xây dựng công thức vỏ nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THÚY NGA XÂY DỰNG CÔNG THỨC VỎ NANG MỀM CHỨA HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC HÀ NỘI – 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THÚY NGA XÂY DỰNG CÔNG THỨC VỎ NANG MỀM CHỨA HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: Công nghệ dược phẩm & Bào chế thuốc MÃ SỐ: 8720202 Người hướng dẫn khoa học: TS Phạm Bảo Tùng PGS.TS Vũ Thị Thu Giang HÀ NỘI – 2020 LỜI CẢM ƠN Với kính trọng lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn tới: TS Phạm Bảo Tùng PGS.TS Vũ Thị Thu Giang Là người quan tâm, giúp đỡ, hướng dẫn động viên suốt trình thực hồn thành luận văn tốt nghiệp Tôi xin bày tỏ trân trọng yêu quý Bộ môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội, nơi có thầy cơ, anh chị kĩ thuật viên người bạn giúp đỡ, chia sẻ với nhiều thời gian nghiên cứu Bộ môn Tôi xin chân thành cảm ơn Công ty cổ phần Dược phẩm Fresh life, Công ty cổ phần Traphaco hỗ trợ nhiều nghiên cứu thực nghiệm Tôi xin chân thành cảm ơn ThS Phan Thị Nghĩa ln tận tình hướng dẫn có giúp đỡ quý báu nghiên cứu thực nghiệm Đồng thời xin gửi lời cảm ơn tới bạn sinh viên Trần Thùy Dương, Nguyễn Thị Linh, hỗ trợ nhiều trình thực đề tài Và cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè ln bên động viên khích lệ, tạo điều kiện thuận lợi cho học tập giúp đỡ suốt trình thực đề tài Hà Nội, ngày 15 tháng 04 năm 2020 Học viên Nguyễn Thị Thúy Nga MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan rosuvastatin 1.1.1 Cơng thức cấu tạo tính chất hóa lý 1.1.2 Cơ chế tác dụng dược lý 1.1.3 Dược động học hướng cải thiện sinh khả dụng 1.1.4 Một số chế phẩm chứa rosuvastatin 1.2 Vài nét hệ nano tự nhũ hóa 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Thành phần 1.2.3 Cơ chế tăng sinh khả dụng hệ nano tự nhũ hóa 1.3 Tổng quan viên nang mềm 1.3.1 Thành phần thuốc nang mềm 1.3.2 Ưu nhược điểm viên nang mềm 11 1.3.3 Tương tác vỏ nang dịch thuốc đóng nang 12 1.3.4 Một số nghiên cứu viên nang mềm 15 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu 21 2.1.1 Nguyên liệu 21 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 22 2.2 Nội dung nghiên cứu 23 2.3 Phương pháp nghiên cứu 23 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nang mềm 23 2.3.2 Phương pháp đánh giá 24 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu 32 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 33 3.1 Thẩm định số tiêu phương pháp định lượng dược chất 33 3.1.1 Phương pháp định lượng dược chất HPLC 33 3.1.2 Phương pháp định lượng dược chất đo quang phổ UV-VIS 34 3.2 Nghiên cứu bào chế viên nang mềm 35 3.2.1 Xây dựng công thức vỏ nang 35 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng thông số kỹ thuật trình bào chế viên nang mềm 44 3.2.3 Xây dựng công thức viên nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin 10mg 50 3.2.4 Bào chế đánh giá số tính chất viên nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin 10mg 52 CHƯƠNG BÀN LUẬN 55 4.1 Ảnh hưởng thành phần vỏ nang dịch thuốc đóng nang 55 4.2 Ảnh hưởng thơng số kỹ thuật q trình bào chế 58 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 60 Kết luận 60 Kiến nghị 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril AUC Diện tích đường cong (Area Under the Curve) Cmax Nồng độ thuốc tối đa Tmax Thời gian nồng độ thuốc đạt tối đa FDA Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ (U.S Food and Drug Administration) HDL-c Cholesterol tỷ trọng cao (High Density Liporotein) LDL-c Cholesterol tỷ trọng thấp (Low Density Lipoprotein) VLDL-c Cholesterol tỷ trọng thấp (Very Low Density Lipoprotein) HLB Chỉ số cân dầu nước (Hydrophilic Lipophilic Balance) HMG-CoA 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase reductase HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High-Performance Liquid Chromatography) PDI Chỉ số đa phân tán Smix Hỗn hợp chất diện hoạt- chất đồng diện hoạt (Surfactant mixture) SNEDDS Hệ nano tự nhũ hóa (Self- Nanoemulsifying Drug Delivery Systems) SMEDDS Hệ tự vi nhũ hóa (Self- Microemulsifying Drug Delivery Systems) TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất DĐVN Dược điển Việt Nam USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) Kl/Kl Khối lượng/ khối lượng TB Trung bình KTG Kích thước giọt DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trình nghiên cứu 21 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu 22 Bảng 3.1 Tỷ lệ % kl/kl thành phần dịch vỏ nang .35 Bảng 3.2 Đặc tính dịch vỏ nang màng vỏ nang với loại chất hóa dẻo khác 36 Bảng 3.3 Đặc tính dịch màng vỏ nang bào chế với tỷ lệ phối hợp glycerin dung dịch sorbitol khác 37 Bảng 3.4 Thời gian hòa tan màng vỏ nang trước sau ngâm SNEDDS rosuvastatin .39 Bảng 3.5 Ảnh hưởng SNEDDS rosuvastatin đến thời gian hòa tan màng vỏ nang từ nguồn gelatin khác 40 Bảng 3.6 Tính chất dịch vỏ màng vỏ nang với loại gelatin .41 Bảng 3.7 Ảnh hưởng thành phần vỏ nang đến nhiệt độ hàn vỏ .43 Bảng 3.8 Ảnh hưởng thời gian ngâm trương nở gelatin đến đặc tính dịch vỏ màng vỏ nang .44 Bảng 3.9 Ảnh hưởng nhiệt độ hòa tan gelatin tới đặc tính dịch vỏ nang màng vỏ nang .45 Bảng 3.10 Ảnh hưởng nhiệt độ ủ dịch gelatin tới đặc tính dịch vỏ nang màng vỏ nang .47 Bảng 3.11 Độ kín viên nang bào chế với nhiệt độ đông đặc vỏ nang nhiệt độ hàn khác 48 Bảng 3.12 Độ ẩm viên nang bào chế sau làm khô khoảng thời gian khác 49 Bảng 3.13 Công thức bào chế viên nang mềm SNEDDS rosuvastatin 10mg 50 Bảng 3.14 Kết đánh giá SNEDDS rosuvastatin đóng viên nang 51 Bảng 3.15 Kết đánh giá dịch vỏ nang .51 Bảng 3.16 Kết đánh giá đặc tính viên nang mềm chứa SNEEDS rosuvastatin đề xuất tiêu chuẩn 53 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo rosuvastatin .2 Hình 2.1 Vị trí đo độ đồng màng vỏ nang 27 Hình 3.1 Thời hòa tan màng vỏ nang .38 Hình 3.2 Lực kéo đứt, khả kéo giãn màng vỏ nang 38 Hình 3.3 Đặc tính dịch vỏ nang bào chế với loại gelatin khác 42 Hình 3.4 Đặc tính màng vỏ nang bào chế với loại gelatin khác .42 Hình 3.5 Ảnh hưởng nhiệt độ hịa tan gelatin tới đặc tính dịch vỏ nang .46 Hình 3.6 Ảnh hưởng nhiệt độ ủ dịch gelatin tới đặc tính dịch vỏ nang màng vỏ nang 47 ĐẶT VẤN ĐỀ Rosuvastatin thuốc sử dụng đường uống để điều trị tăng cholesterol máu, tăng triglycerid máu xơ vữa động mạch Tuy nhiên, rosuvastatin có độ tan nước nên thuốc có sinh khả dụng thấp (khoảng 20%) [5] Có nhiều biện pháp sử dụng để làm tăng độ tan sinh khả dụng rosuvastatin, kể đến tạo phức với β-cyclodextrin [60], tạo hệ phân tán rắn [54], vi nhũ tương [38], chất mang lipd cấu trúc nano [57]…, số phương pháp nói trên, phương pháp tăng sinh khả dụng cách sử dụng hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) có nhiều triển vọng [5], [67], [71] SNEDDS có khả tự tạo nhũ tương dầu nước với kích thước giọt phân tán cỡ nano tiếp xúc với nước dịch tiêu hoá với co bóp nhẹ nhàng dày - ruột Các giọt dầu kích thước nano vận chuyển tới hệ tuần hoàn chung nhờ vào hệ bạch huyết ruột nên tránh chuyển hóa lần đầu qua gan [5], [10] Với ưu điểm nêu việc ứng dụng SNEDDS chứa rosuvastatin vào dạng bào chế thuốc viên dùng đường uống cần thiết để tăng sinh khả dụng, tăng hiệu tuân thủ điều trị Trong dạng bào chế nang mềm có nhiều ưu điểm như: che giấu mùi vị dược chất, tiện dùng, cải thiện sinh khả dụng đường uống chất tan nước, giữ nguyên trạng thái hệ SNEDDS [28], [76] Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội triển khai nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa với dược chất nhóm statin như: simvastatin, rosuvastatin [2], [4] Năm 2019, tác giả nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin [2] Tuy nhiên hạn chế mặt thời gian nên nghiên cứu ứng dụng SNEDDS rosuvastatin vào dạng bào chế cụ thể chưa hồn thiện Chính đề tài “Xây dựng công thức vỏ nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin” tiếp tục thực với mục tiêu cụ thể là: Xây dựng công thức bào chế vỏ nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin Bước đầu đánh giá đặc tính viên nang mềm SNEDDS rosuvastatin 10mg CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan rosuvastatin 1.1.1 Cơng thức cấu tạo tính chất hóa lý Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo rosuvastatin [48] Rosuvastatin chất tổng hợp toàn phần có tên khoa học (E,3R,5S)-7[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl) amino]-6-propan-2-yl pyrimidin-5yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Cơng thức phân tử C22H28FN3O6S Phân tử lượng rosuvastatin 481,593 g/mol Nhiệt độ nóng chảy rosuvastatin 151 - 156ºC, giá trị log P 0,13 pKa = 3,8; 4,9; 5,5, giá trị log D pH 7,4 0,33 tương đương với giá trị pravastatin thấp statin khác Rosuvastatin dạng bột màu trắng vàng, hỗn hợp dạng tinh thể vơ định hình Rosuvastatin phân loại vào nhóm II bảng phân loại sinh dược học (BCS), tan nước methanol, tan ethanol, độ tan rosuvastatin nước 41mg/L 25ºC Rosuvastatin ổn định môi trường đệm pH dung dịch có pH 6-7 Ở pH 6-9, rosuvastatin có độ hịa tan lớn, có tính ổn định cao tính chất lưỡng tính nên thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa chủ yếu ruột non Độ hịa tan tính thấm thơng số cần thiết ảnh hưởng đến sinh khả dụng rosuvastatin Rosuvastatin thấm tốt qua màng ruột hấp thu xác định tốc độ hòa tan dịch tiêu hóa [53], [48], [72] 1.1.2 Cơ chế tác dụng dược lý Rosuvastatin statin tổng hợp, hoạt động cách tác động vào trình tổng hợp cholesterol nội sinh thông qua việc ức chế cạnh tranh enzym 3hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG - CoA reductase) [19] TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất y học, Hà Nội Nguyễn Thị Huyền (2019), Nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin, Luận văn thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Từ Minh Kng, Nguyễn Đình Luyện (2015), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Nhà xuất y học, tr 331- 332 Vũ Thị Thu Giang, Phạm Thị Loan, Nguyễn Đăng Hòa (2016), "Bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa simvastatin", Nghiên cứu dược Thơng tin thuốc, số 4+5, tr 1-8 TIẾNG ANH Abo Enin H A , Abdel-Bar H M J E o o d d (2016), "Solid super saturated self-nanoemulsifying drug delivery system (sat-SNEDDS) as a promising alternative to conventional SNEDDS for improvement rosuvastatin calcium oral bioavailability", Expert opinion on drug delivery 13 (11), pp 1513-1521 Ahsan M N , Prasad Verma P R (2017), "Solidified self nano-emulsifying drug delivery system of rosuvastatin calcium to treat diet-induced hyperlipidemia in rat: in vitro and in vivo evaluations", Therapeutic delivery (3), pp 125-136 Amrutkar C., Salunkhe K et al (2014), "Review on Self Nanoemulsifiying Drug Delivery System", American Journal of Pharmtech Research (3), pp 22493387 Belhadj Z., Zhang S et al (2013), "Formulation development and bioavailability evaluation of a self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) of atorvastatin calcium", Int J Pharm 1, pp 1103-1113 Benza H I , Munyendo W L (2011), "A review of progress and challenges in soft gelatin capsules formulations for oral administration", Int J Pharm Sci Rev Res 10, pp 20-24 10.Bhanse N D S C N (2016), "A Review of Research Study on-Self Nanoemulsifying Drug Delivery System", Journal of Pharmaceutical Science and Bioscientific Research 6(5), pp 621–627 11 Bottom C B., Clark M et al (1997), "Dissolution testing of soft shell capsules– acetaminophen and nifedipine", Journal of pharmaceutical sciences 86 (9), pp 1057-1061 12 Brox W (1988), Soft gelatin capsules and methods for their production, Patent No US4744988A Washington, DC: U.S Patent and Trademark Office 13 Čerpnjak K., Zvonar A et al (2013), "Lipid-based systems as promising approach for enhancing the bioavailability of poorly water-soluble drugs", Acta pharmaceutica 63 (4), pp 427-445 14 Chamnanvatckatit P., Prodpran T et al (2014), "Some characteristics of bovine gelatine and its film properties as influenced by glycerol", Research Journal of Chemical and Environmental Sciences (3), pp 32-39 15 Chaudhary S., Aqil M et al (2019), "Self-nanoemulsifying drug delivery system of nabumetone improved its oral bioavailability and anti-inflammatory effects in rat model", Journal of Drug Delivery Science and Technology 51, pp 736-745 16 Chavan R B., Rathi S et al (2019), "Cellulose based polymers in development of amorphous solid dispersions", Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 14 (3), pp 248-264 17 Chavetz L., Hong W et al (1984), "Decrease in the rate of capsule dissolution due to formaldehyde from polysorbate 80 autoxidation", J Pharm Sci 73 (8), pp 1186-1187 18 Coppola M., Djabourov M et al (2008), Phase diagram of gelatin plasticized by water and glycerol, Macromolecular symposia, Wiley Online Library, pp 5665 19 Cortese F., Gesualdo M et al (2016), "Rosuvastatin: Beyond the cholesterollowering effect", Pharmacological research 107, pp 1-18 20 Cuiné J F., Charman W N et al (2007), "Increasing the proportional content of surfactant (Cremophor EL) relative to lipid in self-emulsifying lipid-based formulations of danazol reduces oral bioavailability in beagle dogs", Pharmaceutical research 24 (4), pp 748-757 21 Cumper C , Alexander A (1952), "The viscosity and rigidity of gelatin in concentrated aqueous systems I Viscosity", Australian Journal of Chemistry (1), pp 146-152 22 Date A A., Desai N et al (2010), "Self-nanoemulsifying drug delivery systems: formulation insights, applications and advances", Nanomedicine (10), pp 1595-1616 23 Digenis G A., Gold T B et al (1994), "Cross‐Linking of Gelatin Capsules and Its Relevance to Their in Vitro-in Vivo Performance", J Journal of pharmaceutical sciences 83 (7), pp 915-921 24 Elnaggar Y S., El-Massik M A et al (2009), "Self-nanoemulsifying drug delivery systems of tamoxifen citrate: design and optimization", International journal of pharmaceutics 380 (1-2), pp 133-141 25 FDA (2010), "Crestor(rosuvastatin calcium) tablets", pp 3-4 26 Gold T B., Buice R G (1998), "Detection of Formaldehyde-Induced Crosslinking in Soft Elastic Gelatin Capsules Using Near-Infrared Spectrophotometry ", Pharam Dev.Teachol 3(2), pp 209-214 27 Gómez-Guillén M., Giménez B et al (2011), "Functional and bioactive properties of collagen and gelatin from alternative sources: A review", Food Hydrocolloids 25 (8), pp 1813-1827 28 Gullapalli R P (2010), "Soft gelatin capsules (softgels)", Journal of pharmaceutical sciences 99 (10), pp 4107-4148 29 Guncheva M , Stippler E (2017), "Effect of four commonly used dissolution media surfactants on pancreatin proteolytic activity", J AAPS PharmSciTech 18 (4), pp 1402-1407 30 Hafidz R., Yaakob C et al (2011), "Chemical and functional properties of bovine and porcine skin gelatin", International Food Research Journal 18 (2011), pp 813-817 31 Hemenway J N., Carvalho T C et al (2012), "Formation of reactive impurities in aqueous and neat polyethylene glycol 400 and effects of antioxidants and oxidation inducers", Journal of pharmaceutical sciences 101 (9), pp 33053318 32 Hong J.-Y., Kim J.-K et al (2006), "A new self-emulsifying formulation of itraconazole with improved dissolution and oral absorption", Journal of controlled release 110 (2), pp 332-338 33 Jain A., Dubey N et al (2017), "Development and characterization of rosuvastatin loaded self emulsifying drug delivery system for the effective management of hypolipidemia", Pharmaceutical and Biomedical Research 3(2), pp 1-7 34 Kalamkar P P K., Baddi H., Thawkar B., Yevale R., Kale D M (2016), "Review on “Self Micro Emulsifying Drug Delivery System (SMEDDS)", International Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Research 6(3), pp 361– 373 35 Kalkandelen C., Ozbek B et al (2017), Effect of temperature, viscosity and surface tension on gelatine structures produced by modified 3D printer, IOP Conference Series: Materials Science and Engineering, IOP Publishing, pp 012001 36 Karasulu H Y., Gundogdu E et al (2018), "Enhancing solubility and bioavailability of rosuvastatin into self nanoemulsifying drug delivery system", Current drug delivery 15 (7), pp 1072-1082 37 Kontny M J , Mulski C A (1989), "Gelatin capsule brittleness as a function of relative humidity at room temperature", International journal of pharmaceutics 54 (1), pp 79-85 38 Kulkarni N., Dhole S et al (2013), Development and evaluation of Self Microemulsifying drug delivery for rosuvastatin calcium, International Conference on Advanced Nanomaterials & Emerging Engineering Technologies, IEEE, pp 150-153 39 Kumar Mantri S., Pashikanti S et al (2012), "Development and characterization of self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) of atorvastatin calcium", Current drug delivery (2), pp 182-196 40 Kyatanwar A U., Jadhav K R et al (2010), "Self micro-emulsifying drug delivery system (SMEDDS)", Journal of Pharmacy Research (1), pp 75-83 41 Lissy M., Scallion R et al (2010), "Pharmacokinetic comparison of an oral diclofenac potassium liquid-filled soft gelatin capsule with a diclofenac potassium tablet", Expert opinion on pharmacotherapy 11 (5), pp 701-708 42 Lu X , Shah P (2017), "Dissolution of Gelatin Capsules: Evidence and Confirmation of Cross-Linking", Dissolution Technologies 24 (3), pp 6-21 43 Mahmoud H., Al-Suwayeh S et al (2013), "Design and optimization of selfnanoemulsifying drug delivery systems of simvastatin aiming dissolution enhancement", Afr J Pharm Pharmacol (22), pp 1482-1500 44 Marques M R J A P (2014), "Enzymes in the dissolution testing of gelatin capsules", AAPS PharmSciTech 15 (6), pp 1410-1416 45 Maurya S D., Arya R K et al (2017), "Self-micro emulsifying drug delivery systems (SMEDDS): a review on physico-chemical and biopharmaceutical aspects", Journal of Drug Delivery and Therapeutics (3), pp 55-65 46 Nazzal S., Nutan M et al (2002), "Optimization of a self-nanoemulsified tablet dosage form of Ubiquinone using response surface methodology: effect of formulation ingredients", International journal of pharmaceutics 240 (1-2), pp 103-114 47 Ni B Y , Le Faou A (1992), "Crystalline structure and moisture effects on deformation mechanisms of gelatin films under mode I stress field", MRS Online Proceedings Library Archive, pp 292 48 Olsson A G., McTaggart F et al (2002), "Rosuvastatin: a highly effective new HMG‐CoA reductase inhibitor", Cardiovascular drug reviews 20 (4), pp 303328 49 Patel A., Lodha A et al (2012), "Formulation, process development and evaluation of artemether and lumefantrine soft gelatin capsule", Journal of pharmacy bioallied sciences, pp 98-100 50 Pattewar S., Kasture S et al (2016), "Self microemulsifying drug delivery system: a lipid based drug delivery system", International Journal of Pharmaceutical Sciences Research (2), pp 443-452 51 Podczeck F , Jones B E (2004), Pharmaceutical capsules, pp 201-231 52 Pouton C W (1997), "Formulation of self-emulsifying drug delivery systems", Advanced drug delivery reviews 25 (1), pp 47-58 53 Rajput P , Gauniya A (2019), "Preformulation Studies of Rosuvastatin", Journal of Drug Delivery and Therapeutics (3-s), pp 729-735 54 Ramu A., Vidyadhara S et al (2013), "Formulation and evaluation of rosuvastatin fast dissolving tablets", Asian journal of chemistry 25 (10), pp 5340-5346 55 Rao K R., Pakhale S et al (2003), "Stabilization of Gelatin Preparations Against Cross-Linking", Pharmaceutical technology, pp 54-63 56 Reich G (1996), "Effect of sorbitol specification on structure and properties of soft gelatin capsules", Pharmaceutiche Industrie 58 (10), pp 941-946 57 Rizwanullah M., Amin S et al (2017), "Improved pharmacokinetics and antihyperlipidemic efficacy of rosuvastatin-loaded nanostructured lipid carriers", Journal of drug targeting 25 (1), pp 58-74 58 Salem H F., Kharshoum R M et al (2018), "Preparation and optimization of tablets containing a self-nano-emulsifying drug delivery system loaded with rosuvastatin", Journal of liposome research 28 (2), pp 149-160 59 Salsa T., Pina M et al (1996), "Crosslinking of gelatin in the reaction with formaldehyde: An FT-IR spectroscopic study", Applied spectroscopy 50 (10), pp 1314-1318 60 Sarfraz R M., Ahmad M et al (2015), "Fabrication and evaluation of rosuvastatin calcium fast-disintegrating tablets using β-cyclodextrin and superdisintegrants", Tropical Journal of Pharmaceutical Research 14 (11), pp 1961-1968 61 Scallion R , Moore K A (2009), "Effects of food intake on the pharmacokinetics of diclofenac potassium soft gelatin capsules: a single-dose, randomized, two-way crossover study", Clinical therapeutics 31 (10), pp 2233-2241 62 Schachter M (2005), "Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update", Fundamental & clinical pharmacology 19 (1), pp 117-125 63 Scott L J., Curran M P et al (2004), "Rosuvastatin", American Journal of Cardiovascular Drugs (2), pp 117-138 64 Seager H (1985), "Soft gelatin capsules: A solution to many tableting problems", Pharm Technol (9), pp 84-104 65 Serajuddin A T., Sheen P.-C et al (1986), "Water migration from soft gelatin capsule shell to fill material and its effect on drug solubility", Journal of pharmaceutical sciences 75 (1), pp 62-64 66 Shah N., Stiel D et al (1992), "Elasticity of soft gelatin capsules containing polyethylene glycol 400-quantitation and resolution", Pharmaceutical technology 16 (3), pp 126-131 67 Sharma P., Singh S K et al (2018), "Impact of solid carriers and spray drying on pre/post-compression properties, dissolution rate and bioavailability of solid self-nanoemulsifying drug delivery system loaded with simvastatin", Powder Technology 338, pp 836-846 68 Shiraishi, S., Shimokawa, Y., & Udayama, M (2010) U.S Patent No 7,846,475 Washington, DC: U.S Patent and Trademark Office 69 Singh S., Manikandan R et al (2000), "Stability testing for gelatin-based formulations: Rapidly evaluating the possibility of a reduction in dissolution rates", Pharmaceutical technology 24 (5), pp 58-58 70 Singh S., Rao K R et al (2002), "Alteration in dissolution characteristics of gelatin-containing formulations" 26 (4), pp 36-54 71 Singh S K., Prasad Verma P R et al (2010), "Glibenclamide-loaded selfnanoemulsifying drug delivery system: development and characterization", Drug development and industrial pharmacy 36 (8), pp 933-945 72 Soran H , Durrington P (2008), "Rosuvastatin: efficacy, safety and clinical effectiveness", Expert opinion on pharmacotherapy (12), pp 2145-2160 73 Stella V J (2013), "Chemical drug stability in lipids, modified lipids, and polyethylene oxide-containing formulations", Pharmaceutical research 30 (12), pp 3018-3028 74 Wunderlich, J C., Schick, U., Freidenreich, J., & Werry, J (1993) U.S Patent No 5,254,294 Washington, DC: U.S Patent and Trademark Office 75 Yang S., Kim D et al (2006), "Stable bioavailability of cyclosporin A, regardless of food intake, from soft gelatin capsules containing a new selfnanoemulsifying formulation", International journal of clinical pharmacology and therapeutics, 44 (5), pp 233 76 Reddy G., Muthukumaran M et al (2013), "Soft gelatin capsules-present and future prospective as a pharmaceutical dosage forms-a review", Int J Adv Pharm Gen Res (1), pp 20-29 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: Kết thẩm định số tiêu phương pháp định lượng dược chất HPLC mục 3.1.1.a Bảng Khảo sát độ thích hợp hệ thống Chuẩn (54,1 mg) Thời gian lưu Diện (phút) (mAU.s) 14,941 6455293 1,050 14,910 6451753 1,050 14,911 6447420 1,050 14,904 6446513 1,051 14,901 6449152 1,050 14,889 6446564 1,051 TB 14,909 6449449 1,050 RSD (%) 0,12 0,05 0,05 Yêu cầu ≤ 1% ≤ 2%