịch tiêu hóa, hệ vi mao quản kéo nước vμo lịng viên nhờ lực mao dẫn Nước hòa tan, lμm trương nở thμnh phần viên vμ phá vỡ cấu trúc viên [1], [13] Mao dẫn lμ chế lý giải q trình rã crospovidone Kornblum vμ Stoopak (1973) cho crospovidone trương nở Ýt dẫn nước vμo nhanh TDSR dẫn nước vμo hệ cốt với tốc độ vμ mức độ lớn tinh bột truyền thống, làm viên rã nhanh Khác với chế trương nở phát sinh lực rã tỷ lệ với thể tích, mao dẫn nước độc lập với thể tích dung dịch [10] • Trương nở: Hầu hết tá dược rã trương nở đến giới hạn nμo Sù trương nở tá dược rã chống lại hệ cốt rắn dẫn đến hình thμnh lực trương nở Các tá dược rã sinh lực trương nở mạnh nhìn chung có hiệu rã tốt Trong dạng thuốc rắn có cấu trúc xốp, trương nở nhiều lμm giảm hiệu rã viên Sự trương nở vμi tá dược rã phụ thuộc vμo pH môi trường [10], [13] Zhao vμ Augsburger nghiên cứu ảnh hưởng TDSR việc tăng độ rã vμ độ hòa tan viên nén dập thẳng hydroclorothiazid duới pH thay đổi Kết cho thấy sù giảm đáng kể tốc độ, mức độ hấp thu nước vμ trương nở SSG (Primojel) lẫn CCS (Ac-Di-Sol) môi trường acid (HCl 0,1N) không crospovidone NF (Polyplasdone XL10) - mét polyme không ion Khi phối hợp Primojel vμ Ac-Di-Sol, thời gian rã viên tăng đáng kể viên nén rã chậm (chứa lactose), không tăng với viên rã nhanh (chứa dicalci phosphat) Tốc độ hòa tan hydroclorothiazid phụ thuộc nhiều vμo hiệu rã viên vμ độ tan nguyên liệu môi trường Phân tích kích thước tiểu phân nhiễu xạ laser hÊp thu nước vμ trương nở lμ chế rã quan trọng TDSR Khả hót nước vμ trương nở giảm tá dược rã chứa nhóm ion mơi trường acid tác động bất lợi đến tốc độ rã hòa tan viên [51] • Phục hồi biến dạng: Hình dạng phân tử tá dược rã bị bóp méo trình nén, vμ tiểu phân nμy quay trở lại hình dạng chưa nén chúng điỊu kiện Èm, lμm viên bị vỡ Hess với trợ giúp ảnh chụp hiển vi cho thấy tiểu phân tinh bột biến dạng trở lại hình dạng ban đầu tiếp xúc với Èm [10], [13] • Lực đẩy tiểu phân: Ringard vμ G Hermann đưa thuyết lực đẩy tiểu phân – tiểu phân để giải thích cho việc phân tử khơng trương nở mạnh tinh bột lμm rã viên Trong đó, nước thấm vμo viên qua lỗ hót nước, truyền qua tiểu phân gây áp lực thủy tĩnh vμ thấm vμo hạt tinh bét có lực bề mặt, nhờ cắt đứt liên kết hydrogen vμ loại lực khác giữ cho viên hình thμnh Hiện thuyết nμy chưa cơng nhận [10], [13] • Nhiệt lμm ướt: Matsumara nhận thấy hạt tinh bét giãn nở tỏa nhiệt nhẹ lμm Èm, lμ kết nở khí lưu giữ hệ cốt viên nén Theo List vμ Muazzam, phản ứng nhiệt Èm không xảy với tất loại tá dược rã Ngay lượng nhiệt Èm đáng kể sinh ra, thời gian rã lúc nμo giảm Sự tăng nhiệt độ gây giãn nở khí khơng lμm tăng lực tối đa sinh nhiều viên nén Do thuyết chưa lý giải đầy đủ [10], [13] Một số chế khác lμm rã viên: chế sinh khí enzym [13] Trong chế mao dẫn, trương nở vμ phục hồi biến dạng chấp nhận nhiều [53] 1.3 TÁC ĐỘNG VΜO BẢN THÂN DƯỢC CHẤT Dược chất phân loại thμnh nhóm theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS) Các dược chất thuộc nhóm (độ tan thấp vμ tính thấm cao) áp dụng biện pháp để cải thiện độ tan Đây lμ mét cách hữu hiệu để chế tạo viên nén giải phóng nhanh Nhiều tác động vật lý sử dụng để lμm tăng độ tan dược chất: (1) tác động lên kích thước tiểu phân: tạo kích thước micro tạo hỗn dịch nano; (2) thay đổi dạng kết tinh; (3) chuyển dạng đa hình giả đa hình (solvat hóa); (4) sử dụng chất diện hoạt cyclodextrin; (5) phân tán thuốc chất mang: hệ phân tán rắn, hệ rắn lỏng hỗn hợp eutectic [28] Hệ phân tán rắn lμ sù phân tán hay mét vμi dược chất vμo chất mang trơ/ hệ cốt dạng rắn, để lμm tăng sinh khả dụng đường uống thuốc Ýt tan nước Thuốc tồn hỗn hợp eutectic trạng thái vi tinh thể, phân tán phân tử vμo hệ cốt tạo dung dịch rắn Khi hệ phân tán rắn đưa vμo môi trường nước vμ chất mang hòa tan, thuốc giải phóng thμnh phân tử keo, mịn Do tăng diện tích bề mặt, tốc độ hịa tan vμ sinh khả dụng thuốc Ýt tan cải thiện đáng kể Có phương pháp chủ yếu tạo hệ phân tán rắn 1.3.1 Phương pháp đun chảy (melt method) Lμ phương pháp truyền thống, hệ phân tán hình thμnh nhờ đun chảy hỗn hợp thuốc vμ chất mang thμnh trạng thái đan xen, sau lμm mát để đơng rắn trở lại Quy trình gồm hịa tan dược chất vμo mét dung mơi dễ bay hơi, sau bay dung mơi; hòa tan thuốc vμo propylen glycol vμ thêm chất mang nấu chảy Hạn chế phương pháp lμ đòi hỏi nhiệt độ cao (>100 oC) nên dược chất dễ bị phân hủy nhiệt Mặt khác, dung môi hữu độc hại trường vμ sức khỏe, quy trình kéo dμi vμ thời gian lμm khơ lâu tốn thời gian, tiền bạc [28] 1.3.2 Phương pháp đùn chảy (melt extrusion method) Nhiệt dùng để lμm dẻo nóng nguyên liệu dễ uốn, đủ để phối hợp với phân tử thuốc cốt polyme Hỗn hợp nhμo trộn đem cắt dao cắt (shear rate) Phương pháp nμy có ưu điểm khơng cần dùng đến dung mơi hữu cơ; hệ phân tán rắn chế tạo nhiệt độ thấp nhiệt độ chảy thuốc vμ polyme cần lμm mềm nhiệt độ thấp tránh bị phân hủy [28] B Perissutti sử dụng phương pháp nμy để thiết kế dạng thuốc giải phóng nhanh carbamazepin, có sử dụng lactose lμ tá dược độn thân nước vμ PEG 4000 lμm tá dược dính nhiệt độ điểm chảy Hỗn hợp tá dược nhμo trộn đùn qua thiết bị đùn nhiệt độ 50oC để cắt mỏng Chất Ðp đồng hình dạng vμ kích thước vμ có bề mặt mềm, trơn chảy tốt nên dễ dμng phân liều Hỗn hợp Ðp có tốc độ giải phóng nhanh hỗn hợp tương ứng nhμo trộn đơn [43] Các thuốc thuộc nhóm phân loại BCS có lợi từ việc hịa tan nhanh từ cơng thức, tính thấm cao qua mμng ruột Ngược lại, hoạt chất nhóm BCS có thểkhơng có lợi Ých từ hịa tan nhanh, tính thấm lμm kết tinh lại thuốc hịa tan mơi trường ruột [28] 1.4 THAY ĐỔI PHƯƠNG PHÁP BΜO CHẾ Ngoài phương pháp bào chế viên nén thông thường nh dập thẳng, dập viên qua tạo hạt ướt, tạo hạt khơ, áp dụng số phương pháp kỹ thuật bào chế đặc biệt để chế tạo viên nén giải phóng nhanh 1.4.1 Phương pháp đông khô Kỹ thuật đông khô sử dụng để tạo hệ cốt giữ thuốc bên trong, cho chất lỏng thấm qua, nhờ bộc lé phần bên vμ bên ngoμi hệ chất lỏng, nên lμm tăng khả rã Wyeth Laboratories (Anh) sử dụng polypeptid, polyme vμ/ saccharid có độ tan phân tán nước cao để lμm nguyên liệu tạo chất nền, cho đời hệ thuốc giải phóng nhanh RP Scherer’s Zydis cuối năm 1980 Ưu điểm phương pháp lμ tạo sản phẩm có thời gian rã nhanh (dưới 10 giây) Hạn chế kỹ thuật lμ: quy trình kéo dμi vμ tèn kém, sản phẩm mảnh mai vμ nhạy cảm với Èm nên đòi hỏi điều kiện bảo quản khắc nghiệt: chống Èm vμ đóng gói vỉ xé Ngoμi phương pháp nμy nên dùng với hoạt chÊt khó tan nước, thuốc tan tốt có nhiệt độ đơng lạnh eutectic thấp dễ xảy tượng đông không hoμn toμn gãy vỡ viên [36] 1.4.2 Phương pháp đổ khuôn Viên nén quy ước bμo chế phương pháp dập viên khó có khả rã hịa tan đủ nhanh theo yêu cầu viên nén giải phóng nhanh Viên bμo chế phương pháp đổ khuôn nén áp lực thấp, sau loại dung môi để lại cấu trúc lỗ xốp có khả rã vμ hòa tan nhanh Thiết bị tạo viên theo phương pháp đổ khn tạo viên líp: nhân vμ vá có thμnh phần, mùi vị khác để tăng hiệu điều trị vμ hấp dẫn người dùng, đặc biệt lμ trẻ em Mặc dù không mảnh mai nh thuốc đơng khơ, viên đổ khn có độ cứng thấp vμ khó chống chọi lại với va đập suốt q trình đóng gói vμ vận chuyển [1], [12], [36] 1.4.3 Phương pháp thăng hoa Lμ kỹ thuật tạo viên nén muối bay nhμo trộn với tá dược viên nén khác vμ loại chân không nhiệt Các tá dược thăng hoa (muối amoni, camphor, urethan, ure, menthol…) sử dụng để lμm tăng độ xốp viên nén quy ước Ưu điểm phương pháp lμ tá dược bay đơn giản, khắc phục nhược điÓm đông khô lμ nước đá thăng hoa phức tạp vμ kéo dμi Sau dập viên, nguyên liệu bay thăng hoa để lại khoảng rỗng không bị nứt vỡ Chính lỗ xốp nμy lμm tăng khả rã vμ hòa tan viên [12], [36] S Sarasija vμ cộng (2007) sử dụng tá dược thăng hoa lμ amoni carbonat vμ camphor, tá dược độn cellulose biến tính, nhờ phương pháp xát hạt ướt để chế tạo viên hòa tan nhanh miệng salbutamol sulphat Sau dập, 10 nằm khoảng 13,5 - 18,9 g/s chứng tỏ cốm trơn chảy tốt, đạt tiêu chuẩn để dập viên • Kết Chóng tơi bμo chế 17 mẫu viên nén theo thμnh phần công thức nh Các mẫu viên nén thu có đặc tính nh sau: - Nhìn chung mẫu có khả chịu nén tốt vμ đạt tiêu chuẩn độ cứng đặt lμ - kg lực Mặc dù phương pháp xát hạt ướt tạo hạt có độ trơn chảy tốt, không chịu ảnh hưởng lớn điều kiện độ Èm khơng khí dập thẳng, nhiên độ Èm khơng khí cao cịng lμm cho cốm hót Èm trình dập, khiến khối lượng vμ độ cứng viên đồng Do điều kiện phịng thí nghiệm khơng có máy hót Èm, chúng tơi chọn ngμy khơ để dập viên - Các mẫu viên nén bảo quản điều kiện phịng có điều hịa vμ hót Èm, để tói nilon buộc kín vμ đặt lọ nhựa có nắp Qua thời gian bảo quản nhận thấy mẫu viên nén hầu nh không thay đổi độ cứng, chứng tỏ viên có thμnh phần hót Èm tỷ lệ hót Èm không đáng kể, không lμm ảnh hưởng đến thể chất viên - Độ bền học viên không cao, nhiên viên đạt tiêu chuẩn độ bở vμ mμi mòn theo quy định USP 30 • Khả giải phóng dược chất Thử độ rã - Tiến hμnh theo mục 2.2.2, kết cho thấy mẫu viên khơng có khả rã nhanh Thời gian rã trung bình mẫu từ 47 đến 35 vμ khác khơng nhiều viên Thử độ hòa tan - Trước thử hòa tan, mẫu viên cân lại khối lượng cân phân tích Chỉ lấy mẫu viên có khối lượng nằm khoảng từ 890 đến 920 mg Đo độ cứng 10 viên viên đạt khối lượng Nếu độ cứng 10 viên nằm khoảng - 10 kg lực vμ khơng có q viên có độ cứng nằm ngoμi 33 khoảng - kg lực mẫu viên sử dụng để thử hịa tan Nếu độ cứng khơng đạt nh tiến hμnh dập viên lại - Thử nghiệm hòa tan tiến hμnh theo mục 2.2.2, công thức lần, giá trị trung bình lần thử coi lμ kết cuối Bảng 10: Kết hòa tan viên nén bμo chế theo công thức thiết kế tối ưu hóa Cơng thức N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9 N10 N11 N12 N13 N14 N15 N16 N17 Phần trăm dược chất giải phóng thời điểm (%) Y5 Y10 Y15 Y20 Y25 Y30 10,7 31,4 50,1 71,6 85,9 94,9 11,5 34,8 55,2 73,4 86,4 92,7 6,9 22,0 44,4 64,2 80,8 95,5 8,3 27,3 50,8 71,5 86,0 95,0 14,2 34,1 53,3 73,2 86,7 93,7 14,8 34,2 58,5 78,6 90,8 94,4 10,1 29,1 49,0 69,5 85,9 94,7 6,5 23,0 44,7 65,9 82,4 93,6 11,2 30,1 49,9 69,8 86,9 95,9 13,1 35,5 51,7 73,5 89,4 95,3 10,1 30,8 50,8 70,6 83,3 93,0 10,5 27,4 48,3 68,0 83,6 94,7 11,6 33,9 58,5 74,9 88,3 94,7 15,5 38,9 58,1 81,3 85,2 96,8 12,2 31,3 53,1 70,6 85,5 94,0 12,5 34,1 52,7 72,3 86,1 93,8 11,9 35,0 51,2 69,9 84,6 93,7 Từ kết hòa tan, nhận thấy phần trăm giải phóng dược chất mẫu viên 15 đầu tương đối thấp Mặc dù sau 30 phót, mẫu viên gần nh giải phóng hịan toμn, song việc nâng tỷ lệ hòa tan lên 15 đầu lμ điều quan trọng viên nén giải phóng nhanh Thực nghiệm cho thấy lượng tá dược siêu rã Disolcel lớn không lμm tăng tỷ lệ hịa tan dược chất Mặt khác HPC có khả lμm tăng độ bền học viên, chúng tơi sử dụng thêm loại tá dược rã khác lμ L - HPC 21 Tiến hμnh thêm vμ 10% HPC vμo công thức N6 34 N14 mà viên nén bào chế theo công thức có phần trăm giải phóng dược chất cao Thμnh phần cơng thức có HPC nh sau: Bảng 11: Thiết kế công thức với loại tá dược rã Disolcel vμ HPC CT Cefadroxil HPC Comprecel N18 500 90 108 N19 500 45 N20 500 N21 500 Disolcel_ T Disolcel_N Talc 36 54 27 108 36 54 90 90 54 45 90 54 Mgs t NaLS Erapac 4,5 4,5 67,5 27 4,5 4,5 112,5 54 27 4,5 4,5 67,5 54 27 4,5 4,5 112,5 (Đơn vị: mg/viên) Trong N18 = N6 + 10% HPC; N19 = N6 + 5% HPC; N20 = N14 + 10% HPC; N21 = N14 + 5% HPC Khi cho thêm HPC vμo thμnh phần công thức, nhận thấy độ bền học viên tăng lên đáng kể, đồng thời khả giải phóng dược chất viên tăng thêm Thời gian rã mẫu viên giảm đáng kể cịn khoảng Kết thử độ hòa tan còng cho thấy tăng rõ rệt phần trăm giải phóng dược chất 15 đầu Bảng 12: Kết thử hòa tan mÉu viên bμo chế theo cơng thức có HPC Cơng thức PhÇn trăm giải phóng (%) N18 N19 N20 N21 Phn trm dược chất giải phóng thời điểm (%) Y5 Y10 Y15 Y20 Y25 Y30 26,6 68,4 84,7 88,8 90,9 92,1 17,9 40,5 67,5 84,7 90,5 93,0 26,7 68,1 86,1 92,7 94,4 95,5 18,9 48,9 73,9 84,8 89,2 91,6 35 Thêi gian Hình 4: Đồ thị giải phóng dược chất viên nén trước sau thêm HPC Nh việc thêm lượng HPC làm tá dược độn, rã công thức viên đem lại hiệu rõ rệt hình thức, độ bền học cịng khả giải phóng nhanh dược chất viên nén Tỷ lệ 10% HPC cho kết tốt với viên nén giải phóng nhanh cefadroxil 2.3.5 Đánh giá ảnh hưởng thμnh phần công thức đến khả giải phóng dược chất • Phương pháp - Từ kết thử nghiệm, phần mềm INFORM 3.1 thiết lập mối quan hệ biến đầu vμo với biến đầu để vẽ đồ thị mặt đáp biểu thị mối quan hệ nμy - Sè liệu nhập vμo lμ toμn bé biến đầu vμo gồm: khối lượng HPC, khối lượng tá dược rã trong, khối lượng tá dược rã ngoμi, khối lượng tá dược độn Comprecel vμ biến đầu lμ % giải phóng dược chất sau 5, 10, 15, 20, 25, 30 toμn thí nghiệm Chọn 10 % sè thí nghiệm để kiểm tra tính mơ hình Bảng 13: Kết luyện mạng thần kinh nhân tạo Biến đầu Y5 Y10 Y15 Y20 Y25 Y30 Số lần luyện 1000 1000 1000 1000 1000 1000 R2 luyện 97,81 99,34 98,33 93,45 96,26 44,22 R2 thử 82,59 91,38 99,67 89,39 43,19 -30056 Yêu cầu đặt lμ giá trị R2 thử >70, R2 luyện >90 Nhận xét: Từ Y5 đến Y20 giá trị R thử vμ R2 luyện lớn, nằm khoảng cho phép chứng tỏ có phù hợp kết thực nghiệm vμ mơ hình giải phóng mμ mạng thần kinh nhân tạo thiết kế Đối với Y25 vμ Y30, giá trị R thấp cho thấy khơng phù hợp mơ hình lý thuyết vμ thực nghiệm Điều nμy 36 chấp nhận với viên nén giải phóng nhanh, kết hịa tan 15 đầu lμ quan trọng Đồ thị giải phóng viên giải phóng nhanh điểm Y25 vμ Y30 gặp giá trị 90 %, khác biệt viên nén bμo chế theo công thức khác lμ khơng đáng kể Nh thấy mơ hình mμ mạng thần kinh nhân tạo đưa lμ phù hợp để dự đốn kết hịa tan viên nén giải phóng nhanh cefadroxil • Phân tích ảnh hưởng biến đầu vμo khả giải phóng dược chất viên nén cefadroxil Ảnh hưởng khối lượng tá dược siêu rã Disolcel_T vμ khối lượng tá dược độn, rã HPC đến khả giải phóng cefadroxil sau thể qua mặt đáp hình Y5 (%) Disolcel_T (mg) HPC (mg) Hình 5: Ảnh hưởng khối lượng tá dược rã Disolcel_T vμ khối lượng tá dược độn, rã HPC đến phần trăm giải phóng dược chất sau (với khối lượng Comprecel = 90 mg, khối lượng Disolcel_N = 36 mg) Nhận xét: - Khi khối lượng HPC tăng từ đến 90 mg công thức phần trăm giải phóng dược chất tăng lên Phần trăm cefadroxil giải phóng sau tăng nhẹ 37 lượng HPC tăng từ đến 30 mg Khi HPC tăng từ 30 đến khoảng 65 – 70 mg % dược chất giải phóng tăng mạnh (đồ thị có độ dốc lớn) Sau HPC tăng thêm % dược chất giải phóng khơng tăng mμ giữ nguyên Như công thức viên nén giải phóng nhanh cefadroxil, HPC có vai trị lớn cải thiện hòa tan dược chất nã lμ mét tá dược độn có khả gây rã Tỷ lệ thích hợp để phát huy tốt hiệu rã nhanh lμ 8-10 % khối lượng viên Nhờ rã nhanh, viên nén hòa tan vμ giải phóng dược chất nhanh - Trong khoảng HPC từ đến 30 mg, biến thiên Disolcel_T không lμm ảnh hưởng đến Y5 Khi HPC thay đổi từ 30 đến 90 mg Disolcel_T tăng từ 36 đến 72 mg lμm Y5 tăng mạnh Sở dĩ nh HPC vμ Disolcel có vai trị tá dược rã viên nén Nhưng thấy ảnh hưởng HPC lớn nhiều so với Disolcel Ảnh hưởng khối lượng tá dược độn Comprecel vμ khối lượng tá dược rã Disolcel_T đến phần trăm giải phóng dược chất sau 10 thể qua mặt đáp hình Y10 (%) Comprecel (mg) Disolcel_T (mg) Hình 6: Ảnh hưởng khối lượng tá dược độn Comprecel vμ khối lượng tá dược rã Disolcel_T đến phần trăm giải phóng dược chất sau 10 (với khối lượng HPC = 45mg, khối lượng Disolcel_N = 36 mg) 38 Nhận xét: - Mặt đáp hình cho thấy lượng Comprecel thấp vμ khối lượng Disolcel_T lớn phần trăm giải phóng dược chất sau 10 lμ thấp Sự giảm dần lượng Disolcel_T vμ tăng dần khối lượng Comprecel lμm tăng Y10 Trong khoảng biến thiên khối lượng TDSR Disolcel_T từ 36 đến 40 mg vμ tá dược độn Comprecel từ 90 đến 108 mg tỷ lệ giải phóng dược chất sau 10 lμ cao Điều nμy giải thích nhờ vai trị Comprecel cơng thức viên, lμ mét tá dược độn lμm cho viên dễ rã, với chế gây rã viên lμ chế trương nở Do đó, lượng lớn Comprecel lμm tăng khả rã vμ hòa tan viên nén Đối với TDSR Disolcel, tỷ lệ thường dùng theo lý thuyết 5% [30] Quá tỷ lệ thích hợp, TDSR tạo líp hμng rμo nhít bên hạt, lμm cản trở q trình rã vμ hịa tan dược chất Ảnh hưởng khối lượng tá dược độn HPC vμ khối lượng tá dược rã ngoμi Disolcel_N đến phần trăm giải phóng dược chất sau 15 thể qua mặt đáp hình Y15 (%) HPC (mg) Disolcel_N (mg) Y15 (%) 39 Hình 7: Ảnh hưởng khối lượng tá dược độn HPC vμ khối lượng tá dược rã ngoμi Disolcel_N đến phần trăm giải phóng dược chất sau 15 (với khối lượng Comprecel = 90 mg, khối lượng Disolcel_T = 54 mg) Nhận xét: - Tương tù nh ảnh hưởng HPC Y5, phần trăm giải phóng dược chất sau 15 chịu ảnh hưởng khối lượng tá dược độn, rã HPC Khối lượng HPC tăng lμm tăng giải phóng dược chất sau 15 Sự tăng nμy khơng đáng kể khoảng tăng từ đến 40 mg HPC, đột ngột tăng mạnh (đường biểu diễn thẳng đứng) khoảng từ 40 đến 85 mg HPC Khoảng 85 – 90 mg HPC lμm tốc độ tăng giải phóng dược chất chậm dần - Khối lượng TDSR ngoμi Disolcel_N ảnh hưởng không nhỏ đến thay đổi giải phóng dược chất sau 15 Khi Disolcel_N tăng nhẹ từ 18 đến 30 mg % dược chất giải phóng tăng khơng đáng kể Lượng Disolcel_N tăng từ 30 đến 50 mg lại lμm cho lượng dược chất giải phóng tăng cao đến khoảng 77% sau 15 Khoảng biến thiên khối lượng TDSR ngoμi từ 50 đến 54 mg lμm thay đổi không đáng kể % giải phóng dược chất sau 15 Từ xác định tỷ lệ dùng phù hợp cho TDSR ngoμi cơng thức viên nén giải phóng nhanh cefadroxil để đạt khả giải phóng dược chất cao sau 15 lμ khoảng 6% - Phần trăm giải phóng dược chất sau 15 lμ cao khối lượng HPC vμ khối lượng Disolcel_N lμ lớn 2.3.6 Tối ưu hóa cơng thức viên nén giải phóng nhanh cefadroxil • Phương pháp: Dùa mối quan hệ biến đầu vμo với biến đầu vừa thiết lập được, tiến hμnh tối ưu hóa nhờ phần mềm INFORM 3.1 • Tối ưu hóa: với mục đích tìm cơng thức viên nén có khả giải phóng dược chất nhanh nhất, đặc biệt 15 đầu, sử dụng phần mềm INFORM 3.1, ưu tiên biến đầu Y5, Y10, Y15 cho đạt giá trị tối đa Công thức viên nén tối ưu tìm sau: Cefadroxil 500 mg 40 HPC 90 mg Comprecel 108 mg Disolcel_T 38,27 mg Disolcel_N 49,98 mg Talc + magnesi stearat + natri lauryl sulfat 36 mg Erapac 69,25 mg Tá dược dính PVP 10%/ ethanol 35 ml Dù đốn phần trăm dược chất giải phóng sau thời điểm cố định là: Bảng 14: Phần trăm giải phóng dược chất viên nén bào chế theo công thức tối ưu phần mềm INFORM 3.1 dự đoán Y5 Y10 32,4% 67,5% Y15 Y20 84,0% Y25 89,7% 92,5% Y30 93,6% • Tiến hμnh thực nghiệm vμ đánh giá khả giải phóng dược chất viên nén cefadroxil giải phóng nhanh theo cơng thức tối ưu Bμo chế: bμo chế viên nén theo công thức tối ưu theo mục 2.2.1 Thử độ rã: - Tiến hμnh theo mục 2.2.2, kết lμ thời gian rã viên trung bình, nằm khoảng từ 35 giây đến 05 giây Thử độ hòa tan: - Tiến hμnh theo mục 2.2.2, kết trình bμy bảng 10 Kiểm tra mức độ phù hợp công thức tối ưu lý thuyết so với thực tế Bảng 15: So sánh kết hịa tan Thời gian Sau Sau 10 Sau 15 Sau 20 Sau 25 % giải phóng thực tế 31,0 67,6 81,6 89,5 94,0 41 % giải phóng dự đốn 32,4 67,5 84,0 89,7 92,5 Sau 30 96,8 93,6 Nhận xét: Qua bảng số liệu thấy kết giải phóng dược chất viên nén tối ưu thực tế gần với kết dự đoán phần mềm Vậy viên nén giải phóng nhanh cefadroxil có khả giải phóng dược chất nhanh nh dù đốn Dập mẻ lớn để khẳng định kết công thức tối ưu Chóng tơi tiến hμnh bμo chế viên nén giải phóng nhanh cefadroxil theo cơng thức tối ưu với quy mô 2000 viên để khẳng định công thức Quá trình nhμo Èm thực máy nhμo trộn hμnh tinh Savaria vμ trộn tá dược trơn hộp trộn để đạt đồng cao khối hạt Qui trình bμo chế sau: 42 Dỵc chất tá dợc Cân, rây Rây: 0,5 mm Thời gian: 30 phút Trộn bột kép Tốc độ: 110 vòng / PVP 10% / ethanol phótphut T¹o khèi Èm Thời gian: 20 phút Tốc độ: 110 vòng / phút Xát hạt Sấy hạt Rây: 1,0 mm Nhiệt độ: 50oC §é Èm: – % Sưa h¹t talc, magnesi stearat, NALS, Disolcel_N mịn (rây: 0,18 mm) Đánh giá chất l ợng viên Trộn cốm khô Rây:0,8 mm Thời gian: 10 phút Tốc độ: 100 vòng / phút Dập viên Lùc nÐn: 7-9 kP KÝch thíc: 21 8,5 mm H×nh Sơ đồ bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh Dập viên máy tâm sai thu viên đẹp, mặt mịn, đạt độ bền học với khối lượng vμ độ cứng ổn định Thử độ rã 43 - Tiến hμnh theo mục 2.2.2 Kết thu đồng đều, thời gian rã trung bình mẫu viên lμ từ 31 giây đến 48 giây Định lượng - Tiến hμnh theo mục 2.2.3 - Kết quả: Dung dịch thử pha có nồng độ: 500,556 μg/ml Từ peak cefadroxil tính nồng độ dung dịch thử lμ 530,480 μg/ml -> % HL cefadroxil viên nén lμ:% HL = 530,48 × 100/500,556 = 105,98% Nh viên nén cefadroxil đạt tiêu chuẩn định lượng theo USP Thử độ hòa tan - Thử hòa tan 12 lần, giá trị trung bình 12 lần xem lμ kết cuối Bảng 16: % giải phóng dược chất viên nén bào chế theo công thức tối ưu Y10 65,6% Y15 81,2% Y20 88,1% Y25 91,5% Y30 94,2% Phần trăm gi¶i phãng (%) Y5 31,1% Thêi gian (phót) Hình 9: Đồ thị giải phóng viên nén tối ưu so sánh lơ mẻ Nh khơng có sai khác đáng kể khả giải phóng dược chất viên nén bào chế theo công thức tối ưu mẻ nhỏ 100 viên mẻ lớn 200 viên • Qua kết thử hịa tan viên, chóng tơi nhận thấy thực tế khả giải phóng dược chất 10 đầu viên bị hạn chế lμ tốc độ rã vμ hòa tan hạt chậm Mặc dù TDSR thể hết vai trị rắn hạt lμm cho khơng thể rã nhanh vμ hòa tan nhanh Thực nghiệm cho thấy xát hạt PVP 10%/ ethanol tuyệt đối lμm cho hạt rắn vμ 44 Do đó, việc nghiên cứu thay đổi vμi loại tá dược dính khác lμm cải thiện độ hòa tan viên nén 45 PHẦN - KẾT LUẬN VΜ ĐỀ XUẤT 3.1 KẾT LUẬN: Sau thời gian tìm hiểu lý thuyết tiến hành thực nghiệm, thu kết sau: • Khảo sát loại vμ khoảng sử dụng số loại tá dược thích hợp cho cơng thức bμo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh theo phương pháp xát hạt ướt • Đánh giá chiều hướng ảnh hưởng số yếu tố đến khả giải phóng dược chất cefadroxil từ viên nén Các yếu tố làm tăng khả giải phóng dược chất khối lượng tá dược độn, rã HPC, khối lượng tá dược độn Comprecel, lượng tá dược siêu rã Disolcel phù hợp, sử dụng chất diện hoạt natri lauryl sulfat, tá dược trơn talc magnesi stearat • Bμo chế 18 mẫu viên nén theo phương pháp xát hạt ướt • Nhờ phần mềm Inform 3.1 tìm cơng thức tối ưu cho bμo chế viên nén phương pháp xát hạt ướt nh sau: Cefadroxil 500 mg HPC 90 mg Comprecel 108 mg Disolcel_T 38,27 mg Disolcel_N 49,98 mg Talc + magnesi stearat + natri lauryl sulfat 36 mg Erapac 69,25 mg Tá dược dính PVP 10%/ ethanol 35 ml Viên nén bμo chế theo cơng thức nμy có hình thức đẹp, đạt độ bền học, đồng khối lượng Khả giải phóng dược chất viên 10 đầu không viên nén bào chế theo phương pháp dập thẳng, từ thứ 15 phần trăm giải phóng dược chất lμ tương đối nhanh vμ tương đương với viên dập thẳng 46 3.2 ĐỀ XUẤT Do thời gian lμm đề tμi có hạn, chúng tơi triển khai vμ thu kết Để phát triển vμ hoμn thiện đề tμi, xin đưa mét vμi đề xuất sau: • Bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh quy mơ lớn thiết bị dập viên quay tròn để khẳng định lại kết thực nghiệm • Tiến hμnh thử độ ổn định loại viên nén giải phóng nhanh cefadroxil bμo chế hai phương pháp khác lμ dập viên qua tạo hạt ướt dập thẳng, qua có thêm so sánh hai phương pháp Tiến hành lùa chọn phương pháp tối ưu để tiếp tục hoàn thiện vμ xây dựng tiêu chuẩn cho viên nén 47 ... Vậy viên nén giải phóng nhanh cefadroxil có khả giải phóng dược chất nhanh nh dù đốn Dập mẻ lớn để khẳng định kết công thức tối ưu Chóng tơi tiến hμnh bμo chế viên nén giải phóng nhanh cefadroxil. .. sau: • Bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh quy mơ lớn thiết bị dập viên quay tròn để khẳng định lại kết thực nghiệm • Tiến hμnh thử độ ổn định loại viên nén giải phóng nhanh cefadroxil. .. vỡ viên [36] 1.4.2 Phương pháp đổ khuôn Viên nén quy ước bμo chế phương pháp dập viên khó có khả rã hòa tan đủ nhanh theo yêu cầu viên nén giải phóng nhanh Viên bμo chế phương pháp đổ khuôn nén