Nghiên cứu bào chế viên bao phim chứa fexofenadin hydroclorid 80mg đạt độ hòa tan cao

Đề tài thực hiện nhằm điều chế viên nén bao phim chứa fexofenadin hydroclorid 180 mg đạt độ hòa tan đạt theo tiêu chuẩn USP 36 – thử nghiệm 1.

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN BAO PHIM CHỨA FEXOFENADIN HYDROCLORID 80MG ĐẠT ĐỘ HÒA TAN CAO Phan Thị Dạ Thảo*, Nguyễn Thiện Hải* TÓM TẮT Mục tiêu: Đề tài thực nhằm điều chế viên nén bao phim chứa fexofenadin hydroclorid 180 mg đạt độ hòa tan đạt theo tiêu chuẩn USP 36 – thử nghiệm Phương pháp nghiên cứu: Cải thiện độ tan fexofenadin hydroclorid kỹ thuật bay dung mơi giảm kích thước hạt, tạo hệ phân tán rắn, tạo phức bao với β-cyclodextrin (β-CD) Chọn lựa sản phẩm đạt yêu cầu độ hòa tan ứng dụng điều chế viên nén bao phim fexofenadin hydroclorid có độ hòa tan đạt u cầu đề Hàm lượng fexofenadin mơi trường hòa tan chế phẩm định lượng HPLC dựa theo USP Kết bàn luận: Độ tan fexofenadin hydroclorid cải thiện thành công tạo phức bao với β-CD (1:1) với phương pháp nghiền ướt, phun sấy Phức bao ứng dụng điều chế thành công viên nén bao phim fexofenadin hydroclorid 180 mg qui mô 8000 viên Qui trình điều chế cho thấy có ổn định lặp lại Sản phẩm đạt yêu cầu độ hòa tan theo USP 36 - thử nghiếm ổn định sau tháng bảo quản hai điều kiện lão hóa cấp tốc dài hạn Kết luận: Độ tan fexofenadin hydroclorid cải thiện thành công tạo phức bao với β-CD (1:1) ứng dụng phức bào chế thành công viên bao phim fexofenadin hydroclorid 180mg với qui mô 8000 viên Sản phẩm cho thấy có ổn định, độ hòa tan đạt yêu cầu theo USP 36 - thử nghiệm Quy trình điều chế lặp lại có triển vọng ứng dụng vào thực tiễn sau Từ khóa: Fexofenadin hydroclorid, β-cyclodextrin, phức bao, đa hình ABSTRACT IMPROVEMENT OF DISSOLUTION RATE OF FEXOFENADIN HYDROCLORID AND FORMULATION OF FEXOFENADIN HYDROCLORID 180MG FILM COATED TABLETS Phan Thị Dạ Thảo, Nguyễn Thiện Hải * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No - 2016: 244 - 251 Objectives: The aim of the study was formulating a film-coated tablet containing 180 mg fexofenadine hydrochloride with high dissolution met the specification of the USP Test Methods: Improvement of dissolution of fexofenadine hydrochloride was carried out when employing the solvent evaporation, solid dispersion system and β-cyclodextrin inclusion comlexation techniques Formulating the 180 mg fexofenadine hydrochloride film-coated tablets based on the improved dissolution fexofenadine hydrochloride form that has to meet the requirement of dissolution Fexofenadine hydrochloride in media and in the formula was determined by HPLC method Results and discussion: The inclusion complex of fexofenadine hydrochloride and β-cyclodextrin (1:1) was successfully prepared by wet grinding or sprayed-drying technique.It showed a high dissolution met the specification of USP 36 – Test and chosen for 180 mg fexofenadine hydrochloride film coated tablet formulation with scale up to 8000 tablets The final products have a dissolution profiles met the specification of USP 36 – Test *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 244 Email: thienhai2002@yahoo.com Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học and stable for months in accelerated and long term storage condition Conclusion: Dissolution profiles of fexofenadine hydrochloride were successfully improved by form of inclusion complex with β-cyclodextrin (1:1) and from this achievement 180 mg fexofenadine hydrochloride filmcoated tablets were formulated with scale up to 8000 tablets The final products have a dissolution profiles met the specification of USP 36 – Test and stable The preparation of the tablets has a repeat and can apply in practical Key words: Fexofenadine hydrochloride, β-cyclodextrin, inclusion complexation, polymorphism MỞ ĐẦU Phương pháp nghiên cứu Fexofenadine hydrochloride (FH) thuốc thuộc nhóm kháng histamin định điều trị dị ứng nhờ tác dụng nhanh, hiệu quả, an tồn khơng gây buồn ngủ Tuy nhiên FH có độ tan có tính đa hình ngồi dùng với hàm lượng cao (180mg) dẫn đến độ hòa tan sinh khả dụng chế phẩm FH thị trường thường không ổn định Việc cải thiện độ tan ứng dụng bào chế chế phẩm FH 180 mg có độ hòa tan cao nhằm tạo chế phẩm có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 36 – test Nghiên cứu cải thiện độ tan fexofenadin hydroclorid (FH) Độ tan FH cải thiện kỹ thuật bay dung mơi giảm kích thước hạt, tạo hệ phân tán rắn (HPTR) với poloxamer 188 HPMC phương pháp đun chảy kết hợp bay dung môi, tạo phức bao với βcyclodextrin (β-CD) tỷ lệ khác theo phương pháp nghiền ướt-phun sấy đồng kết tủa Chọn lựa sản phẩm cải thiện độ hòa tan phù hợp thơng qua thử nghiệm giải phóng hoạt chất (GPHC) theo USP 36 – test(8) Cụ thể sử dụng cánh khuấy tốc độ 50 vòng/ phút, 900 ml mơi trường dung dịch HCl 0,001N (pH 3), nhiệt độ môi trường 37  0,5oC, thời điểm lấy mẫu 10 phút (≥ 60% dược chất phóng thích) 30 phút (≥ 80% dược chất phóng thích) Khảo sát động học phóng thích lấy mẫu thời điểm 5, 10, 20, 30 45 phút NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên vật liệu Fexofenadin hydroclorid (USP 36 - Ấn độ), ßcyclodextrin (Ph.Eur 7.0 – Roquette - Pháp), Avicel PH 101, Crosscarmellose natri, Sodium starch glycolat, HPMC, PEG 6000, Titan oxyd (BP 2009 - Đài Loan), hóa chất dung mơi cần thiết khác đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất dược dụng Trang thiết bị Máy phun sấy tạo hạt FBDG5 (Tiến Tuấn – Việt Nam), Máy bao phim BP 10 (Tuấn ThắngViệt Nam), Máy sắc ký lỏng hiệu cao (Perkin Elmer – Mỹ), Máy đo quang phổ UV-VIS (Hitachi – Nhật), Máy đo quang phổ hồng ngoại (Bruker alpha – Mỹ), Máy thử độ hòa tan (Pharmatest – Đức), Máy thử độ rã, độ cứng, độ mài mòn (Erweka – Đức), Máy dập viên (Cadmach - Ấn Độ), Cân xác định độ ẩm, cân điện tử (Sartorius – Đức), Tủ sấy (ACME – Đức), thiết bị cần thiết khác Chuyên Đề Dược Đánh giá hình thành sản phẩm qua phân tích nhiệt vi sai (DSC), cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) Cải thiện độ tan FH kỹ thuật bay dung môi ethanol làm giảm kích thước hạt(7) Bay hỗn hợp FH với ethanol tỉ lệ 1:1, 1:2 (kl/kl) 60oC Thu FH nguyên liêụ rắn Rây qua rây 500 μm, bảo quản lọ kín So sánh độ hòa tan FH tạo thành bay dung môi FH nguyên liệu theo USP 36-test Cải thiện độ tan FH kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn (HPTR)(6) Khảo sát HPTR FH với hai chất mang Poloxamer 188, HPMC 5cps Sử dụng phương pháp đun chảy phối hợp bay dung môi hỗn hợp ethanol: nước (1:2) Các tỷ lệ khảo sát 245 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 FH: Poloxamer 188: HPMC (1:1:0), (1:2:0), (1:1:2), (1:2:2), (1:1:5), (1:2:5), (1:1:10) (1:2:10) Đun chảy Poloxamer 188, cho FH vào khuấy trộn, thêm ethanol vừa đủ tạo dung dịch Hòa tan HPMC 5cps (2%, 5%, 10% tổng khối lượng FH/Poloxamer 188) vào nước cho vào hỗn hợp cồn trên, tiếp tục khuấy khoảng 30 phút Làm lạnh 20oC, độ ẩm 60% 24 thu hỗn hợp rắn Nghiền rây qua rây 500 μm, bảo quản lọ kín So sánh độ hòa tan FH HPTR với FH nguyên liệu theo USP 36 – test Nghiên cứu cải thiện độ tan FH kỹ thuật tạo phức bao với β - cyclodextrin (β-CD)(5) Khảo sát pha hòa tan: Cho lượng dư FH (1000 mg) vào dãy bình nón nút mài có chứa dung dịch β-CD nồng độ tăng dần: mM, mM, mM, mM, 12 mM, 15 mM Lắc hỗn hợp vòng 24 nhiệt độ phòng máy lắc ngang, tốc độ 200 vòng/phút Sau ly tâm lọc qua lọc 0,45 μm, định lượng FH Xây dựng giãn đồ pha hòa tan, đánh giá ảnh hưởng βCD lên khả hòa tan FH Nghiên cứu điều chế phức bao FH với β-CD: Khảo sát tạo phức tỷ lệ mol (1:1) (1:2) phương pháp nghiền ướt đồng kết tủa Hỗn hợp vật lý điều chế trộn βCD với FH, với tỉ lệ 1:1 (CD (1:1)vl ) Phương pháp nghiền ướt: Cho β-CD cối sứ, nghiền, thêm nước vừa đủ ẩm, tiếp tục nghiền khoảng 30 phút, cho FH vào, nghiền tiếp hỗn hợp 10 phút, thêm lượng nước vừa đủ để xát hạt ướt Xát hạt qua rây mm, cốm ướt sấy tủ sấy tĩnh 55oC khoảng Rây qua rây 500 m, bảo quản lọ đậy nút kín Phương pháp đồng kết tủa: hòa tan β-CD nước nóng, hòa tan FH methanol (1:1), cho vào dung dịch β-CD, gia nhiệt 70oC, khuấy liên tục giờ, để yên 24 Lọc tủa, sấy khô, rây qua rây 500 m, bảo quản lọ đậy nút kín 246 Đánh giá so sánh độ hòa tan FH phức bao với β-CD với hỗn hợp vật lý FH nguyên liệu theo USP 36 - test Chọn lựa hệ có tiềm năng, đánh giá qua phân tích nhiệt vi sai (DSC), cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) Nghiên cứu cơng thức qui trình bào chế viên bao phim FH 180 mg có độ GPHC đạt yêu cầu đề Xây dựng công thức quy trình bào chế viên bao phim FH 180mg từ hệ FH cải thiện độ hòa tan đạt yêu cầu phương pháp xát hạt phần Các công thức nghiên cứu đánh giá độ hòa tan theo tiêu chuẩn USP 36 – test1 so sánh với chế phẩm đối chiếu Telfast (Sanofi Aventis) KẾT QUẢ Nghiên cứu cải thiện độ tan FH Cải thiện độ tan FH kỹ thuật bay dung mơi làm giảm kích thước hạt HPTR (hình 1) Độ hòa tan phương pháp cao độ hòa tan nguyên liệu fexofenadin.HCl chưa đạt yêu cầu theo tiêu chuẩn USP36 - test (≥ 60% sau 10 phút ≥ 80% sau 30 phút) Kết khảo sát pha hòa tan từ hình cho thấy nồng độ FH dung dịch tăng tăng nồng độ β-CD Đường biểu diễn độ tan fexofenadin HCl theo β-CD có dạng AL chứng tỏ độ tan phụ thuộc vào nồng độ β-CD, có khả tạo phức bao với tỷ lệ (1:1) Kết từ hình cho thấy độ hòa tan tăng theo thứ tự: FH < CD (1:1)vl < CD (1:2)vl < CD (1:1)nu< CD (1:2)nu Phức bao FH với β-CD điều chế phương pháp nghiền ướt tỷ lệ mol 1:1 1: có độ hòa tan đạt yêu cầu USP 36 (> 60% sau 10 phút > 80% sau 30 phút), nhiên lượng β-CD (1:2) dùng nhiều, độ hòa tan khơng cao nhiều, có hạn chế khó điều chế viên khối lượng viên lớn Do tỷ lệ (1:1) lựa chọn cho nghiên cứu điều chế viên Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 kết tinh hỗn hợp Với phức bao tỉ lệ mol 1:1, đỉnh nội nhiệt FH khơng còn, FH chui vào khoang β-CD, FH bị phân tán hoàn toàn khoang β-CD đỉnh ngoại nhiệt khoảng 264,78oC, hình thành chất có chuyển dạng từ tinh thể sang dạng vơ định hình Điều giải thích cho cải thiện độ tan FH Đánh giá lựa chọn phức bao có tiềm (FH: β-CD (1:1)) Đánh giá tính chất phương pháp phân tích nhiệt vi sai (DSC) (hình 4) Kết từ hình cho thấy HHVL FH βCD tồn đỉnh nội nhiệt FH, β-CD, xuất đỉnh nội nhiệt 221oC, cho thấy có chuyển dạng phần dạng pseudomorph sang dạng đa hình khác (another polymorph)(2) Xuất thêm đỉnh ngoại nhiệt 267oC, có chuyển dạng, %Fexofenadin.HCl hòa tan Nghiên cứu Y học 100 100 100 80 80 80 60 60 60 40 FH-Eth(1:1) 40 20 FH-Eth(1:2) FH 20 Polo 188(1:1) HPMC5cps (1:1:2) HPMC5cps (1:1:5) HPMC5cps (1:1:10) FH 20 0 0 10 20 30 45 Polo 188(1:2) HPMC5cps (1:2:2) HPMC5cps (1:2:5) HPMC5cps (1:2:10) FH 40 10 20 30 45 10 20 30 45 Thời điểm (phút) Hình 1: Đồ thị biểu diễn độ hồ tan FH kỹ thuật bay dung môi ethanol HPTR (n=3) Cải thiện độ tan FH phức bao β-CD (hình hình 3) 100 %Fexofenadin.HCl hòa tan ŷ = 0,5138x + 6,4172 R2 = 0,9874 12,00 9,00 (mM) Nồng độ fexofenadine.HCl 15,00 6,00 3,00 0,00 0,0 3,0 6,0 9,0 12,0 15,0 18,0 Nồng độ β- CD (mM) Hình 2: Đồ thị biểu diễn độ tan fexofenadin.HCl tăng theo nồng độ β-CD Chuyên Đề Dược 80 60 40 CD CD CD CD FH 20 (1:1)nu (1:1)vl (1:2)nu (1:2)vl 0 10 20 30 45 Thời điểm (phút) Hình 3: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FH nguyên liệu, HHVL, phức bao FH với β-CD điều chế phương pháp nghiền ướt tỉ lệ khảo sát (n=3) 247 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Hình 4: Phổ DSC đánh giá tính chất tạo phức Đánh giá tính chất cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ( hình 5)(1,2) Có dịch chuyển hóa học proton, proton bên khoang β-CD H-3’ (-0,175ppm), H-5’ (-0,247ppm), FH thấm sâu vào khoang β-CD, có tạo phức FH β-CD (a) (b) Hình 5: Sự chuyển dịch hóa học (b) β-CD, (a) Phức FH- β-CD (1:1) 248 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu công thức phương pháp bào chế viên bao phim FH 180 mg Thành phần công thức khảo sát kết viên nghiên cứu từ cơng thức trình bày bảng bảng Kết từ bảng cho thấy CT7 CT8 đạt yêu cầu tiêu lý khối lượng, độ cứng, độ rã, hàm lượng Kết GPHC cơng thức viên đối chiếu Telfast trình bày bảng cho thấy CT8 viên đối chiếu đạt yêu cầu độ GPHC theo USP – Test1 Hoạt chất phóng Nghiên cứu Y học thích nhanh sau 10 phút (> 90%) CT8 lựa chọn để nâng cấp cỡ lô, bao phim tạo sản phẩm sau Bảng 1: Điều chế viên viên bao phim FH 180 mg từ phức bao với β-CD (tỉ lệ mol 1:1) CT6 CT7 CT8 Khối lượng (mg) Phức FH- β-CD 559,67 559,67 559,67 559,67 Crosscarmellose natri 55,2 13,8 55,2 Starch 1500 55,2 55,2 55,2 Magnesi stearat 6,9 6,9 6,9 6,9 Avicel PH- 102 vđ 690 690 690 690 Thành phần CT5 Dập viên cỡ lô 1000 viên, khối lượng 690 mg, độ cứng 10-14,0 kP, độ rã  15 phút, độ mài mòn < 1% Bảng 2: Kết khảo sát tiêu viên nghiên cứu công thức CT5-CT8 Chỉ tiêu Cảm quan KLTB (mg) (n = 20) Độ mài mòn (%) (n = 3) Độ cứng (kP) (n=10) Độ rã (phút) (n=6) Định lượng (n = 2) CT5 Đạt 690±3,12 CT6 Đạt 689,2±3,26 CT7 Đạt 690,0±2,38 CT8 Đạt 690,6±2,36 0,22±0,027 0,21±0,04 0,15±0,025 0,12  0,019 14,1  1,20 8,58±0,80 12,42  1,10 6,50±0,89 14,2±1,09 12,15±0,08 4,33±0,61 3,20±0,38 99,82±0,23 99,86  0,28 99,86±0,33 99,93±0,14 Bảng 3: Kết độ hòa tan FH cơng thức CT5, 6, 7, viên đối chiếu Telfastl % fexofenadin.HCl hòa tan (n = 6) Thời gian (phút) CT7 CT8 Telfast 10 20 30 48,04 65,32 70,14 78,2 63,81 93,01 93,17 93,91 73,83 91,75 92,24 92,37 45 85,14 95,73 98,36 USP 36test ≥ 60 % ≥ 80 % Kết nâng cấp cỡ lô đánh giá độ GPHC so với viên đối chiếu Việc nâng cấp cỡ lô tiến hành qui mô 4000 viên (3 lô TG1- TG3) 6000 viên (3 lô CT001- CT003) Viên tiến hành bao chống ẩm theo qui trình bao sẵn có Kết cho thấy khơng có khác biệt độ hòa tan nâng qui mơ điều chế phức bao từ pp nghiền ướt 1000 viên, chuyển sang phun sấy từ 4000 viên lên 8000 viên Nâng cấp cở lô 1000 viên lên 4000 viên, 8000 viên, độ hòa tan khác khơng ý nghĩa Viên nghiên cứu đạt u cầu đề ra, có độ hòa tan đạt USP 36 – test Kết GPHC lơ trình bày Chun Đề Dược hình hình cho thấy qui trình bao khơng ảnh hưởng đến độ GPHC viên nhân Công thức qui trình cho thấy có độ ổn định lặp lại qui mô 6000 viên Tiến hành đánh giá tương đương hòa tan viên nghiên cứu (lơ CT001) so với viên đối chiếu Telfast, kết trình bày bảng Kết từ bảng cho thấy viên nghiên cứu viên đối chiếu Telfast khơng tương đương hòa tan mơi trường pH 1,2; tương đương hòa tan in vitro mơi trường pH 3, pH 4,5 pH 6,8, độ hòa tan viên nghiên cứu cao viên đối chiếu Sản phẩm tiến hành bảo quản điều kiện dài hạn lão hóa cấp tốc Kết cho thấy chế phẩm ổn định sau tháng bảo quản hai điều kiện Ước tính hạng dùng 36 tháng Quy trình bào chế viên nghiên cứu có lặp lại qui mô lớn sản phẩm ổn định tháng bảo quản hai điều kiện dài hạn lão hóa cấp tốc 249 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 %Fexofenadin.HCl hòa tan Nghiên cứu Y học 100 100 80 80 Lô TG-1 Lô TG-2 Lô TG-3 Lô CT8 60 40 60 Lô CT001 40 Lô CT002 Lô CT003 20 20 Lô CT8 0 10 20 30 45 10 20 30 45 Thời điểm (phút) Hình 6: Độ hòa tan Lô TG1-3 (4000 viên) CT8 Bảng 4: Độ hòa tan viên nghiên cứu (Vnc) viên đối chiếu Telfast (Vđc) môi trường pH 1,2; pH 3, pH 4,5 pH 6,8 % Fexofenadin.HCl hòa tan ( n = 12) Thời gian pH 1,2 pH pH 4,5 pH 6,8 (phút) Vđc Vnc Vđc Vnc Vđc Vnc Vđc Vnc 41,06 60,35 73,83 75,70 55,67 61,01 69,12 87,02 10 45,54 62,06 91,75 89,19 58,63 65,94 84,40 90,78 20 57,54 72,53 92,24 93,91 74,39 75,84 90,04 93,33 30 45 f2 65,86 87,87 92,37 94,91 78,90 80,58 91,38 93,24 87,67 88,04 98,36 99,89 80,62 81,14 91,45 93,42 39,1 51,3 52,86 66,01 tan Fexofenadin.HCl có tính đa hình, hoạt chất tan, việc cải thiện độ tan, nâng cao độ ổn định nhằm góp phần nâng cao sinh khả dụng chế phẩm chứa dược chất vấn đề cần quan tâm Kết độ hòa tan nguyên liệu FH theo USP 36 Test-1 cho thấy nguyên liệu không đạt độ hòa tan nên vấn đề cải thiện độ tan FH thật cần thiết, tăng độ hòa tan dược chất, ứng dụng để giảm liều, nghiên cứu đa dạng dạng bào chế FH cải thiện độ tan cách dùng kỹ thuật bay dung môi ethanol làm giảm kích thước hạt, HPTR phương pháp đun chảy phối hợp, tạo phức bao β-CD tỉ lệ mol (1:1), (1:2) Kết cho thấy độ hòa tan cao FH nguyên liệu Điều 250 đáng ý là, tỉ lệ mol (1:1) phương pháp nghiền ẩm, phức bao làm tăng độ hòa tan nguyên liệu từ 45,93% lên 88,8% sau 10 phút, 50,27% tăng lên 91,9% sau 30 phút, đạt yêu cầu USP 36 test -1  60% sau 10 phút  80% sau 30 phút Kết khảo sát độ tan FH β-CD thu đường biễu diễn dạng AL, chứng tỏ độ tan phụ thuộc nồng độ β-CD, điều phù hợp với kết nghiên cứu tác giả Ali Omari cộng sự(1) phức bao lựa chọn cho điều chế viên Đánh giá kết tạo phức bao với β-CD BÀN LUẬN Nghiên cứu cải thiện độ fexofenadin hydroclorid (FH) Hình 7: Độ hòa tan Lô CT001-003 (8000 viên) CT8 Kết phân tích phổ DSC, phức bao FH- βCD tỉ lệ 1:1, đỉnh nội nhiệt FH biến mất.Có thể FH chui vào khoang cyclodextrin, tan chảy theo cyclodextrin Chứng tỏ, hình thành phức bao hoàn toàn(1), đồng thời xuất đỉnh ngoại nhiệt, phản ứng hóa học chất tham gian phản ứng, FH chuyển từ dạng tinh thể sang dạng vơ định hình Kết NMR, có dịch chuyển hóa học (upfield)  phức bao, dịch chuyển cao proton bên khoang β-CD H3 (-0.175 ppm) H5 (-0.247ppm), chứng tỏ FH thấm sâu vào khoang β-CD Phù hợp với nghiên cứu Ali Omari cộng sự(1), Syed M Ali(2) Mungre Ashish cộng sự(2) dùng FH 90% kích thước hạt có đường kính 25μm bào chế viên phóng thích tức thời, dùng cốc thử 1800ml HCl 0,001N Anima Faham cộng dùng FH 100% kích Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 thước hạt < 20μm, thử độ hòa tan với cốc 900ml HCL 0,001N(3) Theo tiêu chuẩn USP 36, viên fexofenadin hàm lượng 180mg dùng cốc thử thể tích 1800ml HCl 0,001N Và số viên đối chiếu không đạt độ hòa tan Viên nghiên cứu dùng phương pháp tạo phức FH- β-CD (1:1), dùng cốc 900ml thử nghiệm, đạt độ hòa tan cao tương đương viên đối chiếu Telfast Phức bao điều chế thành công quy mô 4000 viên lên 8000 viên phun sấy Kiểm tra tính lặp lại ổn định quy trình cho thấy khác biệt khơng có ý nghĩa Qui trình áp dụng vào thực tế sản xuất Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên bao phim fexofenadin hydroclorid 180mg Khảo sát số chế phẩm viên bao phim FH thị trường, có Telfast đạt độ hòa tan cao Trong chế phẩm khơng đạt u cầu độ hòa tan USP – Test Nghiên cứu điều chế viên bao phim FH 180mg đạt độ hòa tan cao phương pháp tạo phức bao, tăng độ ổn định hoạt chất đa hình, đảm bảo độ hòa tan q trình bảo quản Việc nâng cỡ lô tạo phức bao từ nghiền ướt sang phun sấy để rút ngắn thời gian ứng dụng vào thực tiễn Kết thực tế cho thấy khơng có khác biệt nghiền ướt phun sấy tạo phức bao β-CD đóng vai trò tá dược độn dính, rã theo chế mài mòn, thêm tá dược rã ngoại giúp cải thiện thời gian rã nhanh Sản phẩm viên bao phim từ phức bao đạt tiêu lý hóa, độ hòa tan FH đạt 80% sau 10 phút, 90% sau 30 phút, Chuyên Đề Dược Nghiên cứu Y học vượt mức yêu cầu theo USP 36 - test (≥ 60% sau 10 phút, ≥ 80% sau 30 phút) KẾT LUẬN Độ tan fexofenadin hydroclorid cải thiện thành công kỹ thuật tạo phức bao với β-CD (1:1) Ứng dụng bào chế thành viên bao phim fexofenadin hydroclorid 180mg với qui mơ 8000 viên có độ hòa tan đạt yêu cầu theo USP 36 - test TÀI LIỆU THAM KHẢO Ali O, et al (2007), "Fexofenadine/cyclodextrin inclusion complexation: phase solubility, thermodynamic, physicochemical, and computational analysis", Drug development and industrial pharmacy 33 (11), p.1205-1215 Ali SM and M Arti (2005), Fexofenadine/betaCyclodextrin Inclusion Complexes in Aqueous Solution." Bulletin-korean chemical society 26(12), pp 2061 Amina F, et al (2004), "Orodispersible tablets containing fexofenadine." U.S Patent No 6,723,348 20 Apr 2004 Mungre AP, et al (2005), “Fexofenadine containing pharmaceutical formulation” WIPO patent wo/2005/062722A2 Nidhi PS, et al (2010), "Study of the complexation behaviour of fexofenadine with β-cyclodextrin." Indian journal of pharmaceutical sciences72 (3) pp 318 Rashmika B, et at (2013), “Formulation development and In Vivo evaluation of Fexofenadine HCl solid dispersions by spray drying technique”, Der Pharmacia Lettre, (6), pp.73-82 Sheikh TJJ, et al(2011), "Enhancement of dissolution profile for oral delivery of fexofenadine hydrochloride by solid dispersion (solvent evaporation) technique." Am J Sci Ind Res 2(1), pp.112-115 United States Pharmacopoeia USP 36, p 3573-3579 Ngày nhận báo: Ngày phản biện nhận xét báo: Ngày báo đăng: 30/10/2015 20/11/2015 20/02/2016 251 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI TIỂU PHÂN FELODIPIN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI Trịnh Thị Phương Lan*, Vương Ngọc Diệp*, Nguyễn Thiện Hải* TÓM TẮT Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế vi tiểu phân felodipin phóng thích kéo dài có độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP 37 – Test Phương pháp nghiên cứu: Vi tiểu phân felodipin phóng thích kéo dài (PTKD) điều chế kỹ thuật bao tầng sôi với hệ thống Wurse gồm giai đoạn bao bồi felodipin lên vi tiểu phân trơ sau bao màng bao polymer tạo vi tiểu phân felodipin PTKD đạt tiêu chuẩn USP 37 - Test Sơ đánh giá độ ổn định vi tiểu phân felodipin PTKD ứng dụng vi tiểu phân bào chế viên nang felodipin mg PTKD so sánh với viên đối chiếu Plendil mg (Astrazeneca) Phương pháp UV, HPLC dùng để định lượng felodipin môi trường thử hòa tan chế phẩm theo USP 37 Kết quả: Vi tiểu phân felodipin PTKD bào chế thành công với kỹ thuật bao tầng sôi sử dụng hệ thống wurse với qui mô 800g – 1000g (12000 - 15000 viên) Đối với giai đoạn bồi lên vi tiểu phân trơ, tỷ lệ tải felodipin thích hợp 8,95% Với màng bao polymer 4,27% sử dụng hỗn hợp Ethocel 45 ethocel 20 (3:1), vi tiểu phân felodipin PTKD có độ GPHC đạt yêu cầu USP 37 – Test Chế phẩm cho thấy ổn định sau tháng bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc 12 tháng điều kiện dài hạn Vi tiểu phân felodipin PTKD ứng dụng bào chế viên nang chứa mg felodipin PTKD có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 37 – Test tương đương viên đối chiếu Plendil (Astrazeneca) 5mg Kết luận: Các kết thực nghiệm cho thấy vi tiểu phân felodipin PTKD bào chế thành công qui mô 800 – 1000 g kỹ thuật bao tầng sôi ứng dụng bào chế viên nang PTKD chứa mg felodipin đạt yêu cầu đề Qui trình bào chế cho thấy có lặp lại áp dụng vào thự tế sản xuất Từ khóa: Felodipin, bao tầng sơi, phóng thích kéo dài (PTKD), vi tiểu phân, ethocel ABSTRACT FORMULATION OF SUSTAIN RELEASED FELODIPIN MICROPARTICLE Trinh Thi Phuong Lan, Vuong Ngoc Diep, Nguyen Thien Hai * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No - 2016: 252 - 260 Objectives: Formulation of sustained release felodipine micropartilces which the dissolution test met the specification of USP 37 – Test Methods: The sustained release felodipin micropartilces were prepared by fluid bed coating technique used Wurse coating chamber The process is composed of two stages First, felodipine is coated on microparticles and then coated with polymer for sustained release that met the specification of USP 37 – Test The products were investigated stability and then used for preparation of hard capsule sustained release containing felodipine mg The dissolution profiles were compared with the reference product Plendil mg (Astrazeneca) Felodipine in product and dissolution media was determinate by HPLC method according to the specification of USP 37 Results: The sustained release felodipine micropartilces were successfully prepared by fluid bed coating *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 252 Email: thienhai2002@yahoo.com Chuyên Đề Dược ... trình bào chế viên bao phim fexofenadin hydroclorid 180mg Khảo sát số chế phẩm viên bao phim FH thị trường, có Telfast đạt độ hòa tan cao Trong chế phẩm khơng đạt u cầu độ hòa tan USP – Test Nghiên. .. cứu cơng thức qui trình bào chế viên bao phim FH 180 mg có độ GPHC đạt yêu cầu đề Xây dựng công thức quy trình bào chế viên bao phim FH 180mg từ hệ FH cải thiện độ hòa tan đạt yêu cầu phương pháp... bào chế chế phẩm FH 180 mg có độ hòa tan cao nhằm tạo chế phẩm có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 36 – test Nghiên cứu cải thiện độ tan fexofenadin hydroclorid (FH) Độ tan FH cải thiện kỹ thuật bay