Xây dựng quy trình bào chế thuốc nang cứng hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin 10 mg quy mô 10 000 viên trên lô

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐẶNG THỊ HỒNG NGỌC XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ THUỐC NANG CỨNG HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN 10 MG QUY MƠ 10.000 VIÊN TRÊN LƠ KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2020 HÀ NỘI - 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐẶNG THỊ HỒNG NGỌC MÃ SINH VIÊN: 1501349 XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ THUỐC NANG CỨNG HỆ NANO TỰ NHŨ HĨA ROSUVASTATIN 10 MG QUY MƠ 10.000 VIÊN TRÊN LƠ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Vũ Thị Thu Giang ThS Phan Thị Nghĩa Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI- 2020 HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng lòng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS Vũ Thị Thu Giang ThS Phan Thị Nghĩa, người ln tận tình bảo, truyền đạt kinh nghiệm quý báu động viên em suốt thời gian thực khóa luận tốt nghiệp Em xin chân trọng cảm ơn tồn thể thầy giáo, anh chị nghiên cứu viên, kĩ thuật viên, bạn sinh viên nghiên cứu khóa luận mơn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, đặc biệt Công ty cổ phần Traphaco giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Nhân dịp này, em xin gửi lời tri ân toàn cán bộ, giảng viên trường Đại học Dược Hà Nội, nơi cho em rèn luyện học hỏi suốt năm tháng sinh viên Cuối em xin bày tỏ lịng biết ơn vơ hạn tới cha mẹ, người thân, bạn bè ln động viên, khuyến khích, giúp đỡ em suốt trình học tập thời gian thực khóa luận Hà Nội, ngày 22 tháng năm 2020 Sinh viên Đặng Thị Hồng Ngọc MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ LỜI CẢM ƠN ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Rosuvastatin 1.1.1 Tính chất 1.1.2 Tác dụng dược lý 1.1.3 Dược động học hướng cải thiện sinh khả dụng 1.1.4 Một số chế phẩm chứa rosuvastatin định 1.2 Tổng quan hệ nano tự nhũ hóa 1.2.1 Khái niệm hệ SNEDDS 1.2.2.Thành phần 1.2.3 Ưu nhược điểm 1.3 Tổng quan thuốc nang cứng 1.3.1 Khái niệm 1.3.2 Thành phần 1.4 Một số nghiên cứu hóa rắn hệ nano tự nhũ hóa .10 1.5 Tổng quan nâng cấp quy mơ thẩm định quy trình bào chế 10 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 14 2.1.1 Nguyên vật liệu 14 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 15 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Phương pháp bào chế thuốc nang cứng SNEDDS Ros 10mg 16 2.3.2 Phương pháp đánh giá chất lượng hạt RCa 17 2.3.3 Đánh giá viên nang SNEDDS Ros 10mg 20 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Thẩm định quy trình định lượng Rca HPLC UV-VIS 24 3.1.1 Phương pháp quang phổ UV-VIS 24 3.1.2 Phương pháp định lượng RCa sắc ký lỏng hiệu nâng cao HPLC 24 3.2 Đánh giá ảnh hưởng loại vỏ nang đến đặc tính viên nang 25 3.2.1 Định lượng DC nang gelatin HPMC độ hòa tan 26 3.2.2 Đánh giá tương đương hòa tan in vitro 27 3.3 Xây dựng quy trình bào chế thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg 28 3.3.1 Các thông số khảo sát kế hoạch lấy mẫu 29 3.3.2 Khảo sát thông số kỹ thuật giai đoạn bao chế 30 3.4 Bào chế đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nang SNEDDS rosuvastatin 10 mg quy mô tương ứng 10000 viên/lô .38 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril AUC Area Under the Curve (Diện tích đường cong) Cmax Nồng độ thuốc tối đa DC Dược chất DD Dung dịch DĐVN Dược điển Việt Nam EP European Pharmacopoeia (Dược điển Châu Âu) TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất FDA (The United States) Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ) HDL-c High Density Liporotein cholesterol (Cholesterol tỷ trọng cao) HLB Hydrophilic-lipophilic balance (Chỉ số cân dầunước) HMG-CoA reductase 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase HPLC High Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) KTG Kích thước giọt KTTP Kích thước tiểu phân LDL-c Low Density Lipoprotein cholesterol (Cholesterol tỷ trọng thấp) MCC Microcrystalline Cellulose (Cellulose vi tinh thể) PDI Polydiversity Index (Chỉ số đa phân tán) PPĐL Phương pháp định lượng Ros Rosuvastatin Rca Calci rosuvastatin (Dược chất dạng muối calci rosuvastatin) RI Refractive Index (Chỉ số khúc xạ) SNEDDS Self-nanoemulsifying Drug Delivery System (Hệ tự nano nhũ hóa) S-SNEDDS Solid Self-nanoemulsifying Drug Delivery System (Hệ tự nano nhũ hóa rắn) TCCL TCCL TD Tá dược TFA Trifluoroacetic acid (Acid trifloacetic) Tmax Thời gian nồng độ thuốc đạt tối đa QTSX Quy trình sản xuất USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) V/V Thể tích thể tích VLDL-c Very Low Density Lipoprotein cholesterol (Cholesterol tỷ trọng thấp) w/w Khối lượng khối lượng DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Nguyên liệu hóa chất nghiên cứu 14 Bảng 2 Thiết bị nghiên cứu 15 Bảng Công thức nang cứng S-SNEDDS rosuvastatin 10 mg 26 Bảng Hàm lượng DC viên độ hòa tan dược chất bảo quản điều kiện thực 26 Bảng 3 Độ hòa tan thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin bào chế viên Crestor sau 15 phút 27 Bảng Công thức viên nang lô SNEDDS Ros 10000 viên sau điều chỉnh 28 Bảng Các thông số cần thẩm định kế hoạch lấy mẫu thẩm định 29 Bảng 3.6 Kết đánh giá độ đồng hàm lượng trình hấp phụ SNEDDS RCa lô 31 Bảng Kết cảm quan khối ẩm điều chỉnh lượng nước tá dược dính 32 Bảng Kết đồng tá dược dính giai đoạn nhào ẩm 33 Bảng Kết khảo sát thời gian sấy sơ 34 Bảng 10 Đặc tính hạt nano nhũ tương tạo thành sau sấy hạt nhiệt độ khác 34 Bảng 11 Tiêu chuẩn chất lượng bán thành phẩm 35 Bảng 12 Kết đánh giá đồng hàm lượng sau trộn tá dược trơn 36 Bảng 13 Khối lượng đóng nang 03 lơ bào chế 37 Bảng 14 Đặc tính viên nang SNEDDS rosuvastatin 10 mg 38 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1 Cơng thức cấu tạo Rosuvastatin Hình Sơ đồ thể chế hoạt động nhóm statin Hình Sơ đồ tóm tắt giai đoạn bào chế viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg quy mô 10.000 viên/ lô 16 Hình 2 Sơ đồ lấy mẫu bột máy nhào trộn tạo hạt cao tốc 19 Hình Sơ đồ lấy mẫu thiết bị trộn lập phương 19 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong xã hội phát triển, bệnh chuyển hóa rối loạn mỡ máu ngày tăng Nhu cầu sử dụng nhóm thuốc điều trị bệnh ngày nhiều, phổ biến dược chất thuộc nhóm statin fibrat Tuy nhiên, thách thức lớn định điều trị thuốc khả hấp thu kém, sinh khả dụng đường uống thấp dao động lớn chủ yếu liên quan tới độ tan, tính thấm ổn định dược chất Là hỗn hợp đồng gồm thành phần: dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt dược chất, SNEDDS có khả cải thiện tốt độ ổn định, độ tan dược chất, bảo vệ dược chất tác động enzyme đường tiêu hóa Ngồi ra, SNEDDS cịn tự tạo thành nhũ tương dầu nước với KTG phân tán cỡ nano pha loãng với nước điều kiện khuấy trộn nhẹ nhàng nhờ nhu động đường tiêu hóa Nhờ vậy, hệ có khả trải rộng diện tích tiếp xúc bề mặt đường tiêu hóa nên góp phần cải thiện hấp thu thuốc Để góp phần nâng cao hiệu điều trị chăm sóc sức khỏe cộng đồng, thúc đẩy ngành công nghiệp dược nước ngày phát triển, hội nhập xu hướng phát triển khu vực giới, việc nghiên cứu bào chế ứng dụng hệ nano tự nhũ hóa chứa dược chất điều trị rối loạn mỡ máu thuộc nhóm statin rosuvastatin thực cần thiết có ý nghĩa Với kỹ thuật bào chế khơng q phức tạp, SNEDDS có khả ứng dụng rộng rãi thực tế sản xuất dạng viên nang mềm trường hợp SNEDDS thể lỏng viên nang cứng trường hợp SNEDDS phối hợp vào thể chất rắn Gần đây, môn Bào chế - trường Đại học Dược Hà Nội tiến hành bào chế SNEDDS rosuvastatin [2], [5] bước đầu nghiên cứu hóa rắn hệ SNEDDS để ứng dụng vào dạng thuốc nang cứng [1] Để tiếp tục hướng nghiên cứu trên, tiếp tục thực đề tài: “Nghiên cứu quy trình bào chế thuốc nang cứng SNEDDS Rosuvastatin 10 mg” với mục tiêu: Xây dựng quy trình bào chế viên nang SNEDDS Rosuvastatin 10 mg quy mô 10.000 viên/lô Đánh giá đề xuất tiêu chuẩn chất lượng thuốc nang cứng SNEDDS Rosuvastatin 10 mg bào chế - Kiểm sốt thời gian, Hàm lượng dược phân bố khơng Trộn hồn tất tốc độ trộn Ít Lớn Khó đồng hàm lượng dược chất Khả tự nhũ hóa bị ảnh Ít Lớn Khó Ít Lớn Dễ hưởng Độ trơn chảy khối hạt Khối lượng Đóng nang khơng khơng đạt - Hiệu suất nano nhũ hóa - Chỉ số nén - Định lượng Ít Lớn Dễ đồng Độ hòa tan - Thẩm định phân bố - Thẩm định độ đồng khối lượng Ít Lớn Khó - Thẩm định độ hịa tan PHỤ LỤC 3: Quy trình bào chế thuốc nang cứng rosuvastatin 10 mg 3.1 Công thức bào chế PL 3.1 Công thức viên lô SNEDDS rosuvastatin 10 mg tương ứng 10.000 viên /lô Thành phần Khối lượng viên (mg) Lô 10.000 viên (g) Calci rosuvastatin 10,4 104,0 Capryol 39,71 397,1 Cremophor RH 39,71 397,1 PEG 400 15,13 151,3 Prosolv 50 260,92 2609,2 Syloid 8,06 80,6 PVP K30 6,87 68,7 Talc 3,81 38,1 Acid stearic 7,63 76,3 Nước tinh khiết 0,09 ml 900 ml Vỏ nang số 01 vỏ 10.000 vỏ 3.1.1 Đặc điểm nguyên liệu thiết bị Đặc điểm nguyên liệu: Calci rosuvastatin Đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất Capryol Đạt tiêu chuẩn EP Cremophor RH Đạt tiêu chuẩn EP PEG 400 Đạt tiêu chuẩn EP Prosolv 50 Đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất Syloid Đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất PVP K30 Đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất Talc Đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất Acid stearic Đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất Nước tinh khiết DĐVN V Vỏ nang cứng số Đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất Đặc điểm trang, thiết bị sử dụng trình bào chế - Máy khuấy từ phận gia nhiệt IKA RH basic (Đức) - Thiết bị nhào cao tốc GHL-10 - Thiết bị trộn lập phương ERWEKA - Thiết bị đóng nang thủ cơng - Cốc thủy tinh có mỏ lít (Đức) - Máy cánh khấy WiseStir HS-120A (Hàn Quốc) - Máy thử hòa tan ERWEKA DT 600 - Máy lọc nén - Hệ thống sắc ký lỏng hiệu cao HP 1260 ALIGENT, SHIMADZU - Thiết bị xác định KTG Zetasizer ZS 90 (Malvern, UK) - Máy đo khối lượng riêng biểu kiến ERWEKA SVM - Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GWF - Máy đo quang phổ UV-VIS HITACHI U-1800 3.2 Quy trình bào chế Quy trình bào chế SNEDDS Ros quy mơ tương ứng 10.000 viên/ lơ sau: PL 3.2 Sơ đồ tóm tắt giai đoạn bào chế viên nang SNEDDS Ros 10 mg quy mô 10.000 viên/ lô 3.3 Mô tả giai đoạn bào chế Mô tả giai đoạn bào chế: Chuẩn bị: Các nguyên liệu phải kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn bảng 2.1 Các thiết bị, dụng cụ vệ sinh sẽ, khô trước bào chế Các bước pha chế: Bước 1: Bào chế SNEDDS rosuvastatin Cân dược chất, Capryol, Cremophor RH PEG 400 Cho Capryol PEG 400 vào cốc thủy tinh lít, gia nhiệt thiết bị khuấy từ đến 50oC khuấy 15 phút tốc độ 1120 vòng/phút để thu hỗn hợp đồng Cho dược chất vào cốc, vận hành cánh khuấy tốc độ 1120 vòng/phút, khuấy liên tục 3,5 giờ, kiểm sốt nhiệt độ ln 50oC thu dung dịch suốt Cho Cremophor RH 40 vào hỗn hợp Khấy tốc độ 1120 vòng/phút vòng 15 phút để thu dung dịch đồng Bước 2: Hấp phụ SNEDDS RCa vào chất mang - Trộn thô hỗn hợp Prosolv 50 Syloid túi nilong sau rây qua rây 250 µm - Chuyển hỗn hợp bột vào máy nhào cao tốc GHL-10 với tốc độ cạnh trộn Hz thời gian phút, khơng bật thổi khí - Thêm SNEDDS rosuvastatin trì tốc độ cánh trộn: Hz, cánh cắt: Hz thời gian phút Bước 3: Nhào ẩm - Hòa tan PVP K30 nước tinh khiết thu dung dịch tá dược dính - Phối hợp tá dược dính lỏng vào hỗn hợp thu bước 2, trì tốc độ cánh trộn: Hz, cánh cắt: 12 Hz thời gian phút Bước 4: Sấy sơ bộ, sửa hạt Khối ẩm thu bước tiến hành sấy sơ nhiệt độ 60oC thời gian 15 phút sau sửa hạt qua rây 1000 µm Bước 5: Sấy khô loại bột mịn Khối hạt tiếp tục sấy khô nhiệt độ 60oC thời gian đến hàm ẩm – 5% sau rây qua rây 180 µm 800 µm để thu hạt có kích thước khoảng 180 - 800 µm loại bột mịn Bước 6: Trộn tá dược trơn Nghiền mịn bột talc acid stearic, rây qua rây 180 µm Trộn hỗn hợp tá dược trơn talc acid stearic với hạt SNEDDS rosuvastatin thu bước thiết bị trộn lập phương ERWEKA với tốc độ trộn 30 vịng/phút phút Bước 7: Đóng nang Tiến hành đóng hỗn hợp hạt SNEDDS tá dược trơn thu bước vào nang cứng gelatin số theo phương pháp đong thể tích thiết bị đóng nang thủ cơng Lau bụi vỏ nang Bước 11: Ép vỉ, dán nhãn Viên nang cứng sau lau ép vỉ nhôm/nhôm với quy cách 10 viên/vỉ sau dán nhãn hồn thành chế phẩm 3.4 Kiểm tra, kiểm sốt q trình * Các thơng số cần kiểm tra, kiểm sốt q trình PL 3.3 Các yếu tố kiểm sốt q trình bào chế thuốc nang cứng Ros 10 mg Giai đoạn bào Nội dung kiểm tra chế Chuẩn bị Yêu cầu Vệ sinh nhà xưởng, máy móc thiết Vệ sinh bị Đúng thiết bị yêu cầu Định tính Định lượng Nguyên phụ liệu Thử tinh khiết Độ ẩm Theo tiêu chuẩn phần 2.1.1 Hoặc kiểm tra PKN gốc - Nguyên liệu đạt tiêu Cân nguyên phụ Công thức: khối lượng thành chuẩn yêu cầu phần - Đủ nhãn mác, cho lô liệu cụ thể Cân - Đủ khối lượng theo yêu cầu Nhiệt độ, tốc độ thời gian Hịa tan khuấy trộn Tính chất - Tính chất Kiểm nghiệm bán thành phẩm SNEDDS RCa - Đúng quy trình tiêu chuẩn quy định - Hệ SNEDDS suốt, khơng có bọt khí -Dung dịch suốt, khơng có bọt khí - Hàm lượng dược chất - 90,0-110,0 % - Kích thước giọt sau nhũ hóa - ≤ 200 nm - PDI - < 0,3 - Hiệu suất nano nhũ hóa - > 80 % Thông số thiết bị Nhào trộn Sấy hạt, sửa hạt Đồng hàm lượng dược chất Hàm ẩm Định lượng dược chất: n =7, RSD < % Phân bố ẩm đều: n = 7, RSD < % - Nhiệt độ thời gian sấy, hàm Đúng ẩm hạt Độ ẩm - 5% - Khối lượng riêng biểu kiến Kiểm nghiệm - Độ trơn chảy bán thành phẩm - Hàm ẩm hạt Ros - Hàm lượng Đạt - Kích thước hạt Đóng nang Đóng gói Kiểm nghiệm thành phẩm Khối lượng Độ đồng khối lượng Số lượng viên vỉ Nhãn TCCS Dư phẩm, phế phẩm: -Hạt ROS khơng đạt thu hồi để xử lý -Hạt ROS TDKD không đạt, rơi vãi, bẩn phải hủy Các hồ sơ làm việc cần thiết: 1.DĐVN USP EP Các hồ sơ nội quy khác có liên quan ±7,5% Đúng Đạt PHỤ LỤC 4: Dự thảo TCCL thuốc nang cứng rosuvastatin 10 mg TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VIÊN NANG CỨNG ROSUVASTATIN 10MG YÊU CẦU KỸ THUẬT 1.1 Công thức bào chế cho viên - Rosuvastatin: 10 mg - Tá dược: Vừa đủ viên (Capryol, Cremophor RH, PEG 400, Prosolv SMCC 50, Syloid SDP 3050, PVP K30, Talc, Acid stearic, nước tinh khiết) 1.2 Nguyên liệu Rosuvastatin calci Capryol Cremophor RH PEG 400 Prosolv SMCC 50 Syloid SDP 3050 PVP K30 Talc Acid stearic Nước tinh khiết 1.3 Yêu cầu chất lượng: Đạt tiêu chuẩn NSX EP EP EP EP EP Đạt tiêu chuẩn NSX Đạt tiêu chuẩn NSX Đạt tiêu chuẩn NSX DĐVN V Tính chất Viên nang cứng, chứa bột màu trắng Định tính Chế phẩm phải thể phép thử định tính rosuvastatin Độ đồng đơn vị Giá trị chấp nhận AV ≤ 15,0% liều Độ hịa tan Khơng 85% lượng Rosuvastatin so với lượng ghi nhãn hòa tan 30 phút Định lượng Hàm lượng rosuvastatin (C22H28FN3O6S) viên phải đạt từ 90,0% đến 110,0% so với hàm lượng ghi nhãn Tạp chất liên quan Đạt quy định PHƯƠNG PHÁP THỬ 2.1 Tính chất: Bằng cảm quan, chế phẩm phải đạt yêu cầu nêu 2.2 Định tính: Phương pháp sắc ký lỏng Thời gian lưu peak sắc ký đồ thu từ phần định lượng phải tương ứng với thời gian lưu pic rosuvastatin thu từ sắc ký đồ dung dịch chuẩn 2.3 Độ đồng đơn vị liều ♦ Hóa chất, thuốc thử - Acetonitril - Methanol - Acid trifloroacetic - Nước tinh khiết - Dung môi pha mẫu: Methanol : nước (25:75, tt/tt) ♦ Điều kiện sắc ký - Cột: RP18, 250 x 4,6 mm, µm - Tốc độ dịng: 1,2 mL/phút - Thể tích tiêm: 20 µl - Detector: 242 nm - Pha động: Acetonitril: dung dịch A : H2O (37:1:62, tt/tt) (Dung dịch A: acid trifloroacetic % nước) ♦ Tiến hành - Dung môi: acetonitril – nước (25 : 75) - Dung dịch chuẩn gốc: Cân xác khoảng 26 mg rosuvastatin calci vào bình định mức 100 ml, hịa tan 70 ml dung môi, lắc siêu âm 10 phút, làm nguội nhiệt độ phòng Bổ sung vừa đủ đến vạch dung môi, lắc - Dung dịch chuẩn: Hút xác ml dung dịch chuẩn gốc cho vào bình định mức 10 ml, bổ sung vừa đủ với dung môi, lắc - Dung dịch thử: Chuyển viên vào bình định mức 100 ml, thêm khoảng 50 ml nước, lắc để rã viên, thêm 25 ml acetonitril, lắc siêu âm 30 phút, sau làm nguội nhiệt độ phòng Bổ sung vừa đủ đến vạch nước, lắc Lọc qua giấy lọc, sau dịch lọc qua màng lọc 0,45 µm - Tiêm dung dịch chuẩn dung dịch thử vào hệ thống sắc ký, ghi lại sắc ký đồ Kiểm tra độ thích hợp hệ thống sắc ký: + Tiến hành sắc ký mẫu chuẩn, độ lệch chuẩn tương đối lần tiêm lặp lại mẫu chuẩn không lớn 2,0% + Hệ số kéo đuôi pic rosuvastatin sắc ký đồ mẫu chuẩn không lớn 1,8 - Hàm lượng rosuvastatin (C22H28FN3O6S) trong viên tính theo cơng thức: XRosuvastatin (%) = St x Dt x mc x a x 0,962 Sc x Dc x 10 × 100 Trong đó: St:là diện tích rosuvastatin mẫu thử; Sc: diện tích rosuvastatin mẫu chuẩn; Dt : độ pha loãng mẫu thử; Dc: độ pha loãng mẫu chuẩn; mc: khối lượng cân rosuvastatin calci chuẩn (mg); a: độ tinh khiết chất chuẩn rosuvastatin calci 0,962: hệ số chuyển đổi từ rosuvastatin calci thành rosuvastatin 10: hàm lượng viên ghi nhãn (mg) - Tính hàm lượng % đơn vị - Tính giá trị chấp nhận AV đạt yêu cầu theo phụ lục 905, USP 41 2.4 Độ hòa tan: ♦ Điều kiện hịa tan: - Mơi trường hịa tan: dung dịch đệm citrat 0,05M pH 6,6 - Thử 06 viên, cốc hịa tan 01 viên - Thể tích mơi trường: 900 mL - Thiết bị: cánh khuấy (có giỏ làm chìm viên) - Tốc độ: 50 vịng/phút - Nhiệt độ : 370 ± 0,50C - Thời gian: 30 phút Dung dịch chuẩn gốc: Cân xác khoảng 30 mg rosuvastatin calci vào bình định mức 100 ml, hịa tan ml acetonitril, lắc siêu âm 10 phút, làm nguội nhiệt độ phòng Bổ sung vừa đủ đến vạch mơi trường hịa tan, lắc Dung dịch chuẩn: Hút xác ml dung dịch chuẩn gốc cho vào bình định mức 50 ml, bổ sung vừa đủ với mơi trường hịa tan, lắc Hút xác ml dung dịch chuẩn thu vào bình định mức 10 ml, bổ sung vừa đủ với môi trường hòa tan, lắc - Dung dịch thử: Hút dung dịch từ cốc thử, lọc qua màng lọc 0,45 µm ♦ Điều kiện sắc ký - Cột sắc ký : C18; 250 x 4,6 mm; 5µm - Pha động : Acetonitril: nước : acid phosphoric (400: 600:1, tt/tt) - Detector : PDA, λ= 242 nm - Tốc độ dịng : 1,5 mL/phút - Thể tích tiêm : 20 µL Tiêm dung dịch chuẩn dung dịch thử vào hệ thống sắc ký, ghi lại sắc ký đồ Kiểm tra độ thích hợp hệ thống sắc ký: + Tiến hành sắc ký mẫu chuẩn, độ lệch chuẩn tương đối lần tiêm lặp lại mẫu chuẩn không lớn 2,0% + Hệ số kéo đuôi pic rosuvastatin sắc ký đồ mẫu chuẩn không lớn 1,5 - Phần trăm giải phóng rosuvastatin (C22H28FN3O6S) viên tính theo cơng thức: XRosuvastatin (%) = St x Dt x mc x a x 0,962 Sc x Dc x 10 Trong đó: St:là diện tích rosuvastatin mẫu thử; Sc: diện tích rosuvastatin mẫu chuẩn; Dt : độ pha loãng mẫu thử; Dc: độ pha loãng mẫu chuẩn; mc: khối lượng cân rosuvastatin calci chuẩn (mg); a: độ tinh khiết chất chuẩn rosuvastatin calci × 100 0,962: hệ số chuyển đổi từ rosuvastatin calci thành rosuvastatin 10: hàm lượng viên ghi nhãn (mg) 2.5 Định lượng ♦ Điều kiện sắc ký: Sử dụng điều kiện sắc ký mục 2.3 “Độ đồng đơn vị liều” ♦ Chuẩn bị dung dịch: Dung môi: acetonitril – nước (25 : 75) Dung dịch chuẩn: Tương tự cách chuẩn bị dung dịch chuẩn mục 2.3 “Độ đồng đơn vị liều” Dung dịch thử: Lấy 20 viên, cân khối lượng tổng 20 viên, sau lau vỏ nang, cân tổng khối lượng 20 vỏ nang Khối lượng bột thuốc nang hiệu số tổng khối lượng nang vỏ nang Tính khối lượng trung bình bột thuốc viên, nghiền mịn bột thuốc viên Cân xác lượng bột thuốc tương ứng với 10 mg rosuvastatin vào bình định mức 100 ml, thêm khoảng 50 ml nước, lắc siêu âm 10 phút, thêm 25 ml acetonitril, lắc siêu âm 10 phút, sau làm nguội nhiệt độ phòng Bổ sung vừa đủ đến vạch nước, lắc Lọc qua giấy lọc, sau dịch lọc qua màng lọc 0,45 µm ♦ Tiến hành: - Kiểm tra phù hợp hệ thống: Tiến hành sắc ký với dung dịch chuẩn Phép thử có giá trị độ lệch chuẩn tương đối diện tích pic rosuvastatin từ lần tiêm lặp lại không lớn 2,0; hệ số kéo đuôi pic không lớn 1,8 - Hàm lượng (%) rosuvastatin tính dựa vào diện tích pic rosuvastatin thu sắc ký đồ dung dịch thử, dung dịch chuẩn, khối lượng cân chuẩn hàm lượng chất chuẩn XRosuvastatin (%) = St x Dt x mc x a x M x 0,962 Sc x Dc x mt x 10 Trong đó: St:là diện tích rosuvastatin mẫu thử; Sc: diện tích rosuvastatin mẫu chuẩn; Dt : độ pha loãng mẫu thử; Dc: độ pha loãng mẫu chuẩn; mc: khối lượng cân rosuvastatin calci chuẩn (mg); x 100 mt: khối lượng cân thử (mg); M: khối lượng trung bình bột thuốc nang (mg) a: độ tinh khiết chất chuẩn rosuvastatin calci 0,962: hệ số chuyển đổi từ rosuvastatin calci thành rosuvastatin 10: hàm lượng viên ghi nhãn (mg) 2.6 Tạp chất liên quan ♦ Điều kiện sắc ký: Sử dụng điều kiện sắc ký mục 2.3.3.2 “Độ đồng đơn vị liều” ♦ Chuẩn bị dung dịch: Dung môi: acetonitril – nước (25 : 75) Dung dịch chuẩn gốc: Cân xác khoảng 25 mg rosuvastatin calci vào bình định mức 50 ml, hịa tan 35 ml nước, lắc siêu âm 10 phút, làm nguội nhiệt độ phòng Bổ sung vừa đủ đến vạch nước, lắc Dung dịch thích hợp hệ thống gốc: Chuẩn bị dung dịch rosuvastatin calci rosuvastatin diastereomers nước acid sau: Hút xác ml dung dịch chuẩn gốc cho vào bình định mức 10 ml, bổ sung ml nước, lắc Thêm ml dung dịch acid hydrocloric M Đun cách thủy 60oC trung hòa acid cách thêm dung dịch natri hydroxyd M Sau làm nguội nhiệt độ phòng, thêm 2,5 ml acetonitril, lắc Bổ sung vừa đủ đến vạch nước, lắc Dung dịch thích hợp hệ thống: Hút xác ml dung dịch thích hợp hệ thống gốc cho vào bình định mức 10 ml, bổ sung vừa đủ với dung mơi, lắc Dung dịch chuẩn: Hút xác ml dung dịch chuẩn gốc cho vào bình định mức 50 ml, bổ sung vừa đủ với dung môi, lắc Dung dịch thử: Chuyển 10 viên vào bình định mức 100 ml, thêm khoảng 50 ml nước, lắc để rã viên, thêm 25 ml acetonitril, lắc siêu âm 30 phút, sau làm nguội nhiệt độ phịng Bổ sung vừa đủ đến vạch nước, lắc Lọc qua giấy lọc, sau dịch lọc qua màng lọc 0,45 µm - Tiêm dung dịch thích hợp hệ thống, dung dịch chuẩn dung dịch thử vào hệ thống sắc ký, ghi lại sắc ký đồ Kiểm tra độ thích hợp hệ thống sắc ký: + Trên sắc ký mẫu dung dịch thích hợp hệ thống, độ phân giải pic rosuvastatin rosuvastatin diastereomers không nhỏ 1,5 + Hệ số kéo đuôi pic rosuvastatin sắc ký đồ mẫu chuẩn không lớn 1,8 + Độ lệch chuẩn tương đối diện tích pic rosuvastatin từ lần tiêm lặp lại dung dịch chuẩn không lớn 2,0 - Tính phần trăm tạp chất viên theo cơng thức: (ru/rs) × (Cs/Cu) × (1/F) × [(M × Mr1/Mr2)] × (1/F) × 100 Trong đó: ru :Diện tích pic tạp chất từ mẫu thử rs : Diện tích pic rosuvastatin mẫu chuẩn Cs :Nồng độ rosuvastatin calci dung dịch chuẩn (mg/ml) Cu :Nồng độ rosuvastatin calci dung dịch thử (mg/ml) M: Số phân tử lượng rosuvastatin phân tử rosuvastatin calci, Mr1: Trọng lượng phân tử rosuvastatin (481,54) Mr2: Trọng lượng phân tử rosuvastatin calci (1001,14) F: Hệ số đáp ứng (xem Bảng 1) Giới hạn chấp nhận: Xem Bảng Bảng Tên chất Tỷ lệ thời gian lưu tương đối Giới hạn chấp Hệ số đáp nhận (%) ứng (Không lớn hơn) Rosuvastatin related compound A 0,9 - - Rosuvastatin 1,0 - - Rosuvastatin diastereomers 1,1 - - Rosuvastatin ketone 1,6 0,71 2,1 Rosuvastatin lactone 2,3 1,0 1,5 Rosuvastatin ethyl ester (nếu có) 3,8 1,0 0,5 - 1,0 0,2 - 3,6 Tạp chất khác Tổng tạp chất ĐÓNG GÓI, GHI NHÃN, BẢO QUẢN - Viên nén rosuvastatin 10 mg ép vỉ nhôm – nhôm - Nhãn rõ ràng, quy chế - Bảo quản nơi khô ráo, tránh ánh sáng ... mục tiêu: Xây dựng quy trình bào chế viên nang SNEDDS Rosuvastatin 10 mg quy mô 10. 000 viên/ lô Đánh giá đề xuất tiêu chuẩn chất lượng thuốc nang cứng SNEDDS Rosuvastatin 10 mg bào chế CHƯƠNG... 3.4 Bào chế đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nang SNEDDS rosuvastatin 10 mg quy mô tương ứng 100 00 viên/ lô Tiến hành bào chế 03 lô viên nang SNEDDS rosuvastatin 10 mg theo công thức quy trình. .. HÀ NỘI ĐẶNG THỊ HỒNG NGỌC MÃ SINH VIÊN: 1501349 XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ THUỐC NANG CỨNG HỆ NANO TỰ NHŨ HĨA ROSUVASTATIN 10 MG QUY MƠ 10. 000 VIÊN TRÊN LƠ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người