Nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình điều chế gel in situ chứa clorhexidin 0,5%

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ Lý Kiến Phúc NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ GEL IN SITU CHỨA CLORHEXIDIN 0,5% LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ Lý Kiến Phúc NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ GEL IN SITU CHỨA CLORHEXIDIN 0,5% Ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế Mã số: 8720202 Luận văn Thạc sĩ Dược học NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS HUỲNH TRÚC THANH NGỌC Thành phố Hồ Chí Minh – 2019 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Lý Kiến Phúc ii TĨM TẮT NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ GEL IN SITU CHỨA CLORHEXIDIN 0,5% Học viên: Lý Kiến Phúc Giảng viên hướng dẫn: TS Huỳnh Trúc Thanh Ngọc ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm nha chu bệnh miệng phổ biến Clorhexidin tác nhân sát khuẩn an toàn hiệu điều trị viêm nha chu Dạng bào chế gel in situ chứa clorhexidin giúp đưa thuốc dễ dàng vào mô nướu cải thiện hiệu điều trị Mục tiêu đề tài nhằm nghiên cứu xây dựng cơng thức quy trình điều chế gel in situ chứa clorhexidin 0,5% NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Lần lượt khảo sát ảnh hưởng loại tỷ lệ tá dược đến đặc tính gel in situ Các tiêu đánh giá bao gồm nhiệt độ chuyển gel, thời gian chuyển gel, độ dàn mỏng, khả phóng thích hoạt chất in vitro hoạt tính kháng khuẩn để chọn cơng thức tối ưu Từ đó, tiến hành khảo sát xây dựng quy trình điều chế cỡ lơ 1000 g Tiến hành lặp lại lô, đánh giá tiêu chất lượng theo dõi sơ độ ổn định KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Công thức gel in situ chứa clorhexidin 0,5% đề nghị gồm 13% poloxamer 407, 1% HEC, 10% glycerin 0,02% benzalkonium clorid Công thức có nhiệt độ chuyển gel 30 oC, có phóng thích hoạt chất có kiểm sốt khả kháng khuẩn chủng vi khuẩn nha chu Kết từ việc khảo sát điều kiện điều chế xây dựng quy trình điều chế cỡ lơ 1000 g có tính ổn định lặp lại Sản phẩm thu từ lô điều chế đạt tiêu chuẩn sở đề nghị Chế phẩm gel ổn định tháng điều kiện bình thường điều kiện lão hóa cấp tốc KẾT LUẬN Đề tài hoàn thành mục tiêu nghiên cứu xây dựng cơng thức quy trình điều chế gel in situ chứa clorhexidin 0,5% ứng dụng điều trị viêm nha chu Từ khóa : Gel in situ, clorhexidin gluconat, poloxamer 407, viêm nha chu iii ABSTRACT FORMULATION AND PROCESS OF 0.5% CHLORHEXIDINE IN SITU GEL Student: Ly Kien Phuc Supervisor: Ph.D Huynh Truc Thanh Ngoc INTRODUCTION Periodontitis is one of the most common oral diseases Chlorhexidine is a safe and effective antiseptic agent for treating periodontitis In situ gel helps drug easily enter the gum tissue and improve the therapeutic effect The objective of this project is to study the formulation and process of 0.5% chlorhexidine in situ gel MATERIALS AND METHODS Formulation of chlorhexidine in situ gel is established by considerating the effect of type and concentration of excipients on in situ gel properties The formula is evaluated some criteria such as gelation temperature, gelation time, spreadability, in vitro drug release and in vitro antibacterial activity The final formula is used to survey and establish the process of 1000 g batch Then, repeating batches and using in preliminary stability study for months RESULTS AND DISCUSSION The final formula contains 0.5% chlorhexidine, 13% poloxamer 407, 1% HEC, 10% glycerin and 0.02% benzalkonium chloride This formula has gelation temperature of 30 °C, controlled drug release and antibacterial activity against periodontal bacteria The most suitable and stable condition for procedure of 1000 g batch is established Three batches under this procedure achieve all criteria Gel preparation is stable for months under storage condition CONCLUSION This work formulated successfully 0.5% chlorhexidine in situ gel It is a potential form in treatment of periodontitis Keywords: in situ gel, chlorhexidine gluconate, poloxamer 407, periodontitis iv MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT vi DANH MỤC BẢNG vii DANH MỤC HÌNH ix MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 VIÊM NHA CHU 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Triệu chứng 1.1.3 Phương pháp điều trị .4 1.2 CLORHEXIDIN .5 1.2.1 Cơng thức hóa học tính chất lý hóa 1.2.2 Cơ chế tác động .6 1.2.3 Chỉ định tác dụng phụ .7 1.2.4 Một số chế phẩm thị trường chứa clorhexidin gluconat 1.3 GEL IN SITU 1.3.1 Định nghĩa .8 1.3.2 Cơ chế hình thành gel in situ 1.3.3 Gel in situ hình thành theo chế nhiệt độ 1.3.4 Các tiêu đánh giá gel in situ 11 1.3.5 Các nghiên cứu gel in situ chứa clorhexidin 12 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .14 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 14 2.2 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ 14 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.3.1 Xây dựng công thức điều chế gel in situ chứa clorhexidin 16 2.3.2 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng clorhexidin gluconat phương pháp HPLC 22 v 2.3.3 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng benzalkonium clorid phương pháp HPLC 25 2.3.4 Xây dựng quy trình điều chế nâng cỡ lô quy mô kg 30 2.3.5 Theo dõi sơ độ ổn định gel .32 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 34 3.1 XÂY DỰNG CÔNG THỨC ĐIỀU CHẾ GEL IN SITU CHỨA CLORHEXIDIN 34 3.1.1 Khảo sát ảnh hưởng HEC lên poloxamer 407 34 3.1.2 Khảo sát ảnh hưởng chất bảo quản lên gel poloxamer 407 35 3.1.3 Khảo sát phối hợp chất giữ ẩm 35 3.1.4 Xây dựng công thức gel in situ chứa clorhexidin 0,5% 37 3.2 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG CLORHEXIDIN GLUCONAT BẰNG PHƯƠNG PHÁP HPLC 44 3.3 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG BZK BẰNG PHƯƠNG PHÁP HPLC 53 3.4 XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ VÀ NÂNG CỠ LƠ Ở QUY MÔ KG 60 3.4.1 Khảo sát điều kiện quy trình 60 3.4.2 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng sở 65 3.5 THEO DÕI SƠ BỘ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA GEL 68 3.5.1 Kết độ ổn định điều kiện nhiệt độ độ ẩm bình thường 68 3.5.2 Kết độ ổn định điều kiện lão hóa cấp tốc 70 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO 73 PHỤ LỤC TIÊU CHUẨN CƠ SỞ PL-1 PHỤ LỤC KẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM LÔ THEO TCCS .PL-6 vi DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ tiếng Anh BZK Benzalkonium clorid CHX Chlorhexidin gluconate DĐVN Ý nghĩa tiếng Việt Dược Điển Việt Nam EO Ethylene oxyd EP European Pharmacopoeia Dược Điển Châu Âu FTIR Fourier-transform infrared Quang phổ chuyển đồi hồng spectroscopy ngoại Fourier HEC Hydroxyl ethyl cellulose HPLC High Performace Liquid Sắc ký lỏng hiệu cao Chromatography HPMC Hydroxyl propyl methyl cellulose ICH International Conference of Hội nghị hòa hợp quốc tế Harmonization Khối lượng/thể tích kl/tt PEG Polyethylene glycol PEO Polyethylene oxyd PLX Poloxamer PO Propylen oxyd PPO Polypropylene oxyd Tiêu chuẩn sở TCCS USP United States Pharmacopeia Dược Điển Mỹ UV - Vis Spectroscopie Ultraviolet - Visible Quang phổ tử ngoại khả kiến v/p WHO vòng/ phút World Health Organization Tổ chức y tế giới vii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Một số chế phẩm thị trường chứa CHX Bảng 1.2 Một số loại poloxamer 10 Bảng 2.3 Nguyên vật liệu nghiên cứu điều chế 14 Bảng 2.4 Nguyên vật liệu dùng định lượng HPLC 15 Bảng 2.5 Nguyên vật liệu dùng thử nghiệm kháng khuẩn .15 Bảng 2.6 Thiết bị dùng nghiên cứu 16 Bảng 2.7 Nồng độ dãy dung dịch chuẩn BZK 28 Bảng 2.8 Công thức điều chế cỡ lô 1000 g 30 Bảng 2.9 Các thông số cần khảo sát .30 Bảng 2.10 Điều kiện bảo quản khoảng thời gian thử 32 Bảng 2.11 Các tiêu đánh giá độ ổn định 33 Bảng 3.12 Ảnh hưởng HEC lên tosol-gel dung dịch poloxamer 34 Bảng 3.13 Ảnh hưởng BZK lên đặc tính dung dịch poloxamer 35 Bảng 3.14 Khảo sát phối hợp glycerin sorbitol .36 Bảng 3.15 Kết khảo sát công thức với tỷ lệ poloxamer 13 13,5% 36 Bảng 3.16 Kết khả tồn lưu nước EG5 Curasept 37 Bảng 3.17 Kết khảo sát gel đối chiếu Curasept .37 Bảng 3.18 Cơng thức hồn chỉnh EGX5 38 Bảng 3.19 Kết kiểm nghiệm công thức EGX5 38 Bảng 3.20 Tỷ lệ CHX phóng thích tích lũy (%) 39 Bảng 3.21 Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) clorhexidin số chủng vi khuẩn 41 Bảng 3.22 Các tham số phương trình hồi quy 43 Bảng 3.23 Đường kính vịng kháng khuẩn EGX5 Curasept .43 Bảng 3.24 Kết khảo sát tính tương thích hệ thống CHX dung dịch chuẩn 44 Bảng 3.25 Kết thơng số u cầu tính tương thích hệ thống 45 Bảng 3.26 Kết thời gian lưu CHX 45 viii Bảng 3.27 Kết khảo sát thời gian lưu CHX dung dịch chuẩn dung dịch thử 45 Bảng 3.28 Tỷ số diện tích pic CHX nội chuẩn 49 Bảng 3.29 Kết khảo sát độ lặp lại 51 Bảng 3.30 Kết khảo sát độ xác trung gian .51 Bảng 3.31 Kết khảo sát độ .52 Bảng 3.32 Kết tính tương thích hệ thống 53 Bảng 3.33 Kết thơng số u cầu tính tương thích hệ thống 53 Bảng 3.34 Kết thời gian lưu C12 homolog C14 homolog 54 Bảng 3.35 Kết khảo sát thời gian lưu C12 homolog C14 homolog dung dịch chuẩn dung dịch thử 54 Bảng 3.36 Kết khảo sát tính tuyến tính .57 Bảng 3.37 Kết khảo sát độ lặp lại 58 Bảng 3.38 Kết khảo sát độ xác trung gian .59 Bảng 3.39 Kết khảo sát độ .60 Bảng 3.40 Kết khảo sát thơng số quy trình điều chế cỡ lơ 1000 g 61 Bảng 3.41 Kết độ phân tán hàm lượng lô 1000 g 62 Bảng 3.42 Đánh giá tiêu lô 1000 g .62 Bảng 3.43 Tiêu chuẩn chế phẩm gel CHX 0,5% - tuýp g 66 Bảng 3.44 Kết kiểm nghiệm ba lô L201, L202 L203 67 Bảng 3.45 Kết theo dõi độ ổn định gel điều kiện bình thường 69 Bảng 3.46 Kết theo dõi độ ổn định gel điều kiện lão hóa cấp tốc 71 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 72 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Sau thời gian thực hiện, đề tài thu kết sau: Nghiên cứu xây dựng cơng thức gel in situ chứa 0,5% CHX chất tương đương gel đối chiếu Curasept phóng thích hoạt chất in vitro sử dụng mơ hình tế bào Franz cho thấy suốt tiếng nồng độ CHX môi trường nhận lớn MIC CHX năm chủng vi khuẩn thông thường chủng vi khuẩn nha chu P gingivalis A actinomycetemcomitans Khảo sát điều kiện, xây dựng quy trình điều chế gel cỡ lơ 1000 g có tính ổn định lặp lại Tiêu chuẩn chất lượng sở cho gel clorhexidin gluconat 0,5% tuýp nhôm 5g xây dựng kiểm nghiệm ba lô 1000 g đạt yêu cầu theo tiêu chuẩn sở đề nghị Chế phẩm gel theo dõi độ ổn định tháng điều kiện lão hóa cấp tốc nhiệt độ, độ ẩm bình thường ba lô liên tiếp Phương pháp định lượng CHX chất bảo quản BZK phương pháp HPLC thẩm định đạt yêu cầu tính tương thích hệ thống, độ đặc hiệu, độ lặp lại, độ xác trung gian, độ đúng, tính tuyến tính KIẾN NGHỊ Qua trình thực đề tài, số kiến nghị đề xuất là: ➢ Tiếp tục theo dõi độ ổn định gel clorhexidin gluconat 0,5% đến 36 tháng điều kiện thường để xác định tuổi thọ sản phẩm ➢ Tiếp tục khảo sát điều kiện nâng cỡ lô cho quy mô sản xuất ➢ Đánh giá tác dụng dược lý dạng thuốc mơ hình thử nghiệm in vivo lâm sàng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ Y tế (2018), Dược điển Việt Nam V, NXB Y học Bộ Y tế (2011), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học Tài liệu tiếng Anh Agrawal A K et al (2012), "In situ gel systems as 'smart' carriers for sustained ocular drug delivery", Expert Opinion on Drug Delivery, 9(4), pp 383-402 American Academy of Periodontology, Gum Disease Information, accessed 10/06/2018, from https://www.perio.org/consumer/gum-disease.htm Bae Y H et al (2002), “Thermosensitive sol-gel reversible hydrogels”, Advanced Drug Delivery Reviews, 54, pp 37-51 Boehneke A et al (2003), “4-chloroaniline”, Concise International Chemical Assessement Document, World Health Organization, 48, pp 31-32 Costa F O (2009), “Impact of different periodontitis case definitions on periodontal research”, Journal of Oral Science, 51 (2), pp.199-206 Deeksha Joshi, Tarun Garg, Amit K Goyal and Goutam Rath (2016), “Advanced drug delivery approaches against periodontitis”, Drug Delivery, 23 (2), pp 363-377 Garala K (2013), “Formulation and evaluation of periodontal in situ gel”, International Journal of Pharmaceutical Investigation, 3(1), pp 29-41 10 Gerald K M (2011), AHFS Drug Information Essentials, American Society of Health System Pharmacists, Bethesda 11 Gilles Dumotier et al (2006), “A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics”, Pharmaceutical Research, 23 (12), pp 2709-2728 12 Grabnar P A et al (2014), “Thermoresponsive polymers: Insights into decisive hydrogel characteristics, mechanism of gelation, and promising biomedical applications”, International Journal of Pharmaceutics, 472, pp 262-275 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 74 13 Jones C G (1997), “Chlorhexidine: is it still the gold standard?”, Periodontology, 15, pp 55-62 14 Klouda L and Mikos A G (2008), “Thermoresponsive hygrogels in biomedical applications”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics , 68 (1), pp 34-45 15 Kohli A (2010), Textbook of Endodontics, Elsevier, India, pp.170 16 Kumar J R et al (2013), “A review: polymeric in situ gel system”, Research and Reviews: Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, (1), pp 1-7 17 Maha M A Nasra et al (2017), “Formulation, in-vitro characterization and clinical evaluation of curcumin in-situ gel for treatment of periodontitis”, Drug Delivery , 24 (1), pp 133-142 18 Manjunath K et al (2005), “Solid lipid nanoparticles as drug delivery systems”, Methods and Findings in Experimental & Clinical Pharmacology , 27 (2), pp 127-144 19 National Center for Biotechnology Information, Chlorhexidine gluconate, accessed 10/6/2018, from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/29089 20 Nirmal H.B et al (2010), “In situ gel: new trends in controlled and sustained drug delivery system”, International Journal of Pharmtech Research, (2), pp 1398-1408 21 Page R C et al (2007), “Case definitions for use in population-based surveillance of periodontitis”, Journal of periodontology, 78 (7S), pp 13871399 22 Patel K et al (2012), “Development and evaluation of in situ gelling system for treatment of periodontitis”, American Journal of Pharmatech Research, (4), pp 104-123 23 Patel P et al (2013), “Formulation and evaluation of sustained release chlorhexidine in situ gel for periodontitis”, Pharma Science Monitor, (4), pp 465-478 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 75 24 RG S (2012), “A review on polymers used in in-situ gel drug delivery systems”, International Journal of Pharmaceutical Research Scholars, (2), pp 23-24 25 Sean C S (2009), Martindale: The complete drug reference, Pharmaceutical Press, China, pp 1635-1638 26 Uyen Le-Thi-Tram, Thao Nguyen-Pham-Ngoc, Ngoc Huynh-Truc-Thanh (2017), “Development and evaluation of in situ gel of chlorhexidine gluconate”, The second international conference on pharmacy education and research network of Asean, pp 248-256 27 Zaki N M et al (2007), “Enhanced bioavailability of metoclopramide HCl by intranasal administration of a mucoadhesive in situ gel with modulated rheological and mucociliary transport properties”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 32, pp 296-307 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-1 PHỤ LỤC TIÊU CHUẨN CƠ SỞ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-2 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-3 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-4 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-5 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-6 PHỤ LỤC KẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM LÔ THEO TCCS Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-7 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-8 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-9 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-10 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-11 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.3.1 Xây dựng công thức điều chế gel in situ chứa clorhexidin 2.3.1.1 Xây dựng công thức Công thức gel in situ chứa CHX gồm poloxamer 407 HPMC E15 công bố Lê Thị Trâm... tài hoàn thành mục tiêu nghiên cứu xây dựng cơng thức quy trình điều chế gel in situ chứa clorhexidin 0,5% ứng dụng điều trị viêm nha chu Từ khóa : Gel in situ, clorhexidin gluconat, poloxamer... DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ Lý Kiến Phúc NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ GEL IN SITU CHỨA CLORHEXIDIN 0,5% Ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế