Tối ưu hóa công thức bào chế và xây dựng tiêu chuẩn chất lượng hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THÙY DƯƠNG TỐI ƯU HĨA CƠNG THỨC BÀO CHẾ VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THÙY DƯƠNG MÃ SINH VIÊN: 1501115 TỐI ƯU HĨA CƠNG THỨC BÀO CHẾ VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Vũ Thị Thu Giang Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Với tất lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS Vũ Thị Thu Giang, người tận tâm hướng dẫn, động viên, chia sẻ giúp đỡ em q trình học tập, nghiên cứu hồn thiện đề tài Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS Phan Thị Nghĩa ThS Nguyễn Thị Thúy Nga theo sát tạo điều kiện tốt cho em hồn thành khóa luận Em xin bày tỏ trân trọng yêu quý Bộ môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt TS Trần Thị Hải Yến bạn Nguyễn Thu Hiền, Nguyễn Thị Linh, Đặng Thị Hồng Ngọc sẵn sàng giúp đỡ, chia sẻ kiến thức động viên tinh thần để em vượt qua khó khăn thời gian nghiên cứu Bộ mơn Để có kiến thức quý báu này, em xin cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội tâm huyết truyền đạt cho chúng em suốt năm năm học Cuối cùng, để có sức khỏe tinh thần tốt hồn thiện đề tài, em xin cảm ơn gia đình bạn bè sát cánh, trở thành nguồn động viên lớn cho em Em xin lần cảm ơn tất cả! Hà Nội, ngày 22 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Trần Thùy Dương MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan rosuvastatin .2 1.1.1 Danh pháp - Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất hóa lý 1.1.3 Cơ chế tác dụng dược lý 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Một số hướng nghiên cứu cải thiện sinh khả dụng 1.1.6 Một số chế phẩm chứa rosuvastatin 1.2 Hệ nano tự nhũ hóa 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Thành phần 1.2.3 Ưu điểm 12 1.2.4 Nhược điểm .12 1.3 Một số nghiên cứu hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin 13 1.3.1 Nghiên cứu nước 13 1.3.2 Nghiên cứu nước 13 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .15 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị .15 2.1.1 Nguyên vật liệu 15 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.2.1 Tối ưu hóa cơng thức bào chế hệ nano tự nhũ hóa SNEDDS rosuvastatin .16 2.2.2 Bào chế đánh giá số mẫu SNEDDS rosuvastatin theo công thức vùng tối ưu khác 17 2.2.3 Nghiên cứu độ ổn định SNEDDS rosuvastatin 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu .17 2.3.1 Phương pháp bào chế .17 2.3.2 Phương pháp đánh giá .18 2.3.3 Phương pháp phân tích xử lý số liệu nghiên cứu .23 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Tối ưu hóa cơng thức bào chế hệ nano tự nhũ hóa SNEDDS rosuvastatin 24 3.1.1 Ảnh hưởng thành phần công thức SNEDDS rosuvastatin đến đặc tính nano nhũ tương 24 3.1.2 Tối ưu hóa cơng thức bào chế 29 3.2 Bào chế đánh giá số mẫu SNEDDS có cơng thức nằm vùng tối ưu khác 31 3.2.1 Cơng thức SNEDDS đặc tính hóa lý dự đoán 31 3.2.2 Đánh giá đặc tính hóa lý cơng thức SNEDDS 32 3.2.3 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng SNEDDS rosuvastatin 38 3.3 Kết theo dõi độ ổn định công thức tối ưu .40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .42 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril AUC Diện tích đường cong (Area Under the Curve) Cmax Nồng độ thuốc tối đa Tmax Thời gian nồng độ thuốc đạt tối đa HDL - C Cholesterol tỷ trọng cao (High Density Liporotein) LDL - C Cholesterol tỷ trọng thấp (Low Density Lipoprotein) VLDL - C Cholesterol tỷ trọng thấp (Very Low Density Lipoprotein) HLB Chỉ số cân dầu nước (Hydrophilic Lipophilic Balance) HMG-CoA reductase 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High-Performance Liquid Chromatography) KTG Kích thước giọt PDI Chỉ số đa phân tán EE Hiệu suất nạp dược chất SEDDS Hệ phân phối thuốc tự nhũ hóa (Self- Emulsifying Drug Delivery Systems) SNEDDS Hệ nano tự nhũ hóa (Self- Nanoemulsifying Drug Delivery Systems) SMEDDS Hệ tự vi nhũ hóa (Self- Microemulsifying Drug Delivery Systems) EP Dược điển Châu Âu (European Pharmacopoeia) TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất DĐVN Dược điển Việt Nam NCEP ATP III Chương trình giáo dục cholesterol quốc gia Hoa Kỳ ESC/EAS Hiệp hội tim mạch châu Âu Hiệp hội Xơ vừa động mạch châu Âu DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Tác dụng giảm LDL-C statin mức liều khác [22] Bảng 2.1 Nguyên vật liệu hóa chất nghiên cứu .15 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu .16 Bảng 3.1 Kết luyện thẩm định mạng lưới neuron nhân tạo .24 Bảng 3.2 Các công thức chọn từ vùng tối ưu đặc tính hóa lý dự đốn .32 Bảng 3.3 Khảo sát tính tương thích hệ thống sắc ký .33 Bảng 3.4 Kết khảo sát độ tuyến tính 34 Bảng 3.5 Đặc tính hóa lý cơng thức S1, S2, S3, S4 36 Bảng 3.6 Đặc tính lý hóa mẻ SNEDDS rosuvastatin tiêu chuẩn chất lượng đề xuất 39 Bảng 3.7 Kết theo dõi độ ổn định S4 bảo quản điều kiện thực (nhiệt độ 30℃ ± 5℃, độ ẩm 75% ± 10%) .40 Bảng 3.8 Kết theo dõi độ ổn định S4 bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40℃ ± 2℃, độ ẩm 75% ± 5%) 41 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo rosuvastatin Hình 1.2 Quá trình sinh tổng hợp cholesterol chế tác dụng rosuvastatin Hình 2.1 Sơ đồ giai đoạn bào chế SNEDDS rosuvastatin [3] 17 Hình 3.1 Giản đồ biểu thị ảnh hưởng tỷ lệ tá dược đến kích thước giọt nano nhũ tương tạo thành .25 Hình 3.2 Giản đồ biểu thị ảnh hưởng tỷ lệ tá dược đến PDI nano nhũ tương tạo thành 26 Hình 3.3 Giản đồ biểu thị ảnh hưởng tỷ lệ tá dược đến tỷ lệ dược chất nano nhũ hóa 27 Hình 3.4 Giản đồ biểu thị ảnh hưởng tỷ lệ dược chất đến đặc tính SNEDDS 28 Hình 3.5 Giản đồ biểu thị vùng công thức bào chế SNEDDS rosuvastatin tối ưu tỷ lệ dược chất 8% 29 Hình 3.6 Giản đồ biểu thị vùng công thức bào chế SNEDDS rosuvastatin tối ưu tỷ lệ dược chất 10% 30 Hình 3.7 Giản đồ biểu thị vùng công thức bào chế SNEDDS rosuvastatin tối ưu tỷ lệ dược chất 12% 31 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn tương quan diện tích pic nồng độ dược chất 34 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ dược chất .35 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tim mạch gánh nặng sức khỏe yếu nguyên nhân gây tử vong hàng đầu giới Các khuyến cáo NCEP ATP III ESC/EAS khẳng định LDL-C mục tiêu điều trị hàng đầu statin lựa chọn đầu tay điều trị rối loạn lipid máu Rosuvastatin thuốc hạ lipid máu bật nhóm statin với tiêu chí hiệu lực giảm LDL-C cao, giảm biến cố tim mạch tính an tồn Rosuvastatin chất ức chế cạnh tranh chọn lọc thuận nghịch enzym HMGCoA reductase cách trở thành chất giả gắn vào trung tâm hoạt động enzym, thuốc sử dụng đường uống để điều trị tăng cholesterol máu, tăng triglycerid máu xơ vữa động mạch Tuy nhiên, rosuvastatin có sinh khả dụng đường uống thấp (khoảng 20%) thuốc tan nước [22] Để khắc phục nhược điểm này, nghiên cứu gần giới thực theo nhiều hướng khác để làm tăng độ tan sinh khả dụng rosuvastatin tạo muối, tạo phức với β- cyclodextrin, tạo hệ phân tán rắn, tạo nano tinh thể, hệ thân dầu vận chuyển thuốc [6], [7], [14] Hệ nano tự nhũ hóa - SNEDDS (Self-nanoemulsifying Drug Delivery System) hệ giải phóng thuốc có chứa thành phần bao gồm chất diện hoạt, đồng diện hoạt dầu, nghiên cứu phổ biến mang lại hiệu cải thiện sinh khả dụng đáng kể [31] Trong nghiên cứu bào chế, việc áp dụng mơ hình tốn học để thiết kế thí nghiệm thiết lập mối quan hệ biến đầu vào (tỷ lệ thành phần công thức) biến đầu (đặc tính hệ thuốc) để tối ưu hóa cơng thức quy trình bào chế chứng minh hiệu giúp rút ngắn thời gian đồng thời giảm chi phí nghiên cứu Vì vậy, đề tài “Tối ưu hóa cơng thức bào chế xây dựng tiêu chuẩn chất lượng hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin” thực với ba mục tiêu cụ thể là: Tối ưu hóa cơng thức bào chế hệ nano tự nhũ hóa SNEDDS rosuvastatin mạng neuron nhân tạo Đánh giá xây dựng tiêu chuẩn chất lượng SNEDDS rosuvastatin Bước đầu đánh giá độ ổn định SNEDDS rosuvastatin theo tiêu chuẩn xây dựng CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan rosuvastatin 1.1.1 Danh pháp - Cơng thức hóa học Rosuvastatin chất tổng hợp tồn phần, có cơng thức phân tử C22H28FN3O6S - Trọng lượng phân tử rosuvastatin 481,593 g/mol - Danh pháp: (E,3R,5S)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl) amino]6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid - Công thức cấu tạo: Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo rosuvastatin 1.1.2 Tính chất hóa lý - Rosuvastatin chủ yếu dùng đường uống dạng muối rosuvastatin calci bột vơ định hình màu trắng - Rosuvastatin phân loại vào nhóm II bảng phân loại sinh dược học (BCS): khả thấm qua màng tốt khả hòa tan kém, cần giải vấn đề độ tan sinh khả dụng [29] - Nhiệt độ nóng chảy: 151 - 156ºC - LogP (ở pH 7,0) = 0,13 - Tính tan: tan nước methanol, tan ethanol Độ tan rosuvastatin nước 41 mg/L 25ºC pKa = 3,8; 4,9; 5,5 - Bên cạnh tính chất chung nhóm statin, có thêm gốc phân cực bền vững methyl sulfonamid làm tăng tính thân nước giảm tính thân dầu rosuvastatin Giá trị logD pH 7,4 -0,33, giá trị log D nhỏ thể tính thân nước dược chất [10], [21] hóa cao độ ổn định vật lý tốt Vì mẫu S4 chọn để tiếp tục nghiên cứu theo dõi độ ổn định 3.2.3 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng SNEDDS rosuvastatin Tiến hành bào chế mẻ SNEDDS theo công thức tối ưu S4, mẻ 50 gam SNEDDS sau đánh giá đặc tính hóa lý mẻ theo phương pháp trình bày mục 2.3.2 (mỗi thí nghiệm lặp lại lần) đề xuất tiêu chuẩn chất lượng SNEDDS rosuvastatin 38 Bảng 3.6 Đặc tính lý hóa mẻ SNEDDS rosuvastatin tiêu chuẩn chất lượng đề xuất Mẻ SNEDDS Hình thức Định tính Tiêu chuẩn đề Mẻ Mẻ Mẻ Dung dịch Dung dịch Dung dịch suốt, suốt, suốt, Dung dịch đồng nhất, đồng nhất, đồng nhất, suốt, đồng nhất, khơng có bọt khơng có bọt khơng có bọt khơng có bọt khí khí khí khí TR thử ≈ TRchuẩn TR thử ≈ TRchuẩn TR thử ≈ TRchuẩn xuất TR thử ≈ TRchuẩn Hàm lượng rosuvastatin hệ so 95-105% hàm 101,12 ± 1,00 101,09 ± 0,57 102,68 ± 0,57 20,44 ± 0,10 20,75 ± 0,327 21,17 ± 0,580 ≤ 200 nm 0,118 ± 0,013 0,37 ± 0,023 0,12 ± 0,031 ≤ 0,3 94,12 ± 0,41 94,46 ± 1,22 95,45 ± 0,55 ≥ 90 Hệ đồng nhất, Hệ đồng nhất, Hệ đồng nhất, không tách không tách không tách lớp lớp lớp với lý thuyết lượng lý thuyết (%) KTG (nm) PDI Tỉ lệ dược chất nano nhũ hóa (%) Độ bền nano nhũ tương tạo thành Hệ đồng nhất, không tách lớp Nhận xét: mẻ SNEDDS cho kết tương đối đồng tiêu KTG, PDI, tỷ lệ nano nhũ hóa độ ổn định sau ly tâm 5000 vòng/ 30 phút Trên sở đánh giá đặc tính mẻ SNEDDS bào chế kết thẩm định số tiêu chất lượng trình bày mục 3.2.2.1, nhóm nghiên cứu đưa đề xuất tiêu chuẩn chất lượng sở SNEDDS rosuvastatin Phụ lục 39 3.3 Kết theo dõi độ ổn định công thức tối ưu Tiến hành nghiên cứu độ ổn định SNEDDS rosuvastatin theo phương pháp trình bày mục 2.3.2 Kết trình bày bảng 3.7 (n = 3, TB ± SD) Bảng 3.7 Kết theo dõi độ ổn định S4 bảo quản điều kiện thực (nhiệt độ 30℃ ± 5℃, độ ẩm 75% ± 10%) Thời điểm Sau Sau Sau tháng tháng tháng 101,12 ± 96,75 ± 95,66 ± 95,57 ± 1,00 0,42 0,44 0,47 KTG 20,44 ± 21,34 ± 21,67 ± 20,01 ± (nm) 0,10 0,47 0,40 2,37 0,118 ± 0,140 ± 0,22 ± 0,17 ± 0,013 0,030 0,016 0,066 chất 94,12 ± 93,65 ± 94,92 ± 94,60 ± nano nhũ hóa 0,41 1,10 1,44 1,11 Độ bền Hệ đồng Hệ đồng Hệ đồng Hệ đồng Hệ đồng nano nhũ nhất, nhất, nhất, nhất, nhất, khảo sát Ban đầu Tiêu chí Hàm lượng rosuvastatin hệ so với lý thuyết 95-105% hàm lượng lý thuyết (%) PDI ≤ 200 nm ≤ 0,3 Tỉ lệ dược ≥ 90 (%) tương tạo thành không tách không tách không tách không tách không tách lớp lớp lớp lớp lớp Nhận xét: thời điểm khảo sát đặc tính hệ SNEDDS rosuvastatin bảo quản điều kiện nhiệt độ thực đạt tiêu chí đề hệ SNEDDS rosuvastatin Giá trị thông số hàm lượng dược chất đặc tính nano nhũ tương thời điểm tháng thứ thay đổi không đáng kể so với kết đo thời điểm ban đầu Kết luận: kết cho thấy sau tháng theo dõi SNEDDS rosuvastatin bảo quản điều kiện thực, hệ SNEDDS rosuvastatin ổn định 40 Bảng 3.8 Kết theo dõi độ ổn định S4 bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40℃ ± 2℃, độ ẩm 75% ± 5%) Thời điểm Sau Sau Sau tháng tháng tháng 101,12 ± 98,77 ± 98,56 ± 95,32 ± 1,00 1,11 0,62 0,21 KTG 20,44 ± 14,22 ± 13,39 ± 17,85 ± (nm) 0,10 0,12 0,41 2,08 0,118 ± 0,28 ± 0,17 ± 0,25 ± 0,013 0,004 0,057 0,101 chất 94,12 ± 91,87 ± 92,47 ± 92,77 ± nano nhũ hóa 0,41 1,06 1,59 1,06 Độ bền Hệ đồng Hệ đồng Hệ đồng Hệ đồng Hệ đồng nano nhũ nhất, nhất, nhất, nhất, nhất, khảo sát Ban đầu Tiêu chí Hàm lượng rosuvastatin hệ so với lý thuyết 95-105% hàm lượng lý thuyết (%) PDI ≤ 200 nm ≤ 0,3 Tỉ lệ dược ≥ 90 (%) tương tạo thành không tách không tách không tách không tách không tách lớp lớp lớp lớp lớp Nhận xét: thời điểm khảo sát đặc tính hệ SNEDDS rosuvastatin bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc đạt tiêu chí đề hệ SNEDDS rosuvastatin Giá trị thông số hàm lượng dược chất đặc tính nano nhũ tương thời điểm tháng thứ thay đổi không đáng kể so với kết đo thời điểm ban đầu Kết luận: kết cho thấy sau tháng theo dõi SNEDDS rosuvastatin bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc, hệ SNEDDS rosuvastatin ổn định 41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Sau thực đề tài “Tối ưu hóa cơng thức bào chế xây dựng tiêu chuẩn chất lượng SNEDDS rosuvastatin”, kết nhóm nghiên cứu thu sau: - Nghiên cứu tối ưu hóa cơng thức bào chế hệ nano tự nhũ hóa SNEDDS rosuvastatin mạng neuron nhân tạo Bằng chứng mẫu SNEDDS có cơng thức bào chế nằm vùng tối ưu xác định phần mềm JPM 15 có khả tự nhũ hóa tạo thành nhũ tương có đặc tính KTG, PDI đáp ứng tốt yêu cầu nano nhũ tương, bền vững mặt vật lý với tỷ lệ dược chất nano nhũ hóa > 90% Mặt khác, mạng lưới neuron nhân tạo đưa vùng công thức tối ưu cho phép nhà nghiên cứu lựa chọn nhiều công thức bào chế khác nhau, áp dụng vào nhiều hướng nghiên cứu Như vậy, việc áp dụng phần mềm JMP 15 vào tối ưu hóa cơng thức thể hiệu vượt trội nghiên cứu bào chế, giúp rút ngắn thời gian đồng thời giảm chi phí nghiên cứu, thỏa mãn yêu cầu tối ưu hóa đặt - Đã xây dựng tiêu chuẩn chất lượng SNEDDS rosuvastatin - Đã nghiên cứu độ ổn định công thức SNEDDS tối ưu cho thấy hệ SNEDDS rosuvastatin ổn định điều kiện thực điều kiện lão hóa cấp tốc sau tháng Kiến nghị - Đánh giá độ ổn định hệ nano tự nhũ hóa tối ưu thời gian dài - Tiếp tục nghiên cứu ứng dụng SNEDDS rosuvastatin bào chế vào dạng bào chế cụ thể đóng nang mềm, hóa rắn để ứng dụng kết nghiên cứu vào thực tiễn 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Ngô Thị Hải Yến, ''Nghiên cứu hóa rắn hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin'' 2019: Khóa luận tốt nghiêp Dược sỹ, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Huyền, ''Nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin'' 2019: Luận văn Thạc sỹ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Thanh, ''Hồn thiện quy trình bào chế nghiên cứu độ ổn định hệ nano tự nhũ hóa Rosuvastatin'' 2019: Khóa luận tốt nghiêp Dược sỹ, Trường Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh 10 11 12 13 14 Abo Enin H A (2015), "Self-nanoemulsifying drug-delivery system for improved oral bioavailability of rosuvastatin using natural oil antihyperlipdemic", Drug Dev Ind Pharm, 41(7), pp 1047-56 Abo Enin H A., Abdel-Bar H M (2016), "Solid super saturated selfnanoemulsifying drug delivery system (sat-SNEDDS) as a promising alternative to conventional SNEDDS for improvement rosuvastatin calcium oral bioavailability", Expert Opin Drug Deliv, 13(11), pp 1513-1521 Al-Heibshy F N S., Basaran E., et al (2020), "Physicochemical characterization and pharmacokinetic evaluation of rosuvastatin calcium incorporated solid lipid nanoparticles", Int J Pharm, pp 119106 Al-Heibshy F N S., Basaran E., et al (2019), "Preparation, characterization and pharmacokinetic evaluation of rosuvastatin calcium incorporated cyclodextrin-polyanhydride nanoparticles", Drug Dev Ind Pharm, 45(10), pp 1635-1645 Alshora D H., Ibrahim M A., et al (2018), "Rosuvastatin calcium nanoparticles: Improving bioavailability by formulation and stabilization codesign", PLoS One, 13(7), pp e0200218 Balakumar K., Raghavan C V., et al (2013), "Self nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) of rosuvastatin calcium: design, formulation, bioavailability and pharmacokinetic evaluation", Colloids Surf B Biointerfaces, 112, pp 33743 Cortese F., Gesualdo M., et al (2016), "Rosuvastatin: Beyond the cholesterollowering effect", Pharmacol Res, 107, pp 1-18 Dokania S., Joshi A K (2015), "Self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) challenges and road ahead", Drug Deliv, 22(6), pp 675-90 El Sayed I., Helmy M W., et al (2018), "Inhibition of SRC/FAK cue: A novel pathway for the synergistic effect of rosuvastatin on the anti-cancer effect of dasatinib in hepatocellular carcinoma", Life Sci, 213, pp 248-257 Elsayed I., El-Dahmy R M., et al (2020), "Response surface optimization of biocompatible elastic nanovesicles loaded with rosuvastatin calcium: enhanced bioavailability and anticancer efficacy", Drug Deliv Transl Res, pp Gabr M M., Mortada S M., et al (2018), "Carboxylate cross-linked cyclodextrin: A nanoporous scaffold for enhancement of rosuvastatin oral bioavailability", Eur J Pharm Sci, 111, pp 1-12 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Karasulu H Y., Gundogdu E., et al (2018), "Enhancing Solubility and Bioavailability of Rosuvastatin into Self Nanoemulsifying Drug Delivery System", Curr Drug Deliv, 15(7), pp 1072-1082 Kuroda K., Otake H., et al (2019), "Effect of rosuvastatin and eicosapentaenoic acid on neoatherosclerosis: the LINK-IT Trial", EuroIntervention, 15(12), pp e1099-e1106 Martin P D., Warwick M J., et al (2003), "Metabolism, excretion, and pharmacokinetics of rosuvastatin in healthy adult male volunteers", Clin Ther, 25(11), pp 2822-35 Pasha M K., Muzeeb S., et al (2006), "Analysis of five HMG-CoA reductase inhibitors atorvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin and simvastatin: pharmacological, pharmacokinetic and analytical overview and development of a new method for use in pharmaceutical formulations analysis and in vitro metabolism studies", Biomed Chromatogr, 20(3), pp 282-93 Salem H F., Kharshoum R M., et al (2018), "Preparation and optimization of tablets containing a self-nano-emulsifying drug delivery system loaded with rosuvastatin", J Liposome Res, 28(2), pp 149-160 Shen H., Zhong M (2006), "Preparation and evaluation of self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) containing atorvastatin", J Pharm Pharmacol, 58(9), pp 1183-91 Soran H., Durrington P (2008), "Rosuvastatin: efficacy, safety and clinical effectiveness", Expert Opin Pharmacother, 9(12), pp 2145-60 White C M (2002), "A review of the pharmacologic and pharmacokinetic aspects of rosuvastatin", J Clin Pharmacol, 42(9), pp 963-70 A1 Phanindra, A1 Nagaraju, et al (2018), "Rosuvastatin Calcium Loaded Novel Nano Delivery Systems for Enhanced Oral Bioavailability", Scholars Middle East Publishers, 4(5), pp 475-480 Ahmed Tarek A (2020), "Development of rosuvastatin flexible lipid-based nanoparticles: promising nanocarriers for improving intestinal cells cytotoxicity", BMC Pharmacology and Toxicology, 21(1), pp 1-12 Bannow J, Yorulmaz Y, et al (2020), "Improving the drug load and in vitro performance of supersaturated self-nanoemulsifying drug delivery systems (super-SNEDDS) using polymeric precipitation inhibitors", International Journal of Pharmaceutics, 575, pp 118960 Dudhipala Narendar, Veerabrahma Kishan (2017), "Improved antihyperlipidemic activity of Rosuvastatin Calcium via lipid nanoparticles: Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 110, pp 47-57 Elsayed I., El-Dahmy R M., et al (2019), "Tripling the Bioavailability of Rosuvastatin Calcium Through Development and Optimization of an In-Situ Forming Nanovesicular System", 11(6), pp Goyal Urvash, Arora Ritika, et al (2012), "Formulation design and evaluation of a self-microemulsifying drug delivery system of lovastatin", Acta pharmaceutica, 62(3), pp 357-370 Maurya Sheo Datta, Arya Rajeshwar KK, et al (2017), "Self-micro emulsifying drug delivery systems (SMEDDS): a review on physico-chemical and biopharmaceutical aspects", Journal of Drug Delivery and Therapeutics, 7(3), pp 55-65 30 31 32 33 Mounika P, Vishnu P, et al (2018), "Development and characterization of self micro emulsifying drug delivery system of rosavastatin", GSC Biological and Pharmaceutical Sciences, 3(1), pp 1-10 Nasr A, Gardouh AHMED, et al (2016), "Effect of oils, surfactants and cosurfactants on phase behavior and physicochemical properties of selfnanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) for irbesartan and olmesartan", Int J Appl Pharm, 8, pp 13-24 Sultan Faheem, Kaur Rajdeep, et al (2020), "Rosuvastatin and retinoic acid may act as ‘pleiotropic agents’ against β-adrenergic agonist-induced acute myocardial injury through modulation of multiple signalling pathways", Chemico-Biological Interactions, pp 108970 Vidyadhara S, Sasidhar RLC, et al (2016), "Design and evaluation of rosuvastatin SMEDDS for enhancing solubiliity and dissolution rate", Indian Drugs, 53(03), pp 03 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: THÀNH PHẦN CƠNG THỨC VÀ CÁC BIẾN THIẾT KẾ THÍ NGHIỆM Bảng PL 1.1 Thiết kế thí nghiệm kết [2] Tỷ lệ Công Dược Cremophor Capryol PEG KTG thức chất RH 40 90 400 (nm) PDI nano nhũ hóa (%) F1 0,08 0,40 0,20 0,40 15,93 0,268 92,60 F2 0,12 0,40 0,20 0,40 20,50 0,423 95,55 F3 0,08 0,45 0,10 0,45 12,48 0,19 91,59 F4 0,12 0,45 0,10 0,45 13,44 0,241 94,44 F5 0,08 0,25 0,50 0,25 74,34 0,414 97,98 F6 0,12 0,25 0,50 0,25 111,4 0,452 97,44 F7 0,08 0,40 0,50 0,10 31,64 0,235 97,63 F8 0,12 0,40 0,50 0,10 40,63 0,413 95,07 F9 0,08 0,30 0,20 0,50 20,29 0,258 96,94 F10 0,12 0,30 0,20 0,50 38,50 0,919 95,40 F11 0,10 0,20 0,30 0,50 123,0 0,848 97,66 F12 0,10 0,45 0,30 0,25 20,57 0,355 96,61 F13 0,10 0,30 0,10 0,60 75,02 0,192 93,57 F14 0,10 0,40 0,40 0,20 27,02 0,291 97,28 F15 0,10 0,30 0,30 0,40 34,60 0,532 93,31 F16 0,10 0,30 0,30 0,40 44,27 0,507 95,78 F17 0,10 0,30 0,30 0,40 25,33 0,209 95,96 Bảng PL 1.2 Thiết kế biến đầu vào [2] Tên biến Kí hiệu Loại biến Khoảng biến thiên Tỷ lệ dược chất X1 Biến định lượng Từ 0,08 đến 0,12 Tỷ lệ Cremophor RH 40 X2 Biến thành phần Từ 0,15 đến 0,45 Tỷ lệ Capryol 90 X3 Biến thành phần Từ 0,1 đến 0,5 Tỷ lệ PEG 400 X4 Biến lấp đầy X2 + X + X = Bảng PL 1.3 Kí hiệu yêu cầu với biến đầu [2] Kí hiệu Đơn vị Yêu cầu Kích thước giọt Y1 nm ≤ 100 PDI Y2 Tỷ lệ nano nhũ hóa Y3 Tên biến ≤ 0,3 % ≥ 90 PHỤ LỤC 2: TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG ĐỀ XUẤT CỦA SNEDDS ROSUVASTATIN ❖ Công thức bào chế cho 111 gam hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin: Thành phần Hàm lượng Rosuvastatin calci 11 g Capyrol 90 42 g Cremophor RH 40 42 g PEG 400 16 g ❖ Nguyên liệu: Tên nguyên liệu Tiêu chuẩn Rosuvastatin calci TCCS Capyrol 90 EP Cremophor RH 40 EP PEG 400 EP ❖ Yêu cầu chất lượng: Chỉ tiêu Yêu cầu Tính chất Dung dịch suốt, đồng nhất, khơng có bọt khí, khơng có tượng kết tủa, lắng cặn Định tính Kích thước Chế phẩm phải thể phép thử định tính rosuvastatin giọt Kích thước giọt nano tự nhũ hóa khơng lớn 200 nano tự nhũ hóa nm phân bố kích thước giọt khơng lớn 0,3 phân bố kích thước giọt Tỷ lệ nano nhũ hóa Tỷ lệ dược chất rosuvastatin nhũ hóa khơng nhỏ 90% Hàm lượng rosuvastatin C22H28FN3O6S hệ nano tự Định lượng nhũ hóa phải đạt từ 95,0% đến 105,0% so với hàm lượng ghi nhãn PHỤ LỤC 3: HÌNH ẢNH SẮC KÝ ĐỒ CỦA ROSUVASTATIN CALCI TRONG PHƯƠNG PHÁP HPLC mAU 242nm,4nm (1.00) -1 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 15.0 Hình PL 3.1 Sắc ký đồ mẫu trắng mAU 242nm,4nm (1.00) -1 -2 -3 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 Hình PL 3.2 Sắc ký đồ mẫu placebo Rosuvastatin/14.890 mAU 350 242nm,4nm (1.00) 300 250 200 150 100 50 -50 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 Hình PL 3.3 Sắc ký đồ mẫu chuẩn 15.0 Rosuvastatin/14.882 mAU 350 242nm,4nm (1.00) 300 250 200 150 100 50 -50 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 Hình PL 3.4 Sắc ký đồ mẫu thử 15.0 PHỤ LỤC 4: HÌNH ẢNH ĐO KTG, PDI CỦA NANO NHŨ TƯƠNG THU ĐƯỢC KHI NHŨ HÓA SNEDDS ROSUVASTATIN Hình PL Hình ảnh đo KTG, PDI nano nhũ tương thu nhũ hóa từ SNEDDS rosuvastatin S4 Hình PL Hình ảnh đo KTG, PDI nano nhũ tương thu nhũ hóa từ SNEDDS rosuvastatin S4 sau tháng điều kiện thực Hình PL 4.3 Hình ảnh đo KTG, PDI nano nhũ tương thu nhũ hóa từ SNEDDS rosuvastatin S4 sau tháng điều kiện lão hóa cấp tốc ... tài ? ?Tối ưu hóa cơng thức bào chế xây dựng tiêu chuẩn chất lượng hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin? ?? thực với ba mục tiêu cụ thể là: Tối ưu hóa cơng thức bào chế hệ nano tự nhũ hóa SNEDDS rosuvastatin. .. 1501115 TỐI ƯU HĨA CƠNG THỨC BÀO CHẾ VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Vũ Thị Thu Giang Nơi thực hiện: Bộ môn Bào. .. cứu 16 2.2.1 Tối ưu hóa cơng thức bào chế hệ nano tự nhũ hóa SNEDDS rosuvastatin .16 2.2.2 Bào chế đánh giá số mẫu SNEDDS rosuvastatin theo công thức vùng tối ưu khác 17 2.2.3