Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat 145 mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH - NGUYỄN THỊ PHƢƠNG THẢO NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN CHỨA TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT 145 MG Luận văn Thạc sĩ Dƣợc học Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ PHƢƠNG THẢO NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN CHỨA TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT 145 MG Chuyên ngành: Công nghệ dƣợc phẩm & bào chế Mã số: 60 72 04 02 Luận văn Thạc sĩ Dƣợc học NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS TRẦN VĂN THÀNH PGS TS HUỲNH VĂN HÓA Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2017 i LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các kết nêu luận văn trung thực chƣa đƣợc công bố cơng trình nghiên cứu khác Tác giả Nguyễn Thị Phƣơng Thảo ii TÓM TẮT Luận văn Thạc sĩ – Khóa 2015-2017 Chun ngành: Cơng nghệ dƣợc phẩm bào chế - Mã số: 60 72 04 02 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN CHỨA TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT 145 MG Nguyễn Thị Phƣơng Thảo Ngƣời hƣớng dẫn : TS Trần Văn Thành PGS TS Huỳnh Văn Hóa Đặt vấn đề Fenofibrat thuốc điều trị rối loạn lipid huyết có ƣu trƣờng hợp tăng triglyceride Tuy nhiên, fenofibrat có độ tan thấp nhiều nghiên cứu chứng minh việc giảm kích thƣớc tiểu phân giúp cải thiện độ tan tăng cƣờng sinh khả dụng hoạt chất Để cải thiện độ tan fenofibrat, đề tài nghiên cứu điều chế tiểu phân có kích thƣớc nano phƣơng pháp “bottom-up” xây dựng công thức viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat 145 mg Đối tƣợng phƣơng pháp nghiên cứu Khảo sát yếu tố ảnh hƣởng điều chế hỗn dịch nano nhƣ chất ổn định, dung môi, nồng độ dung dịch fenofibrat, tỉ lệ hai pha, tốc độ khuấy trộn hai kỹ thuật thu tiểu phân nano rắn: đông khô phun bao tầng sôi Khảo sát công thức dịch phun để tạo tiểu phân nano sử dụng máy phun bao tầng sôi Tiểu phân thu đƣợc đánh giá qua độ tan, độ hịa tan, hình chụp SEM, phổ DSC phổ IR tiến hành dập viên Công thức tối ƣu đƣợc lựa chọn so sánh với viên đối chiếu Lipanthyl NT 145mg khả phóng thích hoạt chất Kết bàn luận Khảo sát đƣợc điều kiện điều chế hỗn dịch nano FF: chất ổn định HPMC E6 0,1% SDS 0,1%, nồng độ dung dịch hoạt chất 50 mg/ ml ethanol 960, tỉ lệ hai pha 1/3 (tt/tt), tốc độ thêm dung dịch hoạt chất 40 ml/ phút, tốc độ khuấy 350 rpm Từ hỗn dịch này, sử dụng phƣơng pháp đông khô phƣơng pháp phun bao tầng sơi thu đƣợc tiểu phân FF có kích thƣớc từ 400 nm đến µm, có độ hịa tan cao 89% sau phút Sử dụng phƣơng pháp phu bao tầng sôi với dịch phun dung dịch hoạt chất thu đƣợc cơng thức tối ƣu P4 với kích thƣớc tiểu phân từ 200 nm đến µm cho độ hòa tan cao (98% phút) Điều chế đƣợc viên nén FF 145 mg từ bột đông khô từ cốm phun bao tầng sôi cho viên nén độ hòa tan cao, đạt 90% sau 30 phút Tuy nhiên, tốc độ hòa tan thấp so với viên đối chiếu Lipanthyl 145 mg Kết luận Xây dựng đƣợc cơng thức quy trình điều chế viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat 145mg chứa tiểu phân nano có độ hịa tan cao so với tiêu chuẩn USP 37 iii ABSTRACT Master’s thesis – Academic course: 2015-2017 Speciality: Pharmaceutical Technology and Pharmaceutics Speciality code: 60 72 04 02 FORMULATION OF FENOFIBRATE TABLET CONTAINING FENOFIBRATE NANOPARTICLES 145 MG Nguyen Thi Phuong Thao Supervisors : Dr Tran Van Thanh Assoc Prof Ph.D Huynh Van Hoa Introduction Fenofibrate is the preferred drug in hypertriglyceridemic cases However, fenofibrate has a low solubility and studies have demonstrated that a decrease in the size of the particles leads to an increases in the solubility and bioavailability of the drug To improve the solubility of fenofibrate, this study is concentrated in formulating fenofibrate nanoparticles by “bottom-up” method and examining the design of fenofibrate 145 mg tablet from these particles Materials and methods Factors influencing the preparation of nano suspension were investigated such as stabilizer, solvent, concentration of fenofibrat solution, two-phase ratio, agitation speed and two techniques forming solid nanoparticle from nanosuspension are freeze drying and fluidized bed spraying The forming of nanoparticles from liquid using fluid bed dryer was studied The obtained particles were evaluated for solubility, dissolution, image by SEM, DSC and IR spectra and then compressed to form tablets The optimal formulas were chosen and compared with Lipanthyl NT 145mg for the release of active ingredients in dissolution test Results and discussion The conditions for preparing nanosuspension of FF were the stabilizer concentration of 0.1% HPMC E6 and 0.1% SDS, concentration of FF in ethanol 50 mg/ ml, solution was added at the rate of 40 ml/ min, stirring speed 350 rpm From this suspension, nanoparticles was forming using freeze drying and fluidized bed spraying methods The obtained particles’ size ranged from 400 nm to µm and the dissolution rate was 89% in minutes by both methods The solution of FF was used to form nanoparticles using fluidized bed spraying and the obtained particles has size ranged from 200 nm to µm and dissolution rate was particularly high (98% in minutes) The tablet, which are forming from particles by freeze drying and fluidized bed spraying, have a high dissolution rate of 90% in 30 minutes However, these dissolution rates are still lower than the dissolution rate of Lipanthyl 145 mg Conclusion The study was successfully in the design of formulation and manufacturing process for fenofibrate tablet containing fenofibrate nanoparticles that have a higher dissolution rate than the standard of USP 37 iv MỤC LỤC DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT vii DANH MỤC BẢNG viii DANH MỤC HÌNH x DANH MỤC SƠ ĐỒ xi ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1.1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU HOẠT CHẤT FENOFIBRAT [1] 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Tác dụng dƣợc lý 1.1.4 Dƣợc động học 1.1.5 Chỉ định chống định 1.1.6 Liều lƣợng cách dùng 1.1.7 Các chế phẩm chứa FF thị trƣờng 1.2 LIÊN QUAN KÍCH THƢỚC TIỂU PHÂN VÀ DẠNG THÙ HÌNH CỦA HOẠT CHẤT ĐẾN SINH KHẢ DỤNG CỦA THUỐC 1.2.1 Kích thƣớc tiểu phân hoạt chất 1.2.2 Dạng thù hình tiểu phân hoạt chất 1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU GIẢM KÍCH THƢỚC VÀ THAY ĐỔI DẠNG THÙ HÌNH LÀM TĂNG SINH KHẢ DỤNG CỦA FF 1.4 TIỂU PHÂN NANO 1.4.1 Khái niệm 1.4.2 Ƣu điểm 1.5 UP” ĐIỀU CHẾ TIỂU PHÂN NANO SỬ DỤNG KỸ THUẬT “BOTTOM9 1.5.1 Kỹ thuật thay đổi dung môi 10 1.5.2 Kỹ thuật tạo tiểu phân nano dựa trình loại bỏ dung môi từ dung dịch hoạt chất ứng dụng thu tiểu phân nano rắn từ hỗn dịch 12 1.6 PHƢƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ CÁC TÍNH CHẤT HĨA LÝ VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA HỆ PHÂN TÁN NANO 16 v 1.6.1 Tính chất 16 1.6.2 Kích thƣớc phân bố kích thƣớc tiểu phân nano 16 1.6.3 Hình thể học 17 1.6.4 Thế zeta 17 1.6.5 Kết tinh tƣợng đa hình 17 1.6.6 Độ ổn định vật lý 17 1.7 CÁC PHƢƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN 19 1.7.1 Phƣơng pháp xát hạt 19 1.7.2 Phƣơng pháp dập trực tiếp 20 1.8 THỬ NGHIỆM ĐỘ HÒA TAN 22 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 23 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.2.1 Xây dựng thẩm định quy trình định lƣợng FF viên nén nghiên cứu môi trƣờng thử độ hòa tan phƣơng pháp quang phổ UV-Vis 26 2.2.2 Xây dựng cơng thức quy trình điều chế tiểu phân nano FF kỹ thuật “Bottom - up” 31 2.2.3 Xây dựng công thức viên nén nano FF 145 mg so sánh với chế phẩm Lipanthyl NT 145 mg thị trƣờng khả phóng thích hoạt chất 42 CHƢƠNG KẾT QUẢ 47 3.1 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG FF TRONG VIÊN NÉN NGHIÊN CỨU VÀ TRONG THỬ NGHIỆM ĐỘ HÒA TAN BẰNG PHƢƠNG PHÁP QUANG PHỔ UV-VIS 47 3.1.1 Xây dựng thẩm định quy trình định lƣợng FF viên nén nghiên cứu phƣơng pháp quang phổ UV-Vis 47 3.1.2 Xây dựng thẩm định quy trình định lƣợng FF thử nghiệm độ hịa tan viên nén nghiên cứu 51 3.2 XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ TIỂU PHÂN NANO FF BẰNG KỸ THUẬT “BOTTOM - UP” 53 vi 3.2.1 Điều chế tiểu phân nano FF kỹ thuật thay đổi dung môi kỹ thuật thu tiểu phân nano rắn 53 3.2.2 Điều chế tiểu phân nano kỹ thuật phun dung dịch hoạt chất lên cốm trơ sử dụng máy phun bao tầng sôi 70 3.3 XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN NANO FF VÀ SO SÁNH VỚI CHẾ PHẨM LIPANTHYL NT 145 MG TRÊN THỊ TRƢỜNG VỀ KHẢ NĂNG PHĨNG THÍCH HOẠT CHẤT 77 3.3.1 Xây dựng công thức viên nén FF 145 mg từ bột đông khô 77 3.3.2 Xây dựng công thức viên nén FF từ cốm phun bao tầng sôi 81 CHƢƠNG BÀN LUẬN 84 4.1 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG FF TRONG VIÊN NÉN NGHIÊN CỨU VÀ TRONG THỬ NGHIỆM ĐỘ HÒA TAN BẰNG PHƢƠNG PHÁP QUANG PHỔ UV-VIS 84 4.2 XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ TIỂU PHÂN NANO FF BẰNG KỸ THUẬT “BOTTOM - UP” 84 4.2.1 Điều chế tiểu phân nano FF kỹ thuật thay đổi dung môi kỹ thuật thu tiểu phân nano rắn 84 4.2.2 Điều chế tiểu phân nano kỹ thuật phun dung dịch hoạt chất lên cốm trơ sử dụng máy phun bao tầng sôi 90 4.3 XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN NANO FF VÀ SO SÁNH VỚI CHẾ PHẨM LIPANTHYL NT 145 MG TRÊN THỊ TRƢỜNG VỀ KHẢ NĂNG PHĨNG THÍCH HOẠT CHẤT 91 4.3.1 Xây dựng công thức viên nén FF 145 mg từ bột đông khô 91 4.3.2 Xây dựng công thức viên nén FF 145 mg từ cốm phun bao tầng sôi93 CHƢƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 94 TÀI LIỆU THAM KHẢO 96 vii DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT STT Chữ viết tắt BCS Từ nguyên gốc Nghĩa tiếng việt Biopharmaceutical Classification Hệ thống phân loại sinh System dƣợc học Dập trực tiếp DC Direct compression DMSO Dimethyl sulfoxide DSC Differential scanning calorimetry FF Fenofibrate HPMC Hydroxypropyl Methylcellulose IR Infrared Hồng ngoại kl/ tt Khối lƣợng/ thể tích Khối lƣợng/ thể tích P188 Poloxame 188 10 PDI Poly Dispersity Index 11 PVA Polyvinyl alcohol 12 PVP Polyvinyl pyrrolidon 13 RLLM Rối loạn Lipid Máu Rối loạn Lipid Máu 14 rpm Revolutions Per Minute Vòng/ phút 15 RSD Relative standard deviation Độ lệch chuẩn tƣơng đối 16 SDS Sodium dodecyl sulfat Natri dodecyl sulfat 17 SEM Scanning Electron Microscope Kính hiển vi điện tử quyét 18 TEM Transmission Electron Kính hiển vi điện tử truyền Microscopy qua Phân tích nhiệt quét vi sai Chỉ số đa phân tán 19 TPGS Tocopherol polyethylene glycol 20 tt/ tt Thể tích/ thể tích Thể tích/ thể tích 21 USP United States Pharmacopoeia Dƣợc điển Mỹ 22 UV-Vis Ultraviolet-Visible Tử ngoại – khả kiến viii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các chế phẩm FF thị trƣờng Bảng 2.1 Danh sách nguyên liệu, hóa chất dung môi dùng thực nghiệm 24 Bảng 2.2 Danh sách trang thiết bị dùng thực nghiệm 25 Bảng 2.3 Công thức pha dãy nồng độ dung dịch xác định tƣơng quan tuyến tính độ hấp thu nồng độ FF 28 Bảng 2.4 Công thức khảo sát phối hợp polyme với chất diện hoạt 33 Bảng 2.5 Công thức khảo sát dung mơi hịa tan FF 34 Bảng 2.6 Các công thức khảo sát nồng độ FF dung môi tỉ lệ dung dịch hoạt chất/ môi trƣờng phân tán 35 Bảng 2.7 Công thức khảo sát tốc độ khuấy trộn 35 Bảng 2.8 Các công thức khảo sát đông khô 37 Bảng 2.9 Công thức điều chế cốm từ avicel pH 101 lactose tỉ lệ 1:2 38 Bảng 2.10 Công thức dịch phun sử dụng polymer PVP K30 40 Bảng 2.11 Công thức khảo sát phối hợp PVP K30 với chất diện hoạt 41 Bảng 2.12 Các công thức khảo sát thành phần viên nén từ bột đông khô 44 Bảng 2.13 Các công thức khảo sát dập viên từ cốm phun bao tầng sôi P4 45 Bảng 3.1 Kết tƣơng quan nồng độ FF độ hấp thu môi trƣờng SDS 0,05 M 48 Bảng 3.2 Kết khảo sát độ mẫu thử viên nén từ bột đông khô 50 Bảng 3.3 Kết khảo sát độ viên nén từ cốm phun bao tầng sôi 50 Bảng 3.4 Kết khảo sát độ xác 51 Bảng 3.5 Khảo sát loại polyme môi trƣờng phân tán 53 Bảng 3.6 Hiệu suất tạo tiểu phân theo kích thƣớc cơng thức A1-A4 55 Bảng 3.7 Hiệu suất tạo tiểu phân theo kích thƣớc cơng thức A3, A5 56 Bảng 3.8 Hiệu suất tạo tiểu phân theo kích thƣớc công thức B1 - B5 58 Bảng 3.9 Độ tan công thức M1, M2 hiệu cải thiện độ hòa tan so với FF nguyên liệu 61 Bảng 3.10 Độ hòa tan công thức M1 M2 môi trƣờng SDS 0,05 M 62 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 86 hợp với môi trƣờng phân tán Đồng thời, việc tăng nồng độ hoạt chất làm tăng độ nhớt dung dịch, cản trở khuếch tán hoạt chất vào môi trƣờng phân tán 17 Kết cho thấy nồng độ FF 50 mg/ ml cho kích thƣớc tiểu phân nhỏ Điều giải thích nồng độ cao dễ dàng đạt đƣợc trạng thái q bão hịa phối hợp vào mơi trƣờng phân tán Kết đƣợc thể nghiên cứu Teresa B Tierney cộng (2015) [41] Khảo sát tỉ lệ dung dịch hoạt chất/ môi trƣờng phân tán (tt/ tt) với tỉ lệ: 1:2; 1/3; 1:4 Ở tỉ lệ 1:2, tiểu phân tạo thành có kích thƣớc lớn, đồng thời tốc độ kết tụ xảy nhanh (sau 15 phút tỉ lệ tiểu phân nano giảm nửa sau 30 phút gần nhƣ kết tụ thành tiểu phân micro) Sự giảm tỷ lệ dung môi/ môi trƣờng phân tán tỉ lệ 1/3 làm giảm kích thƣớc tiểu phân Tuy nhiên, tiếp tục giảm thêm đến tỉ lệ 1:4 giảm thêm khơng làm giảm kích thƣớc tiểu phân mà làm tăng tốc độ kết tụ [17] Nhƣ vậy, dùng ethanol 960 để hòa tan FF nồng độ 50 mg/ ml tỉ lệ dung môi/ môi trƣờng phân tán 1/3 cho hiệu suất tối ƣu - Khảo sát tốc độ khuấy trộn Khảo sát mức tốc độ 150, 250, 350 rpm cho thấy tốc độ 350 rpm cho hiệu suất tạo tiểu phân nano cao hỗn dịch nano bền Do tăng tốc độ khuấy trộn làm tăng khả phân tán FF vào môi trƣờng phân tán làm giảm kích thƣớc tiểu phân tạo thành [21]  Dựa khảo sát trên, đề tài lựa chọn điều kiện để điều chế hỗn dịch nano FF nhƣ sau: - Chất ổn định nồng độ môi trƣờng phân tán: HPMC E6 0,1% + SDS 0,1% - Tỉ lệ dung dịch hoạt chất/ môi trƣờng phân tán: 1/3 (tt/ tt) - Nồng độ FF/ dung môi ethanol 960: 50 mg/ ml - Tốc độ thêm dung dịch hoạt chất: 40 ml/ phút - Tốc độ khuấy: 350 rpm - Nhiệt độ: 25 0C Nhƣ vậy, với điều kiện đƣợc thiết lập này, đề tài điều chế đƣợc hỗn dịch nano với hiệu suất tạo nano ban đầu đạt 100% với đa số kích thƣớc tiểu phân dao Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 87 động từ 100-800 nm, trì 15 phút sau 30 phút lại 80% So sánh với nghiên cứu Teresa B Tierney cộng (2015), điều chế hỗn dịch nano FF thu đƣợc tiểu phân nano có kích thƣớc 200-300 nm với chất ổn định PVA 0,2% Tuy nhiên, hỗn dịch khơng bền, trì đƣợc kích thƣớc nano 11 phút sau 21 phút tiểu phân kết tụ thành 4-5 µm Nhƣ vậy, nhìn chung hỗn dịch nano đƣợc tạo từ phƣơng pháp kết tủa chƣa ổn định, tiểu phân có khuynh hƣớng kết tụ thành kích thƣớc lớn để giảm lƣợng tự Cần nghiên cứu thêm chế gây bất ổn định, từ chọn đƣợc loại chất ổn định phù hợp 4.2.1.2 Các kỹ thuật thu tiểu phân nano rắn  Kỹ thuật đơng khơ Từ hình chụp SEM cơng thức M1 cho thấy phân bố kích thƣớc tiểu phân khơng đều, đa số có kích thƣớc 400-800 nm, bên cạnh cịn có tiểu phân có kích thƣớc lớn 5-8 µm Nhƣ q trình đơng khơ có tƣợng kết tụ xảy ra, tinh thể nƣớc tách ra, nồng độ tiểu phân nano hỗn dịch tăng lên dẫn đến hợp không thuận nghịch 17 Đồng thời, giới hạn trang thiết bị nên trình làm đông hỗn dịch ban đầu kéo dài, ảnh hƣởng đến độ bền hỗn dịch Đƣờng mannitol đƣợc thêm vào hỗn dịch nồng độ 2% công thức M2 Trên hình chụp cơng thức M2 qua kính hiển vi điện tử quét cho thấy tiểu phân FB có kích thƣớc từ 0,7-4 µm nằm tách biệt với tinh thể hình que dài mannitol cho thấy mannitol không tạo đƣợc phần khung bao bảo vệ tiểu phân FF Do đó, việc thêm mannitol khơng ngăn cản kết tụ mà cịn làm tăng kích thƣớc tiểu phân Nghiên cứu Felix Franks (1998) cho thấy, mannitol tách khỏi dung dịch dƣới dạng tinh thể suốt q trình đơng khơ [16] Phổ IR công thức M1, M2 cho hai đỉnh hấp số sóng 1728 cm-1 1650 cm-1 tƣơng tự với đỉnh đặc trƣng FF nguyên liệu Điều cho thấy khơng có khác biệt mặt cấu trúc FF công thức M1, M2 so với FF nguyên liệu mức độ phân tử Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 88 Kết chụp DSC cho thấy có tƣơng tác định FF tá dƣợc Liên kết phân tử FF mẫu bột đông khô M1, M2 yếu so với FF nguyên liệu nên có độ tan cao Tuy nhiên, tiểu phân FF tồn dạng tinh thể Độ tan nƣớc M1 cao M2 tăng gấp 15 lần so với độ tan FF nguyên liệu Thử nghiệm độ hòa tan mẫu M1 đạt 95% sau 10 phút Nhƣ vậy, tăng độ tan độ hịa tan đạt đƣợc giảm kích thƣớc đồng thời tƣơng tác định tiểu phân FF với chất ổn định  Kỹ thuật phun bao tầng sơi Hình chụp SEM công thức F1, tiểu phân sau phun bám bề mặt cốm trơ có hình cầu, kích thƣớc phân bố khơng từ khoảng 0,4-5 µm Điều giải thích thời gian phun kéo dài hỗn dịch không bền theo thời gian Nghiên cứu Vijaykumar N cộng (2014) điều chế hỗn dịch nano FF kích thƣớc từ 0,072-0,546 nm kỹ thuật nghiền bi phun hỗn dịch lên nhân lactose sử dụng máy phun bao tầng sơi cho kích thƣớc tiểu phân từ 0,082-0,935 nm Nhƣ vậy, trình phun có ghi nhận tăng kích thƣớc tiểu phân [44] Phổ IR công thức F1 cho hai đỉnh hấp thu đặc trƣng số sóng 1728 cm-1 1653 cm-1 lần lƣợt tƣơng ứng với nhóm C=O ester ceton So sánh với đỉnh ceton phổ IR FF nguyên liệu, đỉnh ceton F1có lệch cm-1 nên nghiêng dạng vơ định hình (có đỉnh 1656 cm-1) 9 Tuy nhiên FF tồn dạng tinh thể Phổ DSC cho thấy FF dạng tinh thể chƣa thấy có tƣơng tác rõ rệt mặt hóa học FF với tá dƣợc Nhƣ vậy, sƣ tăng độ tan F1 so với FF nguyên liệu chủ yếu giảm kích thƣớc tiểu phân FF  So sánh kỹ thuật thu tiểu phân nano từ hỗn dịch sử dụng kỹ thuật phun bao tầng sôi kỹ thuật đông khơ Nhìn chung, hai kỹ thuật loại dung môi từ hỗn dịch để thu đƣợc tiểu phân nano rắn Các tiểu phân thu đƣợc dạng tinh thể diện nƣớc, dạng vơ định hình dễ bị chuyển thành dạng tinh thể Sự tăng số điện môi Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 89 dung môi làm giảm lƣợng phân tử tăng moment lƣỡng cực, làm thay đổi cấu trúc phân tử 5 - So sánh độ hòa tan sản phẩm thu đƣơc từ hai kỹ thuật trên: Kết xử lý thống kê cơng cụ Anova yếu tố có lặp để kiểm tra khác biệt độ hòa tan công thức M1, F1 thời điểm, ta có: F = 3,07 < F(1; 8; 0,95) = 4,49 Vậy tốc độ hịa tan cơng thức M1 F1 khác khơng có ý nghĩa - Nhận xét: Hai kỹ thuật giúp loại bỏ dung mơi, thu đƣợc tiểu phân FF rắn có kích thƣớc nhỏ, cho độ hòa tan cao rõ rệt so với FF nguyên liệu để chuẩn bị cho giai đoạn dập viên Tuy nhiên, việc sử dụng hai kỹ thuật nhiều hạn chế Nồng độ hỗn dịch nano thấp nên lƣợng chất lỏng cần phải loại bỏ lớn, tốn nhiều thời gian Trong khi, tiểu phân FF hỗn dịch khơng bền, có xu hƣớng tụ lại thành tiểu phân có kích thƣớc lớn Do đó, kích thƣớc tiểu phân phân bố khơng o Kỹ thuật đông khô: Thời gian làm đông ban đầu kéo dài, ảnh hƣởng đến độ bền kích thƣớc tiểu phân hoạt chất FF Một nhƣợc điểm khác bột đơng khơ có độ xốp cao, tỉ trọng thấp Hơn nữa, qúa trình làm đơng kéo dài nên độ xốp khối bột lớn [16] Trong thực tế đề tài để giảm thời gian đông khô, mẫu đƣợc chia thành lƣợng nhỏ cốc nhôm lƣợng mẫu đông khô thu đƣợc tƣơng đối Lƣợng mẫu vật đựng nhỏ làm tăng tốc độ đông khô giảm thời gian làm đơng giảm bề dày, tăng diện tích bề mặt làm tăng tốc độ làm khô Tuy nhiên, hạn chế thiết bị làm đông ban đầu sử dụng tủ lạnh thông thƣờng nên chia mẫu q nhỏ chuyển qua máy đơng khơ mẫu dễ bị chảy lỏng q trình khơ khơng xảy đƣợc o Kỹ thuật phun bao tầng sôi: Do dịch phun có nồng độ FF thấp 1% (kl/ tt ) nên thể tích phun dịch lớn, thời gian phun kéo dài, hỗn dịch nano FF khơng bền theo thời gian Vì phải chia làm nhiều lần pha mẫu với thể tích nhỏ, khó áp dụng quy mô lớn Tuy nhiên, so với kỹ thuật đơng khơ, kỹ thuật Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 90 phun hỗn dịch lên cốm trơ giúp cải thiện đƣợc tỉ trọng hỗn hợp sau phun, sẵn sàng cho giai đoạn dập viên 4.2.2 Điều chế tiểu phân nano kỹ thuật phun dung dịch hoạt chất lên cốm trơ sử dụng máy phun bao tầng sôi Với yêu cầu tá dƣợc thêm vào phải có độ tan tốt ethanol 960, khơng đƣợc tạo kết tinh suốt trình phun sấy, PVP K30 polyme đƣợc lựa chọn để đồng phu sấy với FF Công thức P2 với nồng độ PVP K30 2% có độ tan độ hịa tan cao công thức P1 Do nồng độ cao hơn, hiệu bảo vệ tiểu phân khỏi kết tinh tốt [15] Đồng thời, nồng độ PVP cao hơn, dịch phun nhớt nên khả bám lên nhân trơ đƣợc tốt hơn, cho hiệu suất thu tiểu phân FF công thức P2 cao công thức P1 Khi phối hợp thêm với với chất diện hoạt cho độ tan độ hòa tan tăng đáng kể tỉ lệ thuận theo nồng độ phối hợp So sánh hai chất diện hoạt Vitamin E TPGS SDS nồng độ kết hợp 0,3% ta thấy: - Quan sát hình chụp qua kính hiển vi, cơng thức P4 cho kích thƣớc hạt nhỏ từ 0,22 µm, nhỏ so với cơng thức P6 từ 2-5 µm - Phổ IR, đỉnh ceton cơng thức P4 có lệch cm-1 so với đỉnh ceton FF nguyên liệu nên nghiêng dạng vơ định hình (có đỉnh 1656 cm-1) [9] Nhƣ vậy, có tƣơng tác định liên kết phân tử FF công thức Công thức P6 cho hai đỉnh hấp thu tƣơng tự nhƣ FF nguyên liệu, cho thấy khơng có khác biệt cấu trúc mức độ phân tử - Phổ DSC cho thấy P6 khơng có thay đổi so với hỗn hợp trộn vật lý Trong P4 có giảm nhiệt dung riêng nên có tƣơng tác định FF tá dƣợc, góp phần làm tăng độ tan công thức Tuy nhiên, tƣơng tác khơng phải tƣơng tác hóa học, đơn lực tƣơng tác vật lý nhƣ lực tĩnh điện, lực Van der Walls… Nhƣ vậy, công thức phun dung dịch lên nhân cốm trơ có phối hợp PVP K30 chất diện hoạt, P4 cho kích thƣớc nhỏ phối hợp vitamin E TPGS làm giảm sức căng bề mặt giúp tiểu phân dễ dàng phân tán thành hạt nhỏ, Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 91 đồng thời FF có độ tan tốt vitamin E TPGS giúp làm chậm trình kết tinh Nhƣ vậy, yếu tố nhƣ giảm kích thƣớc, tƣơng tác FF tá dƣợc, độ tan cao FF vitamin E TPGS góp phần làm tăng độ tan nƣớc, gấp 21,41 lần so với FF nguyên liệu Theo nghiên cứu Esther Amstad cộng (2016) đồng phun sấy FF với PVP tạo đƣợc tiểu phân nano dạng vơ định hình ổn định trạng thái tháng So sánh với nghiên cứu này, việc phun dung dịch hoạt chất sử dụng máy phun bao tầng sơi cịn nhiều hạn chế Esther Amstad cộng sử dụng đầu súng phun đặc biệt “microfluidic nebulator” sử dụng lỗ khí với đầu vào nhỏ đƣợc loe rộng tạo giọt phun siêu nhỏ dƣới áp lực tới 0,28 MPa Cấu trúc vơ định hình đƣợc tạo dung môi đƣợc bay nhanh khơng có thời gian cho xếp thành tinh thể Trong đó, giọt phun tạo từ đầu súng phun máy phun bao tầng sôi lớn bay dung môi chậm giọt dịch phun phải chạm đƣợc vào bề mặt cốm trơ trƣớc bay Hơn việc sử dụng dung dịch hoạt chất nồng độ cao PVP K30 không đủ để bảo vệ hoạt chất khỏi kết tinh Đặc biệt FF chất có nhiệt độ chuyển kính thấp -20 0C có khuynh hƣớng cao dạng tinh thể, trình kết tinh thƣờng xảy nhanh so với kết thúc trình kết tủa kết dạng tinh thể đƣợc hình thành Khi xuất mầm tinh thể hình thành tinh thể điều không tránh đƣợc [14] 4.3 XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN NANO FF VÀ SO SÁNH VỚI CHẾ PHẨM LIPANTHYL NT 145 MG TRÊN THỊ TRƢỜNG VỀ KHẢ NĂNG PHĨNG THÍCH HOẠT CHẤT 4.3.1 Xây dựng cơng thức viên nén FF 145 mg từ bột đông khô Viên nén từ bột đông khô Bột đông khô thu đƣợc từ cơng thức M1 có độ hịa tan cao đạt 89,9% sau phút Tuy nhiên, nhƣợc điểm bột đông khô độ xốp lớn tỉ trọng biểu kiến nhỏ 0,041 g/ ml, độ trơn chảy kém, khó dập viên trực tiếp Vì vậy, tá dƣợc đƣợc thêm vào để cải thiện đặc tính Dicalciphosphat khan Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 92 mannitol DC có tỉ trọng lớn độ trơn chảy tốt đƣợc thêm vào để cải thiện tỉ trọng, độ trơn chảy khối bột Hơn nữa, mannitol DC có đặc tính khơng hút ẩm, thích hợp sử dụng với bột đơng khơ có tính hút ẩm cao Hai tá dƣợc có đặc tính biến dạng vỡ chủ yếu Đề tài phối hợp thêm với tá dƣợc avicel PH102 có tính biến dạng dẻo nồng độ cố định 20% Khảo sát tỉ lệ mannitol DC : Dicalciphosphat khan cho thấy tỉ lệ thấp cho khả cải thiện tính trơn chảy tốt dicalciphosphat khan có tỉ trọng tính trơn chảy tốt so với mannitol DC Tuy nhiên, dicalciphosphat khan tỉ lệ cao cho viên có độ cứng thấp Dựa đặc điểm này, CT2 công thức đƣợc lựa chọn Thử độ hòa tan CT2 cho độ hòa tan cao rõ rệt so với viên nén FF nguyên liệu dập viên điều kiện So với viên đối chiếu Lipanthyl NT 145 mg, CT2 cho tốc độ giải phóng hoạt chất nhanh thời điểm 10 phút Sau thời điểm 20, 30 phút độ tan tăng không đáng kể thấp so với viên đối chiếu Điều giải thích viên CT2 có thời gian rã nhanh viên Lipanthyl NT 145 mg nên tốc độ giải phóng hoạt chất thời điểm đầu cao Do CT2 có chứa thành phần dicalciphosphat có tỉ trọng lớn khơng tan mơi trƣờng hịa tan nên chìm xuống đáy cốc, ngăn cản tiếp xúc hoạt chất với mơi trƣờng hịa tan nên viên rã hết nhƣng độ hòa tan thời điểm sau không tăng nhiều Một nhƣợc điểm lớn chƣa khắc phục đƣợc với công thức bột đông khô dập trực tiếp tỉ trọng nhỏ, độ xốp lớn nên thể tích khối bột lớn, vƣợt thể tích cối Cụ thể CT2 tích gấp khoảng 1,5 lần so với cối nên dập viên phải nạp bột thành lần nén tạm trƣớc dập thức Nhƣ vậy, để áp dụng quy mơ lớn, cần có giải pháp khắc phục nhƣ: - Ở giai đoạn đông khô: Làm giảm độ xốp khối bột cần có thiết bị đơng khô đại để làm tăng tốc độ làm đơng mẫu đơng hồn tồn trƣớc chuyển qua giai đoạn làm khô - Giai đoạn dập viên: sử dụng cối chày lớn dùng kỹ thuật xát hạt khô sử dụng máy ép trục lăn khảo sát sử dụng tá dƣợc phù hợp Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 93 4.3.2 Xây dựng công thức viên nén FF 145 mg từ cốm phun bao tầng sôi Một ƣu điểm bật kỹ thuật phun bao tầng sôi so với kỹ thuật phun sấy thu đƣợc cốm có độ trơn chảy cao phù hợp cho dập viên Công thức P4 có kích thƣớc tiểu phân FF nhỏ độ hòa tan cao đƣợc lựa chọn để dập viên Một đặc điểm cốm P4 có hàm lƣợng tá dƣợc dính cao bao gồm dính nội (trong thành phần cốm trơ) dính ngoại (từ dịch phun) Do đó, viên nén tạo thành có độ rã Khảo sát tá dƣợc rã natri croscarmellose crospovidon cho thấy phối hợp hai tá dƣợc cho hiệu so với dùng riêng lẻ CT6 đƣợc lựa chọn so sánh độ hòa tan với viên Lipanthyl NT 145 mg Do có độ rã chậm nên tốc độ giải phóng hoạt chất cơng thức thấp so với viên đối chiếu thời điểm Tuy nhiên, sau 30 phút CT6 có độ hịa tan 90,3% đạt yêu cầu USP 37 (trên 80% sau 30 phút) Nhƣ vậy, cần khảo sát thêm phối hợp tá dƣợc rã với nồng độ thích hợp nhƣ thành phần tá dƣợc dính cơng thức để cải thiện độ rã viên góp phần làm tăng độ hòa tan Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 94 CHƢƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ KẾT LUẬN Đã xây dựng thẩm định đƣợc quy trình định lƣợng FF mơi trƣờng SDS 0,05 M phƣơng pháp quang phổ UV – Vis đạt độ đặc hiệu, tính tuyến tính, độ độ xác Đã điều chế thu đƣợc tiểu phân nano rắn kỹ thuật thay đổi dung môi Khảo sát đƣợc điều kiện điều chế hỗn dịch nano FF: - Chất ổn định nồng độ môi trƣờng phân tán: HPMC E6 0,1% + SDS 0,1% - Tỉ lệ dung dịch hoạt chất/ môi trƣờng phân tán: 1/3 (tt/tt) - Nồng độ FF/ dung môi ethanol 960: 50 mg/ ml - Tốc độ thêm dung dịch hoạt chất: 40 ml/ phút - Tốc độ khuấy: 350 rpm - Nhiệt độ: 25 0C Khảo sát đƣợc cách thu sản phẩm hai kỹ thuật: kỹ thuật đông khô kỹ thuật phun bao tầng sôi thu đƣợc tiểu phân FF có kích thƣớc từ 400 nm đến µm có độ hịa tan cao (M1, F1 có độ hịa tan lần lƣợt 89,8 88,9% sau phút) Đã điều chế đƣợc tiểu phân nano kỹ thuật phun dung dịch hoạt chất lên cốm trơ, sử dụng máy phun bao tầng sơi Cơng thức tối ƣu P4 với kích thƣớc tiểu phân từ 200 nm đến µm cho độ hịa tan cao (98,1% phút) Đã điều chế đƣợc viên nén FF hàm lƣợng 145 mg từ bột đông khô từ cốm phun bao tầng sôi có độ hịa tan (đạt 90% sau 30 phút) cao so với tiêu chuẩn USP 37 (80% sau 30 phút) Trong đó: Viên nén CT2 cho độ hịa tan nhanh viên đối chiếu Lipanthyl NT 145 mg thời điểm 10 phút Viên nén CT6 cho độ hòa tan thấp viên đối chiếu Lipanthyl NT 145 mg thời điểm có độ rã Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 95 ĐỀ NGHỊ - Nghiên cứu cải thiện thơng số quy trình q trình đơng khơ - Nghiên cứu dập viên từ bột đông khô sử dụng cối chày lớn phƣơng pháp dập viên khác làm giảm thể tích khối bột dập viên nhƣ phƣơng pháp xát hạt khô sử dụng máy ép trục lăn - Tối ƣu hóa tá dƣợc dính công thức dịch phun tá dƣợc rã để nâng cao tốc độ giải phóng hoạt chất viên nén từ cốm phun bao tầng sôi - Nghiên cứu ảnh hƣởng q trình dập viên đến kích thƣớc tiểu phân FF Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 96 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Bộ Y tế (2010), Dược thư quốc gia, NXB Y học, Hà Nội, tr 454-455 Hoàng Minh Châu (2014), Công nghệ bào chế dược phẩm, NXB Giáo dục, tr 176-200 Nguyễn Minh Đức, Trƣơng Công Trị (2010), Tiểu phân nano: Kỹ thuật bào chế, phân tích tính chất ứng dụng ngành dược, NXB Y Học, Hồ Chí Minh, tr.27-43, 93-106, 147-176 Lê Quan Nghiệm (2007), Sinh dược học hệ thống trị liệu mới, NXB Y Học, Hồ Chí Minh, tr 86-91 Lê Quan Nghiệm, Huỳnh Văn Hoá (2010), Bào chế sinh dược học, tập 2, NXB Giáo dục, Hà Nội, tr 216-235 Trƣơng Công Trị, Khƣu Mỹ Lệ, Nguyễn Minh Đức (2011), “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano Rutin”, Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 15(1), tr 559-565 TÀI LIỆU TIẾNG ANH Alejandro Cifuentes, Jose L Bernal, Jose C Diez-Masa (1997), “Determination of Critical Micelle Concentration Values Using Capillary Electrophoresis Instrumentation”, Journal Analytical Chemistry , 69, pp 4271-427 Alexander T Florence, Juergen Siepmann (2009), “Tablet Dosage Forms”, Modern Pharmaceutics, 2(5), pp 485-488 Andrea Heinz (2009), “Understanding the solid-state forms of fenofibrate – A spectroscopic and computational study”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 71, pp 100–108 10 Baoyan Zuo et al (2013), “Preparation and in vitro/in vivo evaluation of fenofibrate nanocrystals”, International Journal of Pharmaceutics, 455, pp 267– 269 11 Biswadip S et al (2013), “Bottom-up approaches for preparing drug nanocrystals: Formulation and factors affecting particle size”, International Journal of Pharmaceuticals, 453, pp 127-137 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 97 12 Bo S (2012), “Nanocrystals for the parenteral delivery of poorly water-soluble drug”, Current Opinion in Solid State and Materials Science, 16(6), 295 13 C Doldfin et al (1995), “Dicalcium phosphate dihydrate and anhydrous dicalcium phosphate for direct compression: a comparative study”, International Journal of Pharmaceutics, 124, pp 69-74 14 Esther Amstad et al (2015), “Production of amorphous nanoparticles by supersonic spray-drying with a microfluidic nebulator”, Nanoparticles, 349 (6251), pp 956-959 15 Esther Amstad, Frans A Spaepen, David A Weitzccepted Manuscript (2016), “Stabilization of the Amorphous Structure of Spray-dried Drug Nanoparticles”, The Journal of Physical Chemistry, pp 1-18 16 Felix Franks (1998), “Freeze-drying of bioproducts: putting principles into practice”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 45, pp 221223 17 Ganesh Shete et al (2014), “Stabilizers used in nano-crystal based drug delivery systems”, Journal of Excipients and Food Chemistry, (4), pp 187-199 18 Hans de Waard et al (2009), “Preparation of drug nanocrystals by controlled crystallization: application of a three-way nozzle to prevent premature crystallization for large scale production”, Eur J Pharm Sci., 38, pp 224–229 19 John Rojas, Ira Buckner, Vijay Kumar (2012), “Co-proccessed excipients with enhanced direct compression functionality for improved tableting performance”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 38(10), pp 1159–1170 20 K Dewettinck , A Huyghebaert (1999), “Fluidized bed coating in food technology”, Trends in Food Science & Technology, 10, pp 163-164 21 Kasim N et al (2004), “Molecular properties of WHO essential drugs and provisional biopharmaceutical classification”, Molecular Pharmaceutics, 1(1), pp 87-91 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 98 22 L Bernal, Jose C Diez-Masa (1997), “Determination of Critical Micelle Concentration Values Using Capillary Electrophoresis Instrumentation”, Journal Analytical Chemistry , 69, pp 4271-427 23 Martins O E et al (2012), “Nano technology in drug delivery”, Recent advances in novel drug carrier system, 69, pp 75-80 24 Michal E Matteucci et al (2006), “Drug Nanoparticles by Antisolvent Precipitation: Mixing Energy versus Surfactant Stabilization”, Langmuir, 22, pp 8951- 8959 25 Mudit D (2015), “Enhancing solubility and dissolution of FF by spray drying technique”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 7(1), pp 173 26 N Jagadeesh Babu, Ashwini Nangia (2011), “Solubility Advantage of Amorphous Drugs and Pharmaceutical Cocrystals”, Crystal Growth and Design, 11, pp 2662-2664 27 Naila A Mugheirbi, Krzysztof J Paluch, Lidia Tajber (2014), “Heat induced evaporative antisolvent nanoprecipitation (HIEAN) of itraconazole”, International Journal of Pharmaceutics, 471, pp 400–411 28 P Sheehan, A I Liapis (1998), “Modeling of the Primary and Secondary Drying Stages of the Freeze Drying of Pharmaceutical Products in Vials: Numerical Results Obtained from the Solution of a Dynamic and SpatiallyMulti-Dimensional Lyophilization Modelfor Different Operational Policies”, Biotechnology and Bioengineering, 60(6), pp 712-716 29 R.D Schoenwwald et al (2008), “Powder Characterization”, Developing Solid Oral Dosage Forms,2, pp 169-170 30 Raj Kumar, Prem Felix Siril (2017), “Enhancing the Solubility of Fenofibrate by Nanocrystal Formation and Encapsulation”, AAPS PharSciTech., pp – 31 Raman S K (2013), “Design, development and evaluation of FF and rosuvastatin nanodroplets”, European Scientific Journal, 4, pp 606 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 99 32 Ranjita S (2010), “Nanocrystals: Industrially feasible multifunctional formulation technology for poorly soluble actives”, International Journal of Pharmaceutics, 399(1-2), pp 129-139 33 Linda Felton (2013), “Oral Solid Dosage Forms”, Remington essentials of pharmaceutic, 77(10), pp 591-593 34 Robby A P (2010), “Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications”, Drug discovery, 9, pp 615 35 S Maleki Dizaj et al (2015), “Nanosizing of drugs: Effect on dissolution rate”, Research in Pharmaceutical Sciences, 10(2), pp 95-101 36 Sarsvatkumar Patel, et al (2006), “Compression Physics in the Formulation Development of Tablets”, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst., 23(1), pp 1-10 37 Sheeja Velayudhan Kutty (2012), “Validated UV-Visible Spectrophotometric Method for the Estimation of Fenofibrate in Pure and Pharmaceutical Formulation Using MBTH Reagent”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research, 4(1), pp 74-76 38 Shruti Gour (2010), Manufacturing Nano-Sized Powders using Salt- and SugarAssisted Milling, The Faculty of Drexel University, USA, pp 1-8 16 39 Srinivasan Shanmugam (2015), “Granulation techniques and technologies: recent progresses”, BioImpacts, 5(1), pp 55-56 40 Sunil Kumar, K P R Chowdary, P Suresh (2014), “A comparative evaluation of direct compression and wet granulation methods for formulation of stavudine tablets”, Journal of Global Trends in Pharmaceutical Sciences, 5(3), pp 2000 41 Teresa B Tierney et al (2015), “Investigation of the Particle Growth of Fenofibrate following Antisolvent Precipitation and Freeze−Drying”, Journal of Crystal Growth & Design, 15(11), pp 5213-5222 42 Thao Truong-Đinh Tran et al (2016), “Nanoprecipitation: preparation and application in the field of pharmacy”, Curent Pharmaceutical Design, 22(20), pp 421 43 The United State Pharmacopoeia (USP 37), pp 3548-3549 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 100 44 Vijaykumar N (2010), “Development of oral Tablet dosage form incorporating drug nanoparticles”, Reasearch Journal Pharmaceutical, Biological and Chemical Science, 1(4), pp 952-958 45 Wierzbicki AS (2003), “Statin-fibrate combination: therapy for hyperlipidemia: a review”, Current Medical Research and Opinion, 19(3), pp 155-156 46 Wu L et al (2011), “Physical and chemical stability of drug nanoparticles”, Advanced Drug Delivery Review, 63(6), pp 456-469 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... tài ? ?Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén chứa tiểu phân nano FF 145 mg? ?? đƣợc thực với nội dung cụ thể nhƣ sau: * Xây dựng thẩm định quy trình định lƣợng hoạt chất FF viên nén nghiên cứu môi... độ hòa tan thấp so với viên đối chiếu Lipanthyl 145 mg Kết luận Xây dựng đƣợc cơng thức quy trình điều chế viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat 14 5mg chứa tiểu phân nano có độ hịa tan cao... tài nghiên cứu điều chế tiểu phân có kích thƣớc nano phƣơng pháp “bottom-up” xây dựng công thức viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat 145 mg Đối tƣợng phƣơng pháp nghiên cứu Khảo sát yếu tố ảnh