Trong đề tài Bào chế viên nén chứa phức rutin và 2 o hydroxypropyl-β-cyclodextrin có độ hòa tan cao nhằm mục tiêu nghiên cứu tạo phức rutin và 2-O-hydroxypropyl-β-cycodextrin (RHPBCD), từ đó bào chế viên nén chứa phức rutin có độ hòa tan cao... Mời các bạn cùng tham khảo đề tài qua bài viết này.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 BÀO CHẾ VIÊN NÉN CHỨA PHỨC RUTIN VÀ 2-O-HYDROXYPROPYL- β -CYCLODEXTRIN CĨ ĐỘ HỊA TAN CAO Phùng Đức Truyền*, Lê Hữu Phúc*, Đặng Văn Tịnh*, Huỳnh Văn Hóa* TĨMTẮT Đặt vấn đề: Rutin hợp chất tự nhiên có nhiều ứng dụng điều trị độ tan thấp nên việc ứng dụng vào điều trị hạn chế Việc nghiên cứu bào chế viên nén rutin có sinh khả dụng cao cần thiết để mở rộng ứng dụng tăng hiệu điều trị rutin Mục tiêu: Nghiên cứu tạo phức rutin 2-O-hydroxypropyl-β-cycodextrin (RHPBCD), từ bào chế viên nén chứa phức rutin có độ hòa tan cao Phương pháp: Điều chế phức rutin-2-O-hydroxypropyl-β-cycodextrin (RHPBCD) với phương pháp khác đánh giá phức qua xáx định độ hòa tan, độ tan, phổ IR, phân tích nhiệt vi sai (DSC) Kết quả: Độ hòa tan rutin phức RHPBCD điều chế phương pháp trộn khô, nghiền ướt cao độ hòa tan rutin nguyên liệu So sánh thời gian nghiền ướt 20, 30 40 phút, kết cho thấy thời gian 40 phút cho độ hòa tan cao Phân tích phổ IR phân tích nhiệt vi sai cho thấy có tương tác rutin HPBCD Bào chế thử độ hòa tan invitro viên nén có chứa phức RHPBCD (rutin 50 mg) chứng minh HPBCD làm tăng độ hòa tan rutin viên nén Kết luận: Xác định tỷ lệ tạo phức rutin HPBCD, điều chế đánh giá độ hòa tan phức RHPBCD, bào chế viên nén chứa phức rutin- RHPBCD có độ hòa tan cao Từ khóa: Rutin, phức Rutin-HPBCD, độ hòa tan ABSTRACT PREPARATION OF TABLETS CONTAINING COMPLEX OF RUTIN AND 2-O-HYDROXYPROPYL- β –CYCLODEXTRIN WITH A HIGH DISSOLUTION RATE Phung Duc Truyen, Le Huu Phuc, Dang Van Tinh, Huynh Van Hoa * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 106 - 112 Introduction: The therapeutic application of rutin, a natural compound, is still limited because of its low solubility In order to expand the application, and enhance the therapeutic effects of rutin, the preparation of rutin tablets having a high bioavailability is needed Objectives: The aim of this study was to prepare a complex of rutin and 2-O-hydroxypropyl-βcycodextrin (RHPBCD), then formulate the tablets containing this complex with a high dissolution rate Methods: Prepared RHPBCD complex by different methods, characterized this complex via its solubility, dissolution rate, IR spectrum and differential thermal analysis (DSC) Results: The solubility of rutin in RHPBCD complex prepared by dry mixing, keading method was higher than the that of rutin material The results showed that the complex prepared with 40 minutes kneading gave the highest solubility when compared with other kneading times of 20, 30 minutes The IR spectrum and differential thermal analysis confirmed the interaction between rutin and HPBCD The formulation and in vitro dissolution tests of the tablets containing RHPBCD complex (rutin 50 mg) indicated that HPBCD complex enhanced the solubility of rutin *Khoa Dược, Đại học Y Dược Tp HCM Tác giả liên lạc: PGS TS Huỳnh Văn Hóa ĐT: 38295641 - 109 106 Email: huynhvanhoa_bc@yahoo.com Chuyên Đề Dược Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học Conclusion: This study determined the rate of complexation between rutin and 2-O-hydroxypropyl-βcycodextrin This study also prepared and characterized the solubility of the RHPBCD complex The tablets containing RHPBCD complex with a high dissolution rate were also successfully prepared Keywords: Rutin, Rutin-2-O-hydroxypropyl-β-cycodextrin complex, dissolution rate nghiền ướt 20, 30, 40 phút Sấy phức 50 oC ĐẶTVẤN ĐỀ vòng Rây phức qua rây 0,5 mm Hiện số bệnh tim mạch xơ Các phương pháp đánh giá phức vữa động mạch, tai biến mạch máu não, giãn Độ hòa tan tĩnh mạch, cao huyết áp ngày phổ biến gây tỷ lệ tử vong cao để lại nhiều di chứng 50 mg rutin lượng phức RHPBCD Do việc phòng ngừa nguy gây bệnh tương ứng với 50 mg rutin rắc quan trọng Rutin hợp chất tự nhiên, bề mặt môi trường Rút 10 ml mẫu thời chất kháng oxy (antioxydant), gần điểm 5, 10, 15, 20, 30, 45 phút Bổ sung lại khơng có tác dụng phụ, có tác dụng tăng nước cất sau lần rút mẫu Pha loãng cường sức chịu đựng mao mạch, giảm thích hợp ethanol 96 % (TT) đo độ trương lực trơn chống co thắt, tăng hấp thu bước sóng 362.5 nm 375 nm cường lực tĩnh mạch, củng cố sức bền thành Phần trăm rutin hòa tan vào mơi trường mạch, giúp hạn chế bệnh suy tĩnh mạch thời điểm tính theo đường chuẩn (2,3,4) Tuy nhiên rutin không tan người cao tuổi xây dựng nước dẫn đến độ hòa tan sinh Độ tan khả dụng thấp Vì phải tìm phương Cho lượng dư rutin (200 mg) pháp cải thiện độ hòa tan để nâng cao sinh khả lượng phức HPBCD chứa lượng rutin tương dụng thuốc, tăng hiệu điều trị(4,1) Đề ứng vào bình nón nút mài có 100 ml tài “Bào chế viên nén chứa phức RHPBCD có nước cất Lắc bình 72 giờ, sau độ hòa tan cao” tiến hành nhằm nâng lọc qua lọc 0,45 µm, pha lỗng thích hợp cao độ hòa tan rutin phức bao ethanol 96 % (TT) đo độ hấp thu dung HPBCD dịch bước sóng 362,5 nm 375 nm Xác NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP định độ tan nước rutin nguyên liệu rutin phức RHPBCD Nguyên liệu Rutin đạt đạt tiêu chuẩn DĐVN III HPBCD đạt tiêu chuẩn sở Các hóa chất dung mơi đạt tiêu chuẩn dành cho phân tích Phổ hồng ngoại (IR) Phương pháp Phân tích đánh giá thay đổi đỉnh đặc trưng rutin dạng nguyên liệu so với đỉnh rutin chứa phức HPBCD Các phương pháp điều chế phức RHPBCD Nhiệt vi sai (DSC) Phương pháp trộn khô Nhiệt đồ rutin, HPBCD phức RHPBCD ghi nhận máy Netzch TASC 414-3 Phân tích nhiệt đồ dựa vào xuất đỉnh nội nhiệt tương ứng với nhiệt độ nóng chảy chất Trộn rutin HPBCD 30 phút Phương pháp nghiền ướt Trộn rutin HPBCD 30 phút, thêm lượng hỗn hợp dung môi ethanol 96 %: nước (tỉ lệ 1: 1) vào hỗn hợp rắn theo tỉ lệ khối lượng (g) hỗn hợp rắn/ thể tích (ml) dung mơi 5,17: 0,5; nghiền hỗn hợp, khảo sát thời gian Chuyên Đề Dược Khoa Bào chế viên nén rutin Bào chế viên phương pháp dập thẳng Các công thức nghiên cứu xây dựng nguyên tắc thay đổi tá dược rã: 107 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học Polyplasdon, Croscarmellose, Sodium starch glycolate, Avicel PH102 với tỉ lệ 3, %, tỉ lệ tá dược dập thẳng Starlac bù vừa đủ 100 % Khối lượng viên lí thuyết 400 mg Hàm lượng rutin viên 50 mg KẾTQUẢ Các phương pháp đánh giá phức Độ hòa tan Khảo sát độ hòa tan phức nghiền ướt có thời gian nghiền ướt khác Độ hòa tan rutin nguyên liệu, phức nghiền ướt có thời gian nghiền ướt 20, 30, 40 phút với tỉ lệ mol 1:1 nước cất thời điểm 5, 10, 15, 20, 30, 45 phút trình bày Bảng Hình Bảng Kết độ hòa tan phức nghiền ướt Độ hòa tan (%) (n=3) Thời Phức điểm Phức nghiền Phức nghiền (phút) ướt 40 phút ướt 30 phút nghiền ướt 20 phút 75,94 58,99 57,45 10 86,23 79,05 78,53 15 90,69 84,82 84,59 20 91,50 87,91 86,42 30 93,20 88,95 86,95 45 94,73 89,21 88,21 Rutin nguyên liệu 38,79 43,51 45,51 47,81 49,61 52,67 100 90 80 % hòa tan 70 60 50 40 phức nghiền ướt 40 phút phức nghiền ướt 30 phút 30 20 phức nghiền ướt 20 phút rutin nguyên liệu 10 0 10 20 30 40 50 Thời điểm (phút) Hình Đồ thị biểu diễn độ hòa tan rutin phức nghiền ướt nước Độ hòa tan rutin phức RHPBCD nhanh cao nhiều so với độ hòa tan rutin nguyên liệu Độ tan phức nghiền ướt 40 phút có độ hòa tan thời điểm phút cao 1,96 lần, thời điểm 45 phút cao 1,80 lần so với độ hòa tan rutin nguyên liệu thời điểm Phức nghiền ướt 40 phút cho thấy có độ hòa tan nhanh cao phức có thời gian nghiền ướt 20, 30 phút Điều chứng tỏ thời gian nghiền ướt có ảnh hưởng đến khả tạo phức làm tăng tiếp xúc rutin HPBCD giúp hình thành phức tốt Do lựa chọn thời gian nghiền ướt để tạo phức rutin HPBCD 40 phút 108 Khảo sát độ hòa tan phức bào chế phương pháp khác Bảng Độ hòa tan phức bào chế theo phương pháp trộn khô nghiền ướt Thời điểm Phức (phút) trộn khô 10 15 20 30 45 39,82 45,56 50,94 52,13 54,42 56,72 Độ hòa tan (%) (n=3) Phức Phức nghiền Rutin nghiền ướt có 10% nguyên liệu ướt PVP K40 75,69 68,91 38,79 85,94 82,02 43,51 90,39 86,45 45,51 91,19 90,03 47,81 92,90 91,58 49,61 94,41 92,35 52,67 Độ hòa tan phức RHPBCD điều chế phương pháp trộn khô, nghiền ướt hay nghiền ướt có thêm 10% PVP K40 cao độ hòa tan rutin nguyên liệu Phức nghiền Chuyên Đề Dược Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 ướt nghiền ướt có thêm 10% PVP K40 có độ hòa tan cao nhiều so với phức nghiền khô Nghiên cứu Y học làm nâng cao khả tạo phức mà trường hợp PVP K40 cạnh tranh với rutin trong trình hình thành phức với HPBCD Độ hòa tan phức nghiền ướt phức nghiền ướt có thêm 10% PVP K40 khác khơng có ý nghĩa, chứng tỏ PVP 10% khơng 100 90 80 phức nghiền ướt % hòa tan 70 60 phức nghiền ướt có 10% PVP phức trộn khô 50 40 30 rutin nguyên liệu 20 10 0 10 20 30 40 50 Thời điểm (phút) Hình Đồ thị biểu diễn độ hòa tan rutin nguyên liệu, phức trộn khô, nghiền ướt nghiền ướt có thêm 10% PVP K40 Do phức RHPBCD bào chế phương pháp nghiền ướt 40 phút phức chọn để tiến hành bào chế viên nén rutin Độ tan Kết khảo sát độ tan rutin dạng nguyên liệu rutin phức điều chế phương pháp nghiền ướt trình bày Bảng Bảng Độ tan rutin nguyên liệu rutin phức nghiền ướt Rutin nguyên liệu Rutin phức nghiền ướt Độ tan (mg/ ml) 0,57 1,63 Hiệu gia tăng độ tan 2,84 lần Kết luận: độ tan rutin phức vượt trội hẳn so với rutin nguyên liệu, chứng tỏ hiệu rõ rệt HPBCD việc làm tăng độ tan chất khó tan dung mơi nước Chun Đề Dược Khoa Quang phổ hồng ngoại IR Phổ IR rutin, HPBCD, phức bào chế phương pháp nghiền ướt với tỉ lệ mol rutin: HPBCD = 1:1 trình bày Hình 3A, 3B, 3C Phổ hồng ngoại rutin có đỉnh đặc trưng số sóng 1598,9 cm-1, tương ứng với nhóm C=O cơng thức rutin (Hình 3A) Phân tử HPBCD có nhiều nhóm – OH nên đỉnh đặc trưng liên kết – OH phổ hồng ngoại đỉnh nhọn mà vùng hấp thu kéo dài khoảng sóng 36503200 cm-1 với đỉnh 3386,8 cm-1(Hình 3B) Phổ hồng ngoại phức RHPBCD cho thấy đỉnh đặc trưng rutin dịch chuyển số sóng 1600 cm-1 bị che lấp Nhiều đỉnh đặc trưng rutin vùng dấu vân tay 1300910 cm-1 hầu hết bị biến biến đổi khác hẳn so với phổ rutin (Hình 3C) Điều chứng tỏ có tương tác rutin HPBCD 109 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học 8 (A) 4 11 30 29 31 5 615549.18 85 16 21 76 5016021 2115.8 1560.3 1508.2 1654.8 2929.7 (B) 4 8 5 2 7 85 727 515 9 8 1 5 3 8 3820.7 3853.5 3751.3 1247.9 1299.9 1338.5 1375.2 947.0 418 447.5 540.0 580.5 758.0 707.8 1157.2 1082.0 1031.8 3386.8 8 8 0785.1 1 5 (C) 3 8 7 534 5 6 0 1.84 1 16 23 9.66 1 5 3 Hình Phổ IR rutin (A), HPBCD (B), phức HPBCD (C) đỉnh nội nhiệt 93,33 oC tương ứng với điểm Phân tích nhiệt vi sai nóng chảy HPBCD Kết phân tích nhiệt vi sai mẫu Phổ phân tích nhiệt phức RHPBCD rutin, HPBCD phức RHPBCD điều chế điều chế phương pháp nghiền ướt có phương pháp nghiền ướt trình bày đỉnh nội nhiệt 93,5 oC 168,17 oC Đỉnh nội Hình nhiệt HPBCD phức 93,5 oC thay Phổ phân tích nhiệt vi sai rutin đổi không nhiều cường độ giảm so với vùng nhiệt rộng từ 119,98 – 181,40 oC tương đỉnh nội nhiệt HPBCD chuẩn Đỉnh nội ứng với q trình dehydrat hóa, có nhiệt rutin phức giảm giảm đỉnh nội nhiệt 173,33 oC tương ứng với điểm cường độ nhiều so với mẫu rutin, bị che khuất nóng chảy rutin phần đỉnh nội nhiệt HPBCD Điều Phổ phân tích nhiệt vi sai HPBCD chứng tỏ có tương tác rutin vùng nhiệt rộng từ 50,01- 139,10 oC HPBCD, phân tử rutin vào khoang rỗng tương ứng với q trình dehyrat hóa có HPBCD tạo phức RHPBC 110 Chuyên Đề Dược Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học Bào chế thử độ hòa tan invitro viên nén rutin 50 mg tỉ lệ tá dược dập thẳng Starlac bù vừa đủ 100 % Công thức viên nghiên cứu xây dựng nguyên tắc thay đổi tá dược rã: Polyplasdon, Croscarmellose, Sodium starch glycolate, Avicel PH102 với tỉ lệ 3, %, Các cơng thức nghiên cứu trình bày Bảng Độ hòa tan rutin các cơng thức trình bày Bảng A B C Hình Phổ phân tích nhiệt vi sai rutin (A), HPBCD (B), Phức Rutin- HPBCD (C) Bảng Các công thức bào chế viên với thay đổi loại tỉ lệ tá dược rã Thành phần Rutin nguyên liệu Phức R-HPBCD Polyplasdon Croscarmellose Na Sodium starch glycolate Avicel PH102 Aerosil Mg Stearat Starlac vừa đủ CT1 x 40,06 3 x x 1 100 (%) CT2 x 40,06 5 x x 1 100 (%) Công thức (%) CT4 CT5 CT6 CT7 CT đ/chứng x x x x 12,5 40,06 40,06 40,06 40,06 x x x x x 5 x x x x x x 1 1 1 1 1 100 (%) 100 (%) 100 (%) 100 (%) 100 (%) CT3 x 40,06 x x 1 100 (%) Bảng Độ hòa tan rutin cơng thức bào chế 10 20 30 45 CT1 27,00 51,69 71,47 80,29 85,26 CT2 29,59 45,40 70,26 83,15 85,58 CT3 35,05 59,82 79,02 81,23 85,27 Độ hòa tan (%) (n=3) CT4 CT5 33,90 31,60 59,52 58,06 78,16 80,73 83,52 84,98 86,73 86,75 Các công thức chứa phức RHPBCD có độ hòa tan nhanh cao viên đối chứng chứa rutin không tạo phức, điều khẳng định HPBCD làm tăng độ hòa tan rutin viên nén CT6 27,58 58,31 78,72 82,37 86,15 CT7 56,59 74,68 80,61 83,25 86,44 CT đối chứng 27,66 37,06 42,70 46,95 51,22 100 90 80 70 % hòa tan Thời điểm (phút) 60 CT7 50 CTĐC 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 Thời điểm (phút) Hình Độ hòa tan viên CT7 CT đối chứng Chuyên Đề Dược Khoa 111 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 KẾTLUẬN Đề tài thực kết sau: Xác định phương pháp nghiền ướt để điều chế phức RHPBCD, phương pháp đơn giản, phù hợp để áp dụng quy mô công nghiệp Thời gian tạo phức 40 phút PVP không ảnh hưởng đến tạo phức Đánh giá phức tạo thành phương pháp phân tích nhiệt vi sai (DSC), phân tích phổ hồng ngoại, so sánh độ tan độ hòa tan TÀI LIỆU THAM KHẢO Araujo R.D., Tsuneda S.S., Cereda M.S.C., Carvalho D.G.F.F., Prété S.C.P., Fernandes A.S., Yokaichiya F.F., Franco K.K.D.M., Mazzaro I., Fraceto F.L., Braga F.AA , Paula E (2008), “Development and pharmacological evaluation of ropivacain-2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complex”, Eur.J.Pharm.Sci., 33, 60-71 Dược điển Việt nam III, tr 379-398,251-252 Han Y (2009), “Rutin has therapeutic effect on septic arthritis caused by Candida albicans”, International Immunopharmacology, 9,207–211 Miyake K., Arima H., Hirayama F., Yamamoto M., Horikawa T., Sumiyoshi H., Noda S., Uekama K (2000), “Improvement of solubility and oral bioavailability of rutin by complexaton with 2-hydroxypropyl-βcyclodextrin”, Pharm.Dev.Tech., (3), 399-407 Bào chế viên nén chứa phức RHPBCD có độ hòa tan cao 112 Chuyên Đề Dược Khoa ... biểu diễn độ hòa tan rutin phức nghiền ướt nước Độ hòa tan rutin phức RHPBCD nhanh cao nhiều so với độ hòa tan rutin nguyên liệu Độ tan phức nghiền ướt 40 phút có độ hòa tan thời điểm phút cao 1,96... độ hòa tan rutin nguyên liệu, phức trộn khơ, nghiền ướt nghiền ướt có thêm 10% PVP K40 Do phức RHPBCD bào chế phương pháp nghiền ướt 40 phút phức chọn để tiến hành bào chế viên nén rutin Độ tan. .. 84,98 86,73 86,75 Các cơng thức chứa phức RHPBCD có độ hòa tan nhanh cao viên đối chứng chứa rutin không tạo phức, điều khẳng định HPBCD làm tăng độ hòa tan rutin viên nén CT6 27,58 58,31 78,72 82,37