Nghiên cứu xây dựng công thức viên ketoprofen hòa tan nhanh bằng kỹ thuật đông khô

Với xu hướng phát triển dạng bào chế viên hoà tan nhanh, tăng sinh khả dụng, kỹ thuật đông khô đã phát triển thêm một bước nữa, đó là nghiên cứu bào chế viên rã nhanh, hoà tan nhanh.. Bà

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐAI HỌC D ư ợ c HÀ NÔI

PHẠM THỊ MINH PHƯỢNG

VIÊN KETOPROFEN HOÀ TAN NHANH

BẰNG KỸ THUẬT ĐÔNG KHÔ

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ 2002-2007)

Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế, ĐH Dược HN

PTN Hoá vật liệu, Khoa Hoá, ĐHKHTN, ĐHQGHN

Thời gian thực hiện: 9/2006- 05/2007

LÒI CẢM ƠN

Khoá luận được thực hiện tại phòng thí nghiệm bộ môn Bào chế trường đại học Dược Hà nội, phân tích nhiễu xạ tia X, phân tích nhiệt vi sai tại phòng thí nghiệm Hoá vật liệu, khoa Hoá học, trường đại học Khoa học tự nhiên, ĐHQGHN.

Nhân dịp này, tôi xỉn được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới PGS TS Nguyễn Văn Long, người thầy đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khoá luận.

Tôi củng xin chân thành cảm ơn anh Thọ, phụ trách phòng thí nghiệm Hoá vật liệu đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện khoá luận.

Tôi củng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô giáo, kỹ thuật viên của bộ môn Bào chế đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi tiến hành thực nghiệm tại bộ môn.

Tôi củng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô, cán bộ của trường đại học Dược Hà nội đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và làm việc tại đây.

Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến gia đình, bạn bè, thầy cô những người đã luôn động viên và có nhiều sự giúp

đỡ quý báu với tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu khoa học.

Xin chân thành cảm ơn.

Hà nội, ngày 22 tháng 5 năm 2007

Sinh viên

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIÊT TẮT

ĐẶT VÂN ĐỂ 1

PHẦN 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Khái niệm về viên hoà tan nhanh (giải phóng nhanh) 2

1.2 Phương pháp chế tạo viên rã nhanh 2

1.2.1 Sử dụng tá dược siêu rã 2

1.2.2 Bào chế viên nén tan trong miệng 4

1.2.3 Kỹ thuật thăng hoa 5

1.2.4 Phương pháp chuyển pha các loại đường 5

1.3 Phương pháp cải thiện độ tan của những dược chất ít tan 6

1.3.1 Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 6

1.3.2 Phương pháp đun chảy và kết tinh bằng siêu âm 8

1.4 Kỹ thuật đông khô 8

1.4.1 Định nghĩa 8

1.4.2 Quá trình đông khô 9

1.4.3 ứng dụng đông khô vào bào chế viên rã nhanh, hoà tan nhanh 10

1.5 Ketoprofen 12

1.5.1 Công thức hoá học 12

1.5.2 Tính chất vật lý 12

1.5.3 Độ ổn định và tạp chất phân huỷ 12

1.5.4 Tác dụng dược lý, chỉ định 13

1.5.5 Một số dạng bào chế 13

1.5.6 Nghiên cứu về viên rã nhanh, hoà tan nhanh chứa ketoproíen 13

PHẦN 2: THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 14

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM 14

2.1.1 Nguyên vật liệu 14

2.1.2 Thiết bị sử dụng trong thực nghiệm 15

2.1.3 Phương pháp thực nghiệm 15

2.2 KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT 20

2.2.1 Khảo sát một số tính chất của ketoprofen nguyên liệu 20

2.2.2 Xây dựng công thức viên đông khô ketoproíen 25 mg 25

2.2.3 Quy trình bào chế viên đông khô ketoprofen 25 mg 37

2.2.4 Đánh giá tính chất viên đông khô ketoproíen 25 mg 38

PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC CHỮ VIÊT TẮT

ĐẶT VẤN ĐỂ

Kỹ thuật đông khô là kỹ thuật làm khô được ứng dụng rộng rãi trong công nghệ dược phẩm do có khả năng cải thiện độ ổn định và những đặc tính lý- hoá của sản phẩm Đặc biệt đó là khả năng làm tăng độ tan của những dược chất ít tan Với xu hướng phát triển dạng bào chế viên hoà tan nhanh, tăng sinh khả dụng, kỹ thuật đông khô đã phát triển thêm một bước nữa, đó là nghiên cứu bào chế viên rã nhanh, hoà tan nhanh

Với sự phát triển không ngừng của khoa học kỹ thuật, công nghệ bào chế

đã và đang phát triển những dạng bào chế mới, nhằm cải thiện sinh khả dụng của dược chất Bào chế viên hoà tan nhanh, giải phóng nhanh, từ đó làm tăng sinh khả dụng của dạng thuốc là một trong những hướng nghiên cứu mới hiện nay Đặc biệt đối với những dược chất ít tan, nghèo tính thấm như những dược chất thuộc nhóm thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs): ketoprofen, ibuproíen, piroxicam, flurbiprofen, meloxicam

Để phù hợp với xu thế nghiên cứu bào chế hiện nay, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu xây dựng công thức viên ketoprofen hoà tan nhanh bằng kỹ thuật đông khô” với mục tiêu sau đây:

- Xây dựng được công thức viên ketoproíen hoà tan nhanh bằng kỹ thuật đông khô (ít nhất 85% dược chất hoà tan trong vòng 5 phút)

- Bước đầu nghiên cứu độ ổn định và xây dựng dự thảo TCCS cho chế phẩm

PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1 Khái niệm về thuốc viên hoà tan nhanh (giải phóng nhanh):

Dạng thuốc viên được ưa chuộng do nhiều ưu điểm trong việc sử dụng cũng như trong sản xuất Tuy nhiên, sinh khả dụng của thuốc viên thường kém

ổn định do phải chịu tác động của nhiều yếu tố trong quá trình sản xuất (tạo hạt, dập viên, sự tác động của nhiều tá dược ) và ảnh hưởng của các yếu tố sinh lý (men tiêu hoá, pH, thức ăn ) Việc tạo ra viên giải phóng nhanh đã giải quyết được nhiều trở ngại lớn của dạng bào chế này trong đó đặc biệt là sinh khả dụng được cải thiện đáng kể so với dạng quy ước

Đã có một số tác giả đưa ra khái niệm về viên rã nhanh hay hoà tan nhanh:

L V Allen định nghĩa viên rã nhanh (rapidly disintegrating) hay hoà tan nhanh (rapid-dissolve) là viên đặt trong miệng và rã trong vòng 10-60 giây Theo tác giả, viên rã nhanh trong miệng cũng đồng thời là viên hoà tan nhanh nên có thể đồng nhất hai cách gọi viên rã nhanh hay viên hoà tan nhanh [9].Cục quản lý dược, thực phẩm và thuốc của Hoa Kỳ định nghĩa viên rã nhanh là dạng thuốc rắn có chứa hoạt chất, rã nhanh trong vòng vài giây khi đặt dưới lưỡi

Dược điển châu Âu có cách gọi tương tự, viên phân tán trong miệng (orodisperse) là viên nén đặt trong miệng và phân tán nhanh trước khi nuốt

R Píister định nghĩa viên rã nhanh là dạng thuốc rắn rã và hoà tan trong miệng không cần nước trong vòng 60 giây [28]

1.2 Phương pháp chế tạo viên rã nhanh

1.2.1 Sử dụng tá dược siêu rã

Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá dược mới xuất hiện và phát triển với tên gọi là tá dược siêu rã (TDSR) Gọi là TDSR vì chúng được dùng với tỷ lệ thấp (4-5%) trong thành phần viên nén nhưng vẫn đạt được hiệu quả

rã nhanh So với các tá dược rã thông thường, ngoài hiệu quả rã nhanh hơn,

việc sử dụng với tỷ lệ nhỏ sẽ hạn chế được ảnh hưởng tới độ trơn chảy và khả năng chịu nén của khối bột dập viên [13].

Cơ chế của TDSR có thể được giải thích theo nhiều cách khác nhau như: hệ

vi mao quản, trương nở, phục hồi biến dạng, lí thuyết về Ịực đẩy, nhiệt làm ướt Tuy nhiên không có cơ chế nào có thể giải thích đầy đủ về tác dụng của TDSR Trong hầu hết các trường hợp, có sự kết hợp của các cơ chế nói trên

Cơ chế rã được công nhận phổ biến là cơ chế vi mao quản, trương nở và phục hồi biến dạng Trong đó cơ chế vi mao quản luôn là cơ chế xuất hiện đầu tiên trong các cơ chế [11], [13]

Phân loại: dựa vào cấu trúc hoá học có thể phân loại TDSR thành 3 nhóm chính:

- Tinh bột biến tính (sodium starch glycolat-SSG) có cấu trúc khung của phân

tử tinh bột, gắn thêm nhóm carboxymethyl vào mạch nhánh, tạo liên kết chéo, chính vì vậy mà SSG không tan trong nước nhưng hút nước rất mạnh, sau đó trương nở gấp vài trăm lần so với khi chưa hút nước Một số sản phẩm có tên thương mại là Explotab, Primojel, Tablo

- Cellulose biến tính (crosscarmellose) là dạng polyme có liên kết chéo của natri carboxymethyl cellulose Một số sản phẩm có tên thương mại là Ac-Di- Sol, Nymcel, Primellose

- PVP liên kết chéo (cross link polyvinylpyrolidon-crospovidon) Như tên gọi,

tá dược này có bản chất là polyvinylpyrolidon liên kết chéo, làm giảm khả năng tan trong nước của phân tử Một số sản phẩm có tên thương mại là Polyplasdon XL, Polyplasdon INF-10, Kollydon CL, Kollydon CLM, Crospovidone M

Chú ý rằng TDSR tuy cùng loại nhưng được sản xuất bởi các hãng khác nhau, vì vậy đặc tính vật lý và hoá học cũng khác nhau về một vài khía canh nào đó, do đó có thể khác nhau về hiệu quả sử dụng [11]

T Ozeki đã nghiên cứu bào chế viên nén acid acetylsalicylic (ASA) bằng phương pháp bao hạt tầng sôi Bột ASA được tạo hạt bằng cách bao một lớp màng Hạt sau khi bao được thêm tá dược rã và trơn Các tá dược rã sử dụng là AcDiSol, NS300, ECG 505 (calci carboxymethylcellulose), L-HPC và tiến hành dập viên Kết quả cho thấy thời gian rã của viên phụ thuộc vào loại tá dược rã Khi dùng NS300 làm tá dược rã, viên rã rất nhanh (dưới 25 giây) so với khi dùng AcDiSol, L-HPC, ECG505 ( trên 60 giây) Các tá dược rã theo cơ chế vi mao quản trong trường hợp này làm cho viên rã nhanh khác với các trường hợp rã theo cơ chế trương nở Theo Ozeki, có mối liên hệ ngược giữa tốc độ hút nước và thời gian rã, khi tốc độ hút nước tăng lên thì thời gian rã càng giảm [27].

1.2.2 Bào chế viên nén tan trong miệng

Loại viên này khi đưa vào miệng sẽ bị rã hoặc hoà tan bởi nước bọt, không cần nuốt, dược chất được hấp thu qua đường tiêu hoá Dạng viên này không làm tăng tốc độ hấp thu dược chất nhưng có thể dùng cho những đối tượng gặp khó khăn khi nuốt các dạng thuốc viên thông thường như người già và trẻ em

Có nhiều phương pháp để chế tạo viên rã nhanh trong miệng như đông khô, đun chảy hoặc nén hỗn hợp bột ướt thành viên có độ xốp cao [28]

J Fukami (2006) nghiên cứu ảnh hưởng của glycin và carmellose (NS300) tới thời gian rã của viên nén ethenzamid tan trong miệng Tác giả so sánh khả năng làm giảm thời gian rã của các tá dược rã như carmellose (NS300), calci carmellose (ECG-505), natri crosscarmellose (AcDiSol), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) Kết quả cho thấy viên chứa NS300 có thời gian rã thấp nhất (khoảng 30 giây) và không phụ thuộc vào lực nén Đồng thời, khi thêm glycin vào thành phần viên, thời gian rã còn giảm xuống đáng

kể ( khoảng 20-25 giây) Có thể giải thích do glycin làm tăng khả năng thấm nước của viên [17]

Đối với viên rã trong miệng việc áp dụng thiết bị thử độ rã dùng cho viên nén thông thường sẽ kém chính xác do sự dao động của thuốc trong khoang miệng khác với sự dao động của thuốc trong thiết bị quy ước [7], [30].

L Que (2006) đã mô tả phương pháp “cánh khuấy” dựa trên thiết bị thử hoà tan thông thường để thử độ rã của viên nén rã nhanh trong miệng Thiết bị này lắp thêm vào phía thành cốc một bộ phận giỏ có chứa viên nén ở trong rồi được nhấn chìm trong lòng cốc thử hoà tan Khi cánh khuấy chuyển động sẽ làm cho viên nén chuyển động theo và làm cho viên rã Thiết bị này đã được

so sánh với thiết bị thử độ rã của Dược điển Mỹ và tương quan giữa thử in vitro- in vivo Kết quả cho thấy phương pháp “cánh khuấy” có sự tương quan rất tốt với thử in vivo trong khi thiết bị thử độ rã truyền thống hầu như không

có tương quan này [30]

1.2.3 Kỹ thuật thăng hoa

Để bào chế viên rã nhanh trong miệng, có tác giả đã sử dụng kỹ thuật thăng hoa Trong đó tá dược thăng hoa là camphor được thêm vào thành phần viên dập thẳng, sau đó viên nén được sấy ở nhiệt độ thăng hoa của camphor

(80°C/30 phút) Khi tá dược thăng hoa sẽ tạo ra các lỗ xốp cho viên làm cho viên có độ xốp cao (khoảng 30%) và viên rã nhanh trong miệng (trong vòng 10-20 giây) [10], [20]

1.2.4 Phương pháp chuyển pha của các loại đường

Để bào chế viên rã nhanh, Yoshio Kuno và cs (2005) đã sử dụng phương pháp chuyển pha các loại đường Viên rã nhanh được bào chế bằng cách dập viên với tá dược là 2 loại đường có nhiệt độ nóng chảy khác nhau: erythritol, manitol (nhiệt độ nóng chảy cao) và xylitol, trehalose (nhiệt độ nóng chảy thấp) sau đó sấy ở nhiệt độ ở khoảng giữa 2 nhiệt độ nóng chảy này trong 15

phút Kết quả cho thấy, thời gian rã của viên thấp (dưới 30 giây) và độ cứng đảm bảo trong quá trình bảo quản viên Có thể giải thích, quá trình sấy viên làm cho đường có nhiệt độ nóng chảy thấp chuyển thành pha lỏng bao quanh

các hạt đường có nhiệt độ nóng chảy cao, khi để nguội và bảo quản, đường đó đông lại tạo ra những chỗ trống trong viên, làm cho viên rã nhanh Viên sử dụng xylitol và erythritol tốt nhất với độ xốp tăng lên, diện tích bề mặt tiếp xúc tăng lên và độ cứng không phụ thuộc vào trạng thái kết tinh của xylitol [ 21 ].

1.3 Phương pháp cải thiện khả năng hoà tan của dược chất ít tan

1.3.1 Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn

1.3.1.1 Khái niêm

Hệ phân tán rắn là một hỗn hợp đồng nhất ở thể rắn trong đó dược chất được phân tán trong chất mang hoặc cốt trơ về dược lý

1.3.1.2 Phương pháp chế tao hê phân tán rần

Có nhiều phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn [14], [18], [32]:

♦> Phương pháp đun chảy

Hỗn hợp vật lý của thuốc và chất mang được trộn đều rồi đun chảy, sau

đó được làm lạnh hoặc đông rắn nhanh trong nước đá lạnh trong khi hỗn hợp bột được khuấy liên tục Khối rắn sau đó được để ổn định một thời gian trong bình hút ẩm hoặc ở điều kiện phòng rồi đem nghiền, rây để chọn bột có kích thước nhất định [32]

❖ Phương pháp dùng dung môi

Phương pháp dung môi được áp dụng với những dược chất, chất mang không bền với nhiệt Dược chất và chất mang được hoà tan trong một lượng tối thiểu dung môi thích hợp Sau đó tiến hành loại dung môi sẽ thu được dược chất kết tinh cùng với chất mang Khối rắn được sấy hoặc để trong bình hút

ẩm một thời gian, sau đó nghiền, rây, chọn bột có kích thước nhất định

Nếu dược chất và chất mang không đồng tan trong một dung môi thì có thể hoà tan từng chất trong các dung môi thích hợp, sau đó phối hợp, khuấy trộn và loại dung môi Có thể loại dung môi bằng các cách sau:

- Cho dung môi bay hơi ở nhiệt độ phòng, kết hợp với thổi khí làm cho dung môi bay hơi nhanh hơn hoặc bốc hơi trên nồi cách thuỷ, sau đó làm khô trong bình hút ẩm.

- Bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc tủ sấy chân không ở nhiệt độ thấp khoảng 50°c

- Sấy phun bằng máy phun sấy ở nhiệt độ thích hợp

- Loại dung môi bằng phương pháp đông khô

❖ Phương pháp nghiền trộn cơ học

Phương pháp này được áp dụng khi không thể chọn được dung môi và biện pháp loại dung môi thích hợp hoặc dược chất kém bền với nhiệt Tiến hành nghiền trộn hỗn hợp dược chất và chất mang với một lượng chất lỏng thích hợp, có thể là nước, trong một thời gian dài bằng cối chày hoặc máy nghiền để thu được một khối bột nhão Khối bột nhão được làm khô, nghiền,rây để thu được bột có kích thước nhất định

1.3.1.2 Cơ chế làm tăng đổ tan của dươc chất từ hê phân tán rần

- Thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất hoặc chuyển từ dạng kết tinh sang trạng thái vô định hình [32]

- Giảm kích thước tiểu phân dược chất

- Tăng mức độ thấm môi trường hoà tan của dược chất do có mặt của chất mang thân nước, đặc biệt là khi hệ chất mang có chất diện hoạt

- Tạo phức dễ tan

1.3.1.3 Mốt số nghiên cứu về hê phân tán rắn

Marzia Cirri và cs (2005) nghiên cứu bào chế viên hoà tan nhanh chứaflurbiprofen bằng phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn (HPTR) với các cyclodextrin Các tác giả đã đánh giá khả năng cải thiện độ tan dược chất và khả năng bào chế viên hoà tan nhanh từ HPTR chế tạo bằng các phương pháp khác nhau HPTR được chế tạo theo các cách: trộn đều đơn giản, nhào ẩm với hỗn hợp dung môi, bốc hơi dung môi, đun chảy, đông khô Kết quả thu được

cho thấy tất cả các HPTR đều cải thiện độ tan của dược chất, tuy nhiên khả năng này phụ thuộc vào chất mang và phương pháp chế tạo HPTR sử dụng MeP-CD có độ tan tốt nhất, sau đó đến HEp-CD, thấp nhất là Ị3-CD về phương pháp (pp): khả năng cải thiện độ tan tăng theo thứ tự sau: pp tạo hỗn hợp vật lý, pp đun chảy, pp nhào ẩm với dung môi, pp bốc hơi dung môi và pp đông khô HPTR chế tạo bằng pp đông khô với chất mang MeP-CD cải thiện

độ tan dược chất gấp 120 lần, được chọn làm nguyên liệu bào chế viên hoà tan nhanh Viên hoà tan nhanh flurbiprofen có lượng dược chất hoà tan trên 85% trong vòng 30 phút [14]

1.3.2 Phương pháp đun chảy và kết tinh bằng siêu âm

Để cải thiện khả năng hoà tan, đặc tính hoá lý của ibuproíen với mục đích bào chế viên nén hoà tan nhanh, các tác giả đã sử dụng phương pháp đun chảy

và kết tinh bằng siêu âm Trong đó, ibuprofen được đun chảy hoàn toàn, sau

đó rót vào cốc nước tinh khiết ở nhiệt độ 25°c, khuấy siêu âm trong vòng từ

30 giây đến 2 phút Kết quả thu được, nguyên liệu sau khi bị tác động đã tăng

độ tan đáng kể, viên nén có nguyên liệu bị tác động hoà tan 90- 100% dược chất trong vòng 30 phút [24]

1.4 Kỹ thuật đông khô

1.4.1 Định nghĩa

Đông khô là quá trình loại bỏ nước trong chế phẩm sau khi đã được đông lạnh bằng cách đặt chế phẩm vào buồng chân không Điều kiện này cho phép nước chuyển trạng thái từ thể rắn sang thể hơi mà không phải qua thể lỏng trung gian [29], [31]

Ưu điểm của chế phẩm đông khô [6]:

- Cải thiện độ hoà tan của dược chất do quá trình đông khô làm thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất Dược chất được chuyển một phần sang dạng vô định hình và độ tan tăng lên [8], [16], [26]

- Quá trình thăng hoa của nước tạo ra những lỗ xốp trong cấu trúc của sản phẩm đông khô, làm tăng khả năng hút nước của sản phẩm khi hoà tan Do đó làm tăng tốc độ hoà tan trở lại của sản phẩm đông khô.

- Quá trình loại bỏ nước được tiến hành trong điều kiện nhiệt độ thấp vì vậy tránh được sự phân huỷ dược chất (điều này rất quan trọng với những dược chất không bền với nhiệt, những dược chất có nhiệt độ nóng chảy thấp)

- Thuốc được đóng vào lọ ở trạng thái dung dịch nên dễ dàng đạt yêu cầu đồng đều hàm lượng và khối lượng

Với những ưu điểm trên, kỹ thuật đông khô đã được áp dụng trên quy mô sản xuất với dạng thuốc tiêm

Tuy nhiên, ngoài những ưu điểm trên, kỹ thuật đông khô có những nhược điểm:

- Đòi hỏi thiết bị đặc biệt.

- Quá trình đông khô tốn thời gian và có nhiều thao tác thủ công

- Sản phẩm đông khô có giá thành cao

1.4.2 Quá trình đông khô

Quá trình đông khô gồm 3 giai đoạn: đông lạnh, sấy sơ cấp, sấy thứ cấp

[29], [31]

- Giai đoạn đông lạnh: Trong giai đoạn này, sản phẩm được đóng băng hoàn toàn ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ eutecti (đối với dạng kết tinh) hay nhiệt độ chuyển đổi thuỷ tinh (đối với dạng vô định hình) của hệ Đầu tiên, các tinh thể nước đá được hình thành và tách ra khỏi dung dịch Phần dung dịch chưa được đông lạnh có nồng độ dược chất, tá dược tăng dần, băng điểm của nó giảm xuống và tiến đến nhiệt độ eutecti (hay nhiệt độ chuyển đổi thuỷ tinh) Cuối cùng, các thành phần khác trong hệ kết tinh hoặc chuyển sang dạng vô định hình Kết thúc quá trình, hệ tồn tại ở nhiều dạng khác nhau: tinh thể, vô định hình hoặc cả tinh thể và vô định hình

- Giai đoạn sấy sơ cấp: Sản phẩm sau khi được đông lạnh thích hợp được chuyển sang buồng đông khô dưới điều kiện áp suất nhỏ hơn áp suất hơi nước

đá (thường từ 0,05- 0,2 mmHg hay 0,0665- 0,2260 mbar), nhiệt độ condensor khoảng -50°c, nhiệt độ của giá từ -30 đến 10°c Trong điều kiện này, nước sẽ thăng hoa trực tiếp từ trạng thái rắn sang trạng thái hơi không qua giai đoạn lỏng trung gian Quá trình nhận biết được bởi bề dày lớp băng giảm trong khi

bề dày của sản phẩm đông khô tăng lên Ở giai đoạn này, nhiệt độ của sản phẩm phải thấp hơn nhiệt độ phá vỡ cấu trúc khoảng 2-5°C

- Giai đoạn sấy thứ cấp: Nhiệt tiếp tục được cấp cho sản phẩm để loại bỏ hoàn toàn nước (không được đông lạnh và nước hấp phụ trên bề mặt tinh thể Giai đoạn này thường kéo dài, đến khi chế phẩm đạt độ ẩm tương đối khoảng 1 %

Thực chất của phương pháp này là áp dụng kỹ thuật đông khô để chuyển dạng kết tinh một số đường thành vô định hình Các loại đường này sau đó được trộn với dược chất và tá dược độn, tá dược trơn và tiến hành dập viên Các loại đường hay dùng là sucrose, lactose và maltose Tá dược độn thường dùng là ethrytol, manitol và xylitol Viên nén sau khi bào chế có tốc độ thấm nước cao vì sự có mặt của các tá dược độn thân nước Các loại đường vô định hình tạo ra cấu trúc viên có độ xốp cao dẫn đến tăng nhanh tốc độ và mức độ hút nước vào viên, vì vậy viên rã nhanh trong miệng (khoảng 10-30 giây) [33]

1.4.2.2 Chế tao hê phân tán rán làm tăng đố tan của dươc chất

Nhiều tác giả nghiên cứu chế tạo HPTR bằng phương pháp đông khô để cải thiện độ tan của dược chất ít tan [22] Dung dịch chất mang hoà tan trong nước được kết hợp với dược chất hoà tan trong một dung môi hữu cơ đồng tan với nước Dung môi hữu cơ đó phải có đặc tính lý- hoá- sinh học phù hợp với quá trình đông khô Đó là nhiệt độ đông đặc và áp suất bay hơi cao, và dư phẩm trong chế phẩm đông khô không gây độc khi sử dụng Dung môi hay được sử dụng trong phương pháp đông khô là tert- butanol Tác giả V Drooge (2004) đã chế tạo HPTR bằng phương pháp đông khô, sử dụng chất mang là các đường: saccarose, trehalose, inulin với các dược chất ít tan là diazepam, cyclosporin A, niíedipin Kết quả thu được cho thấy, dược chất trong hệ phân tán rắn thu được tồn tại hầu hết ở dạng vô định hình và do đó độ tan tăng lên

rõ rệt [16]

1.4.2.3 Cổng nghê bào chế viên đỏng khỏ

Dược chất ít tan và sơ nước được pha chế dưới dạng hỗn dịch, sau đó phân liều vào vỉ (thường là vỉ PVC), tiến hành đông khô Viên được bào chế bằng phương pháp này thường có ưu điểm rã nhanh, đảm bảo độ bền cơ học, ổn định đồng thời tốc độ giải phóng nhanh hơn dạng viên nén, viên nang thông thường

s Corveleyn (1997) đã nghiên cứu bào chế viên hydroclorothiazid rã nhanh bằng phương pháp này, sử dụng maltodextrin, gelatin, gôm xanthan với vai trò đảm bảo độ bền cơ học của viên Viên đông khô được đánh giá về các nội dung: thời gian rã, độ bền cơ học, độ xốp và độ ẩm tương đối Sử dụng nồng độ mantodextrin tăng làm tăng độ bền cơ học của viên, ở mức 20%, kết hợp với gôm xanthan 0,4% phù hợp yêu cầu [15]

Năm 2006,1 s Ahmed và cộng sự đã ứng dụng kỹ thuật đông khô trên vỉ

để bào chế viên ketoproíen hoà tan nhanh hàm lượng 25mg Kết quả cho thấy,

5 phút đầu, trên 95% ketoprofen được hoà tan từ dạng thuốc mới, so với viên

đối chiếu hoà tan dưới 45% trong 60 phút Phổ phân tích nhiễu xạ tia X cho thấy, so với ketoprofen nguyên liệu, ketoprofen/dạng thuốc mới có sự chuyển

từ trạng thái kết tinh sang vô định hình Phân tích trên kính hiển vi điện tử, cũng thấy sự giảm kích thước tiểu phân dược chất trong chế phẩm viên đông khô Do đó kỹ thuật đông khô có thể sử dụng để chế tạo viên hoà tan nhanh ketoprofen [8]

1.5 Đại cương về ketoprofen

- Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, không mùi [12], [23]

- Độ tan: thưc tế không tan trong nước, dễ tan trong alcol, cloroíbrm, ether, aceton methylen clorid, tan trong benzen, ethyl acetat [23]

- Nhiệt độ nóng chảy nằm trong khoảng 94-97°C [12]

- Hằng số phân ly (pKa) trong hỗn hợp dung môi gồm H20:DMS0 (tỷ lệ khối lượng 20:80) là 7,84; trong nước là 4,45 [23]

trong điều kiện kín, tránh ánh sáng, ketoprofen hầu như không bị phân huỷ [23].

Sản phẩm phân huỷ của ketoprofen bao gồm nhiều dẫn chất khác nhau như: 3- acetyl benzophenol, acid 2- (3- benzoylphenyl) acetic, acid 2- [3- (4- methyl benzoyl) phenyl) propionic, acid 2- (3- carboxyl phenyl) propionic, 2- (3- benzoylphenyl) propionitril, 2- (3- benzoylphenyl) propionamid [12]

1.5.4 Tác dụng- chỉ định

- Tác dụng: ketoprofen là dẫn chất của acid propionic, là thuốc chống viêm không steroid (NSAID) Giống như các thuốc cùng nhóm, ketoprofen có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt

- Chỉ định: các trường hợp đau cột sống, thoái hoá khớp, đau đầu, đau bụng kinh kỳ [3], [6]

1.5.5 Một số dạng bào chếketoprofen

- Nang cứng 40mg và 50 mg (Proíenid, Aventis).

- Viên nén tác dụng kéo dài 150 mg (Bi- Proíenid, Aventis)

- Thuốc đạn 100 mg; Gel dùng ngoài 2,5%

- Lọ thuốc bột tiêm 50 mg, 100 mg kèm theo 1 ống dung môi

1.5.6 Nghiên cứu vê viên hoà tan nhanh chứa ketoprofen

Yusuke Shibata và cs (2006) nghiến cứu xác định độ chảy và mô tả đặc điểm của viên nén bào chế từ HPTR chứa ketoprofen và ibuproíen HPTR chế tạo bằng phương pháp đun chảy với chất mang crospovidon Qua phân tích nhiễu xạ tia X, phổ của hệ phân tán rắn không còn pick của dược chất, điều này khẳng định trong hệ phân tán rắn, dược chất tồn tại chủ yếu ở dạng vô định hình HPTR có khả năng trơn chảy tốt, thuận lợi cho quá trình bào chế viên nén bằng phương pháp dập thẳng Như vậy chế tạo HPTR bằng phương pháp đun chảy cho phép cải thiện độ tan của ketoproíen và ibuproíen, tăng khả năng trơn chảy, giảm chênh lệch khối lượng viên, tăng độ cứng Từ đó dễ dàng sử dụng để bào chế viên nén rã nhanh bằng phương pháp dập thẳng [32]

Bảng 2.1: Nguyên vật liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm

11 Polyvinylpirolidon (PVP) Trung Quốc

- Viên nang đối chiếu Proíenid 50 mg(Cty TNHH Aventis SRL, Việt Nam)- TCCS.

+ Số lô sản x u ất: 020606

+ Hạn sử dụng : 06-09

2.1.2 Thiết bị sử dụng trong thực nghiệm

- Máy đông khô LSL SECFROID

- Máy khuấy từ IKA, WERKA

- Máy quét phổ Vankel-Varian

- Máy đo quang phổ UV-Vis U-1800 HITACHI

- Máy thử độ rã ERWERKA

- Máy thử hoà tan VK7010, VanKel

- Máy phân tích nhiễu xạ tia X D8 Advance, Brucker (Đức)

- Máy phân tích nhiệt vi sai DSC SETARAM (Pháp)

- Cân phân tích Sartorius BP 2151

2.1.3.1 Phương pháp bào chế viên đông khô

> Công thức cơ bản của viên đồng khô ketoprofen:

- Ketoprofen 25 mg

- Tá dược vừa đủ

> Sơ đồ bào chế viên đông khô ketoproíen

l

Đông khô sơ cấp( t c o n d e n s o r = - 4 5 ° C , áp suất 0,1 mbar, 24 giờ)

1Đông khô thứ cấp(t,: o n d e n s o r = - 4 5 ° C , áp suất 0,1 mbar, tkhay~ 40-50°C, 48 giờ)

Ị

Viên đông khô (bảo quản trong bình hút ẩm)

Hình 2.1: Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên đông khô ketoprofen 25 mg

> Mô tả:

- Pha chế hỗn dịch ketoproíen với các tá dược trong công thức Lấy 1 lượng chính xác hỗn dịch trên bơm vào vỉ, đặt trong khay

- Đưa khay vào tủ lạnh, đông lạnh ở nhiệt độ - 40°c, tốc độ làm lạnh

khoảng l°c/phút, thời gian khoảng lh

- Sau khi chế phẩm đông rắn hoàn toàn, đưa chế phẩm vào buồng đông khô, hút chân không đến áp suất khoảng 0,1 mbar, nhiệt độ condensor khoảng -45°c, thời gian 24h Nhiệt độ của giá khoảng -30-10°C

- Tiếp tục tăng nhiệt độ của giá lên tới nhiệt độ 40 - 50°c, duy trì áp suất,

nhiệt độ buồng ngưng, thời gian sấy 48h

- Lấy vỉ thuốc ra khỏi khay, cho vào túi PE, đặt trong bình hút ẩm có chứa chất hút ẩm là vôi sống để bảo quản

2.1.3.2 Thử độ rã của viên đông khô

Theo phương pháp “Thử độ rã của viên nén và viên nang thông thường” của DĐVN III [2]

- Môi trường: 900 ml nước cất

- Nhiệt độ: 37°c± 0,5.

- Thiết bị thử độ rã quy định trong DĐVN III

- Thời gian rã tính từ lúc cho viên thử vào đến khi 6 viên thử rã hoàn

2.1.3.3 Định lượng ketoprofen trong viên đông khô

Hàm lượng ketoprofen trong viên đông khô được xác định bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại ở bước sóng cực đại 260 nm trong dung môi nước và so sánh độ hấp thụ với dung dịch chuẩn ketoproíen tương ứng (xem mục 2.2.1.1)

- Cân chính xác khoảng 100 mg ketoproíen chuẩn vào bình định mức 100 ml, hoà tan bằng khoảng 80 ml ethanol 96° và thêm nước cất vừa đủ thể tích, lắc đều được dung dịch A

- Hút chính xác 1 ml dung dịch A cho vào bình định mức 100 ml, thêm nước vừa đủ đến vạch, lắc đều thu được dung dịch chuẩn ketoprofen (1)

- Ngâm viên đông khô ketoproíen trong khoảng 10 ml nước cất, cho viên rã hoàn toàn Chuyển hỗn dịch vào bình định mức 50 ml, thêm ethanol 96° đến vạch, lắc đều

toàn

> Pha dung dịch chuẩn ketoprofen

> Dung dịch thử ketoproíen

- Lọc nhanh dung dịch qua giấy lọc vào cốc, bỏ 10 ml dịch lọc đầu, được dungdịch B Hút chính xác 1 ml dung dịch B vào bình định mức 50 ml, thêm nướcvừa đủ tới vạch, lắc đều thu được dung dịch thử ketoproíen (1 ’).

Dung dịch chuẩn (1) và dung dịch thử (1’) được đo độ hấp thụ tử ngoại ở bước sóng cực đại 260 nm Mẫu trắng là nước cất

> Tính kết quả

Hàm lượng ketoprofen trong chế phẩm được tính theo công thức:

Hàm lượng ketoproíen = ^ Cch- 2500 (mg).

Ach

Trong đó: Ach : Độ hấp thụ của dung dịch chuẩn (1)

Ath : Độ hấp thụ của dung dịch thử (1’)

Cch : Nồng độ ketoprofen chuẩn (1) (ng/ml)

2.1.3.4 Thử độ hoà tan của viên đông khô, nguyên liệu và viên so sánh

> Điều kiện thử hoà tan:

- Môi trường : Nước cất; 900 ml

- Cho 900 ml môi trường thử vào 4 cốc thử

- Để môi trường ổn định nhiệt độ

- Cho từng viên ketoprofen vào mỗi cốc thử

- Cho máy chạy, tính thời gian

- Hút 5 ml môi trường hoà tan ở các phút thứ 5,10,15,20,30,45 lọc qua giấy

lọc Sau mỗi lần hút mẫu, bổ sung 5 ml môi trường

- Pha loãng dịch lọc với nước cất nếu cần, lắc đều rồi xác định mật độ quang ở bước sóng 260 nm.

Qh : Nồng độ dung dịch ketoproíen chuẩn ( I^g/ml)

Kị : Hệ số pha loãng của dung dịch hoà tan tại phút thứ i

Dv : Hàm lượng của viên ketoproíen thử (mg)

2.1.3.5 Phân tích nhiễu xạ tia X

Nguyên tắc chung của phương pháp phân tích cấu trúc tinh thể và thành phần pha bằng nhiễu xạ tia X (XRD) dựa trên hiện tượng nhiễu xạ tia X của mạng tinh thể khi thoả mãn điều kiện Bragg: 2dsin0 = nÀ,

Trong đó d là khoảng cách giữa các mặt nguyên tử phản xạ, 0 là góc phản xạ,

% là bước sóng của tia X và n là số bậc phản xạ.

Bước sóng tia X tới từ bức xạ Ka của Cu là : Ằ-Cu = 1,54056 Ả

2.1.3.6 Phân tích nhiệt vi sai

Tiến hành trên dải nhiệt độ 20- 150°c, tốc độ 10°c/phút, tiến hành trên máy phân tích nhiệt vi sai DSC 131, SETARAM

2.1.3.6 Theo dõi độ ổn định của chế phẩm

Chế phẩm được bảo quản trong điều kiện phòng thí nghiệm, trong bình hút

ẩm chứa vôi sống (độ ẩm thấp), nhiệt độ trong khoảng 15-35°c Sau các khoảng thời gian định kỳ là 1 tháng được lấy ngẫu nhiên để đánh giá các chỉ tiêu: cảm quan, hàm lượng dược chất, độ hoà tan

2.2 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT

2.2.1 Khảo sát một sô tính chất của ketoprofen

2.2.1.1 Sự phụ thuộc độ hấp thụ u v với nồng độ dung dịch ketopro/en

♦♦♦ Quét phổ dung dịch:

- Quét phổ nguyên liệu: Hoà tan 25 mg ketoprofen trong hỗn hợp dung môi gồm nước tinh khiết & EtOH (tỉ lệ 20:80) Pha loãng dung dịch với nước tinh khiết đến nồng độ khoảng 10 |4,g/ml Tiến hành quét phổ dung dịch thu được ở dải bước sóng 400-200 nm, kết quả trong hình 2.2

- Quét phổ dung dịch chế phẩm cùng điều kiện: Hoà tan viên đông khô trong hỗn hợp dung môi gồm nước tinh khiết & EtOH (tỉ lệ 20:80) Lọc nhanh dung dịch qua giấy lọc, pha loãng dịch lọc với nước tinh khiết đến nồng độ khoảng

10 Jig/ml Tiến hành quét phổ dung dịch thu được ở dải bước sóng 400-200

nm, kết quả trong hình 2.3

G i.ip li I - S.ini|)le12 X: 289.464 V: 1.157285

Hình 2.2 : Phổ hấp thụ tử ngoại của ketoproýen trong nước