CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu diễn mối quan hệ giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch venlafaxin hydroclorid trong môi trường nước
Tiến hành đo mật độ quang của 6 dung dịch venlafaxin hydroclorid có nồng độ lần lượt khoảng 20 àg/ml, 30 àg/ml, 40 àg/ml, 60 àg/ml, 80 àg/ml và 100 àg/ml tại bước sóng 235 nm.
Kết quả được thể hiện trong bảng 4 và hình 2:
Bảng 4: Nồng độ và mật độ quang đo được của dung dịch venlafaxin tại bước sóng λ = 235 nm
Nồng độ (àg/ml) 20 30 40 60 80 100
Mật độ quang (D) 0,172 0,259 0,342 0,503 0,674 0,837
Hình 2: Đường chuẩn của dung dịch venlafaxin hydroclorid trong môi trường nước ở bước sóng λ=235 nm
Nhận xét:
Kết quả trên cho thấy mật độ quang có mối quan hệ tuyến tính với nồng độ dung dịch venlafaxin hydroclorid ở khoảng nồng độ từ 20 àg/ml đến 100 àg/ml với R2 là 0,999. Như vậy, phương pháp đo quang cho độ tuyến tính tốt trong khoảng nồng độ xác định.
Vì vậy có thể sử dụng phương pháp đo quang tại bước sóng 235 nm để xác định phần trăm lượng dược chất giải phóng mỗi giờ của các mẫu viên nghiên cứu.
3.2. Khảo sát một số chỉ tiêu chất lƣợng của viên đối chiếu Viên đối chiếu: viên Effexor XR
Hãng sản xuất: Wyeth Co.Ltd
Mô tả: viên nang cứng, bên trong chứa các hạt pellet, hàm lượng ghi trên nhãn là 75 mg venlafaxin.
Hàm lượng: tiến hành định lượng hàm lượng viên đối chiếu theo phương pháp đã mô tả ở mục 2.3.2.3. Kết quả thu được hàm lượng venlafaxin trong viên đối chiếu là 99,56%. Viên đối chiếu có hàm lượng đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ USP 37.
Tiến hành thử hòa tan viên đối chiếu theo phương pháp mô tả trong mục 2.3.2.3. Kết quả thu được ở bảng sau:
Bảng 5: Kết quả thử hòa tan viên đối chiếu (n=6)
Thời gian (giờ) 0 1 2 4 8 12 16 24
% 0 3,4
± 0,5
16,4
± 0,6
41,7
± 1,1
67 ± 1,8
78,8
± 0,9
87,6
± 2,0
106,4
± 1,0 Tiêu chuẩn cơ
sở <30 30-55 55-80 65-90 ≥ 80
Hình 3: Đồ thị giải phóng venlafaxin của viên đối chiếu Nhận xét:
Phần trăm dược chất giải phóng của viên đối chiếu đạt tiêu chuẩn cơ sở của viên Effexor XR.
3.3. Khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược tới khả năng giải phóng dược chất
3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của từng tá dược
Tiến hành bào chế 8 mẫu viên theo phương pháp dập thẳng như mục 2.3.1, khối lượng viên là 400 mg, mỗi mẫu viên bao gồm một loại tá dược cần khảo sát (chiếm 30% khối lượng viên), hoạt chất và các thành phần tá dược khác là như nhau trong các công thức. Thành phần các công thức được trình bày tại bảng 6:
Bảng 6: Thành phần các mẫu viên nghiên cứu chứa các loại tá dược kiểm soát giải phóng khác nhau
Công thức
Nguyên liệu C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8
Venlafaxin.
HCl 86,1 86,1 86,1 86,1 86,1 86,1 86,1 86,1
Tá dược khảo sát
HPMC
K100M 105 - - - -
HPMC K4M - 105 - - - -
Precirol - - 105 - - - - -
Carbopol 940 - - - 105 - - - -
DCP - - - - 105 - - -
Na CMC - M - - - 105 - -
HEC - - - 105 -
Na alginat - - - 105
Avicel PH 101
201, 9
201, 9
201, 9
201, 9
201, 9
201, 9
201, 9
201, 9
Talc 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5
Mg Stearat 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 Nhận xét:
Mẫu viên chứa Carbopol 940: Carbopol rất dễ hút ẩm nên khi dập viên bột dễ bị dính chày cối, bề mặt viên bị bong, không nhẵn bóng, lực gây vỡ viên dao động lớn, khó đạt mức yêu cầu.
Mẫu viên chứa HPMC K4M, HPMC K100M, NaCMC: các polyme này ít hút ẩm nên khi dập viên đạt yêu cầu về đồng đều khối lượng, bề mặt viên bóng đẹp, lực gây vỡ viên dao động ít, đạt mức yêu cầu.
Mẫu viên chứa Na alginat, HEC: hai polyme này cũng có biểu hiện hút ẩm nhưng không bị dính chày cối như Carbopol, đạt yêu cầu về đồng đều khối lượng, lực gây vỡ viên đạt mức yêu cầu.
Mẫu viên chứa precirol: không hút ẩm, bề mặt viên không nhẵn bóng, lực gây vỡ viên không đạt mức yêu cầu.
Mẫu viên chứa DCP: không hút ẩm, đồng đều khối lượng dễ đạt, bề mặt viên bóng đẹp, lực gây vỡ viên đạt mức yêu cầu.
Tiến hành thử hòa tan các viên nén được bào chế theo phương pháp mô tả ở mục 2.3.2.3, kết quả được trình bày dưới đây:
Bảng 7: Kết quả thử hòa tan các mẫu viên nghiên cứu chứa các loại tá dược kiểm soát giải phóng khác nhau
Mẫu viên
% venlafaxin giải phóng theo thời gian
0 giờ 1 giờ 2 giờ 4 giờ 8 giờ 12 giờ 16 giờ 24 giờ
C1 0 12,0
± 1,4
39,1
± 1,7
62,8
± 3,6
80,0
± 1,8
89,6
± 3,5
92,0
± 2,0
95,4
± 1,1
C2 0 20,0
± 2,1
39,6
± 3,2
65,0
± 3,7
85,0
± 2,6
94,4
± 2,3
98,2
± 0,8
99,0
± 1,5
C3 0 80,0
± 2,1
94,3
± 2,2
99,0
± 1,9
100,0
± 1,7
102,3
± 1,6
103,3
± 1,3
104,2
± 2,5
C4 0 5,0
± 1,4
24,1
± 1,7
35,1
± 2,9
49,7 ± 2,6
60,7 ± 3,7
68,9
± 3,6
75,6
± 2,7
C5 0 30,1
± 3,0
45,0
± 4,5
70,0
± 3,3
90,0
± 3,2
93,5
± 1,4
94,0
± 1,7
99,0
± 1,7
C6 0 17,1
± 2,0
33,5
± 3,5
55,0
± 3,3
90,1
± 4,2
98,0
± 2,2
100,0
± 3,5
101,6
± 4,1
C7 0 60,1
± 3,5
85,2
± 1,8
90,9
± 3,9
93,3
± 1,7
96,2
± 1,9
98,5
± 2,3
100,0
± 1,7 C8
0 40,5
± 3,2
50,2
± 3,2
84,8
± 1,7
88,3
± 1,4
89,7
± 2,7
90,6
± 3,7
90,9
± 3,7
Hình 4: Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên nghiên cứu chứa các loại tá dược kiểm soát giải phóng khác nhau
Nhận xét:
Khả năng kéo dài giải phóng dược chất của các tá dược được sắp xếp theo thứ tự sau đây: Carbopol 940 > HPMC K100M > HPMC K4M > NaCMC > DCP >
Alginat > HEC > Precirol. Mẫu viên chứa Carbopol 940 cho kết quả giải phóng dược chất đều đặn nhất nhưng sau 24 giờ dược chất chỉ giải phóng 74,45%. Mẫu viên chứa HPMC K100M cho kết quả giải phóng dược chất cũng tương đối đều đặn, những giờ đầu % giải phóng dược chất cao hơn viên chuẩn, sau 24 giờ dược chất đã giải phóng được 95%. Kết quả giải phóng dược chất của mẫu viên chứa NaCMC cho thấy khả năng kiểm soát giải phóng dược chất tốt trong những giờ đầu, giờ thứ 8 đã giải phóng hơn 90% dược chất. Mẫu viên chứa DCP khả năng kéo dài giải phóng dược chất cũng khá tốt trong 4 giờ đầu, giờ thứ 8 lượng dược chất giải phóng đã hơn 80%. Các tá dược còn lại là Precirol, HEC, Alginat cho thấy khả năng kéo dài giải phóng dược chất kém.
Nhƣ vậy, qua kết quả khảo sát ta nhận thấy mỗi tá dược lại có ưu nhược điểm riêng thể hiện trong quá trình bào chế cũng như ở khả năng kéo dài giải phóng dược chất. Carbopol 940 cho khả năng kéo dài giải phóng dược chất rất tốt nhưng nhược điểm là rất dễ hút ẩm, khi trương nở tạo khối gel rất nhớt nên không giải phóng được hết dược chất trong viên. HPMC K100M tuy khả năng kéo dài giải phóng dược chất thấp hơn Carbopol nhưng sau 24 giờ lại giải phóng trên 95%
dược chất, thêm vào đó HPMC K100M còn là một tá dược dập thẳng rất tốt.
NaCMC cũng là một tá dược dập thẳng nên có nhiều thuận lợi cho quá trình dập viên và khả năng kéo dài giải phóng dược chất của nó chỉ thể hiện ở những giờ đầu tiên. DCP tuy không kéo dài giải phóng tốt bằng 3 polyme trên nhưng nó có ưu điểm lớn trong quá trình bào chế, đó là viên tạo ra rất chắc, bề mặt bóng đẹp.
Để đạt được mục đích tạo ra viên nén venlafaxin vừa đạt yêu cầu về khả năng kéo dài giải phóng dược chất vừa thuận lợi trong quá trình bào chế viên 4 tá dược sau đã được lựa chọn để tiếp tục nghiên cứu: Carbopol 940, HPMC K100M, NaCMC và DCP.
3.3.2. Khảo sát sự kết hợp của các tá dƣợc kiểm soát giải phóng
Để có thể kéo dài giải phóng dược chất 24 giờ theo yêu cầu đề ra, các mẫu viên nén venlafaxin cần thiết phải có sự phối hợp các tá dược kiểm soát giải phóng dược chất. Thành phần các mẫu viên khảo sát được trình bày trong bảng 8:
Bảng 8: Thành phần các mẫu viên có sự kết hợp các tá dược kiểm soát giải phóng
Mẫu viên Thành phần(%)
A1 A2 A3 A4 A5
Venlafaxin HCl 21,5 21,5 21,5 21,5 21,5
Hydroxy propyl methyl cellulose K100M 20 25 25 25 25
Carbopol 940 10 10 0 0 0
Natri carboxy methyl cellulose – M 0 0 15 20 15
Dicalci phosphat 25 25 25 25 30
Talc 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5
Manesig stearat 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5
Avicel PH 101 20,5 15,5 10,5 5,5 5,5
Tiến hành bào chế các mẫu viên và thử hòa tan theo phương pháp mô tả ở mục 2.3.2.3. Kết quả thu được như sau:
Bảng 9: Kết quả thử hòa tan các mẫu viên có sự kết hợp các tá dược kiểm soát giải phóng
Mẫu viên
Thời gian (giờ)
0 1 2 4 8 12 16 24
A1 0 15,0 ± 4,3
26,4 ± 1,8
49,6 ± 2,1
69,0 ± 2,1
79,0 ± 1,8
80,0 ± 1,3
85,0 ± 2,1 A2 0 5,0 ±
1,3
19,5 ± 2,3
37,1 ± 2,1
59,0 ± 3,9
69,0 ± 3,6
75,0 ± 3,2
80,1 ± 2,0 A3 0 12,0 ±
1,5
25,0 ± 1,9
40,0 ± 2,9
64,3 ± 3,7
79,8 ± 2,6
85,0 ± 2,6
99,0 ± 2,0 A4 0 8,8 ±
2,6
22,0 ± 1,9
31,1 ± 3,0
57,0 ± 2,4
68,0 ± 3,3
78,0 ± 4,0
91,0 ± 3,6 A5 0 14,0 ±
1,9
23,0 ± 2,0
31,6 ± 3,0
59,0 ± 3,9
68,0 ± 3,4
75,0 ± 3,7
94,0 ± 2,0
Hình 5: Ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC K100M đến giải phóng dược chất Nhận xét:
Nhìn đồ thị ta thấy hai mẫu viên A1, A2 giải phóng dược chất đều đặn trong những giờ đầu nhưng sau 24 giờ cả hai mẫu đều không thể giải phóng hoàn toàn lượng dược chất trong viên (mẫu A1 chỉ ra 85%, mẫu A2 ra được 80% sau 24 giờ). Điều đó có thể do sự kết hợp giữa HPMC K100M với Carbopol 940 đã tạo nên một hàng rào gel vững chắc, thêm vào đó là sự có mặt của DCP cũng góp phần làm giảm giải phóng dược chất ra khỏi viên. Ngoài ra ta thấy mẫu viên A1 giải phóng dược chất nhanh hơn rõ ràng so với mẫu viên A2 tại tất cả các thời điểm khảo sát. Như vậy khi tăng lượng HPMC K100M lên một khoảng 5% đã có ảnh hưởng đáng kể tới khả năng giải phóng dược chất của viên. Chỉ số f2 của hai mẫu viên trên lần lượt là 49,6 và 43,8, đều nhỏ hơn 50. Do đó không có sự tương đồng giữa đồ thị giải phóng của hai mẫu viên trên so với viên đối chiếu.
Hình 6: Ảnh hưởng của tỷ lệ NaCMC tới giải phóng dược chất Nhận xét:
Mẫu viên A4 có tỷ lệ NaCMC cao hơn 5% so với mẫu viên A3. Đồ thị trên cho thấy
% giải phóng dược chất trong 2 giờ đầu tiên của hai mẫu viên này tương đương nhau và gần giống viên chuẩn. Bắt đầu từ giờ thứ 4 trở đi, mẫu viên A3 giải phóng dược chất cao hơn rõ rệt so với A4. Như vậy khi tăng tỷ lệ NaCMC trong viên lên một lượng khoảng 5% khả năng giải phóng dược chất của viên có xu hướng giảm đi rõ ràng. Mẫu viên A3 với tỷ lệ NaCMC 25% cho đồ thị giải phóng gần giống với viên chuẩn hơn (f2 = 63,6) trong khi chỉ số f2 của mẫu A4 chỉ là 51,4.
Hình 7: Ảnh hưởng của tỷ lệ DCP tới giải phóng dược chất Nhận xét:
Hai mẫu viên A3 và A5 chỉ khác nhau về tỷ lệ DCP trong viên (A3 là 25 %, A5 là 30%). Trong 2 giờ đầu % giải phóng dược chất giữa hai mẫu chưa có sự khác biệt rõ ràng, bắt đầu từ giờ thứ 4 trở đi viên A3 cho thấy % giải phóng cao hơn rõ ràng so với viên A5. Như vậy khi tăng tỷ lệ DCP lên % giải phóng dược chất có xu hướng giảm đi rõ rệt. Mẫu viên A3 với tỷ lệ DCP là 25% cho đồ thị giải phóng gần giống với viên đối chiếu hơn (f2 = 63,6) trong khi chỉ số f2 của mẫu viên A5 chỉ là 50,1.
Tổng kết:
Dựa trên kết quả thử hòa tan thu được của 5 mẫu viên trên ta nhận thấy 2 mẫu viên A4, A5 chứa Carbopol 940 kết hợp với HPMC K100M, DCP đều không giải phóng hết dược chất ra khỏi viên sau 24 giờ. Trong quá trình bào chế 2 mẫu viên này cũng gặp khó khăn do bột hút ẩm mạnh, dính chày cối, bề mặt viên tạo ra không nhẵn bóng. Trong khi đó 3 mẫu viên A3, A4, A5 mà thành phần gồm NaCMC, HPMC
K100M và DCP lại cho thấy khả năng kéo dài giải phóng dược chất rất tốt, % dược chất giải phóng theo thời gian tương đối đều đặn, sau 24 giờ dược chất giải phóng gần như hoàn toàn. Và sự thay đổi khoảng 5% tỷ lệ mỗi tá dược trên trong viên cũng đem lại một sự thay đổi đáng kể % dược chất giải phóng của viên. Như vậy sự kết hợp giữa NaCMC, HPMC K100M, DCP cho thấy triển vọng đạt được khả năng kéo dài giải phóng tương đương viên đối chiếu.
3.4. Thiết kế nghiên cứu và tối ƣu hóa viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 3.4.1. Lựa chọn biến công thức và thiết kế, tiến hành thí nghiệm
Lựa chọn
Dựa vào những kết quả khảo sát trên, lựa chọn các biến đầu vào và các biến đầu ra để thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa viên nén venlafaxin GPKD dạng cốt thân nước:
Các biến đầu ra được lựa chọn như sau:
Yi: Phần trăm giải phóng venlafaxin từ viên bào chế được sau i giờ (i: 2, 4, 8, 12, 24). Giá trị của các biến đầu ra phải phù hợp với tiêu chuẩn cơ sở của viên đối chiếu như sau:
Y2 < 30% 55% < Y8 < 80%
30% < Y4 < 55% 65% < Y12 < 90%
Y24 ≥ 80%
Các biến đầu vào và khoảng biến thiên của mỗi biến được lựa chọn như sau:
Bảng 10: Biến đầu vào và các khoảng biến thiên
Biến đầu vào Ký hiệu Mức thấp Mức cao
Tỷ lệ % HPMC K100M X1 17 27
Tỷ lệ % NaCMC X2 7 17
Tỷ lệ % DCP X3 17 27
Các thành phần còn lại: Venlafaxin hydroclorid 86,1 mg, Talc 6 mg, Mg stearat 6 mg giữ nguyên trong các công thức tối ưu, thêm Avicel vừa đủ khối lượng viên là 400 mg.
Thiết kế
Dùng phần mềm MODDE 8.0 xây dựng được 17 công thức thực nghiệm được trình bày ở bảng sau:
Bảng 11: Tỷ lệ của các tá dược kiểm soát giải phóng trong 17 công thức thực nghiệm
CT % HPMC K100M % NaCMC % DCP
1 17 7 17
2 17 17 17
3 27 17 17
4 17 7 27
5 27 7 27
6 17 17 27
7 27 17 27
8 27 7 20,33
9 27 7 23,67
10 27 10,33 17
11 23,67 7 17
12 17 12 22
13 22 17 22
14 22 12 27
15 22 12 22
16 22 12 22
17 22 12 22
Tiến hành thí nghiệm và đánh giá kết quả:
Tiến hành bào chế 17 mẫu viên theo phương pháp mô tả ở mục 2.3.1. Sau đó tiến hành đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của khối bột dập viên và viên nén venlafaxin theo phương pháp được mô tả ở mục 2.3.2. Kết quả được trình bày ở bảng 12, 13 như sau:
Bảng 12: Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng bột và chất lượng viên của 17 công thức thực nghiệm
CT
Chỉ tiêu chất lƣợng bột Chỉ tiêu chất lƣợng viên Chỉ số nén
(%)
Hàm ẩm (%)
KLTB viên ( mg) (n = 20) (MTB ± RSD)
Lực gây vỡ viên (kp) (n = 10)
Hình thức
1 17 1,9 399,5 ± 1,6 6,8 ± 0,5 +
2 19 2,5 399,5 ± 3,1 6,7 ± 1,0 +
3 21 3,0 407,5 ± 3,5 6,6 ± 1,2 +
4 19 1,8 400,0 ± 2,9 6,7 ± 1,2 +
5 20 1,9 404,0 ± 3,4 6,6 ± 1,2 +
6 20 2,0 400,5 ± 2,5 6,0 ± 1,2 +
7 21 3,5 401,0 ± 3,6 6,7 ± 1,4 +
8 20 3,0 406,5 ± 3,2 6,7 ± 1,0 +
9 20 2,8 400,0 ± 2,3 6,8 ± 0,7 +
10 20 2,8 399,0 ± 2,7 6,8 ± 0,9 +
11 19 2,7 400,5 ± 2,1 6,7 ± 1,0 +
12 18 2,2 401,0 ± 3,0 7,0 ± 0,8 +
13 19 3,1 402,0 ± 3,4 6,7 ± 1,0 +
14 20 2,5 399,5 ± 3,5 6,8 ± 1,0 +
15 20 2,3 400,5 ± 1,7 6,5 ± 0,9 +
16 19 2,6 397,5 ± 2,9 6,9 ± 0,9 +
17 20 2,5 401,5 ± 2,3 6,7 ± 1,3 +
(+: đạt chỉ tiêu về hình thức viên) Nhận xét:
Chỉ số nén của 17 mẫu bột dập viên đều ≤ 21%, như vậy bột có khả năng trơn chảy.
Khi hàm ẩm của bột tăng, chỉ số nén của bột cũng có xu hướng tăng lên. Công thức 1 chứa tỷ lệ polyme NaCMC và HPMC K100M ít nhất (lần lượt là 7%, 17%) có
hàm ẩm và chỉ số nén thấp nhất (1,9%, 17%). Công thức 7 chứa tỷ lệ NaCMC và HPMC K100M cao nhất (lần lượt là 17%, 27%) có hàm ẩm và chỉ số nén cao nhất (3,5%, 21%). Như vậy khi tăng tỷ lệ hai polyme NaCMC và HPMC K100M khối bột hút ẩm nhiều hơn khiến hàm ẩm và chỉ số nén của khối bột dập viên cũng có xu hướng tăng lên.
Các mẫu viên tạo ra cũng đạt chỉ tiêu về đồng đều khối lượng và lực gây vỡ viên.
Khi chỉ số nén của bột cao thì khối lượng trung bình của mẫu viên cũng dao động nhiều hơn. Cụ thể mẫu viên số 7 có chỉ số nén là 21%, RSD cao nhất là 3,6. Mẫu số 5 và mẫu số 6 có chỉ số nén thấp hơn (20%), RSD cũng thấp hơn lần lượt là 3,4 và 2,5. Như vậy có sự liên quan giữa khả năng trơn chảy của khối bột dập viên với độ đồng đều khối lượng của mẫu viên, khối bột trơn chảy càng tốt thì khoảng dao động của khối lượng trung bình càng hẹp, đồ đồng đều khối lượng càng dễ đạt được.
Bảng 13: Kết quả thử hòa tan của 17 mẫu viên thực nghiệm (n=6)
CT Y2 Y4 Y8 Y12 Y24
1 41,1 ± 2,7 62,1 ± 1,5 82,1 ± 4,6 93,3 ± 3,8 95,5 ± 2,2 2 26,3 ± 2,1 45,0 ± 3,5 71,9 ± 2,5 86,4 ± 1,7 95,2 ± 1,6 3 22,0 ± 1,9 39,0 ± 3,4 64,0 ± 3,4 73,7 ± 2,6 92,0 ± 1,9 4 34,0 ± 2,9 52,0 ± 3,0 71,2 ± 3,3 82,5 ± 1,9 92,0 ± 2,5 5 28,0 ± 1,9 46,6 ± 2,4 69,5 ± 3,3 82,1 ± 2,1 96,1 ± 2,6 6 25,5 ± 2,8 44,0 ± 3,0 75,0 ± 2,7 89,0 ± 3,0 92,0 ± 3,6 7 20,9 ± 1,0 34,1 ± 3,3 58,3 ± 3,1 74,2 ± 2,3 89,5 ± 3,2 8 32,0 ± 3,7 55 ± 3,3 72,0 ± 2,3 82,0 ± 1,9 93,0 ± 1,8 9 30,0 ± 3,3 47,0 ± 2,7 69,0 ± 3,2 82,0 ± 1,4 94,0 ± 2,3 10 28,0 ± 2,8 44,0 ± 2,6 66,0 ± 3,4 78,5 ± 2,4 90,0 ± 1,8 11 34,0 ± 2,5 57,0 ± 1,9 76,0 ± 3,5 83,7 ± 2,0 97,7 ± 2,6 12 32,6 ± 2,9 53,0 ± 3,3 79,0 ± 2,1 93,0 ± 2,3 96,0 ± 2,0 13 22,5 ± 1,6 40,5 ± 3,2 70,0 ± 2,7 90,0 ± 3,3 95,0 ± 1,7 14 27,5 ± 2,0 44 ± 3,5 67,0 ± 3,3 79,0 ± 4,2 90,5 ± 3,2 15 30,0 ± 2,9 49,0 ± 2,4 79,0 ± 2,7 86,0 ± 2,0 95 ± 4,5 16 31,0 ± 2,5 50,0 ± 1,8 76,0 ± 2,1 87,0 ± 1,8 96,0 ± 3,8 17 31,0 ± 1,8 48,8 ± 1,5 73,4 ± 2,6 86,0 ± 1,4 96,0 ± 3,0
Nhận xét:
Căn cứ vào kết quả thử hòa tan của 17 công thức có thể sơ bộ thấy rằng sự thay đổi tỷ lệ HPMC K100M, NaCMC, DCP trong viên có ảnh hưởng lớn tới sự giải phóng venlafaxin.
3.4.2. Ảnh hưởng của các biến độc lập đến khả năng giải phóng dược chất Dữ liệu thực nghiệm về độ hòa tan của 17 mẫu viên được xử lý bằng phần mềm FormRules v2 nhằm tìm ra quy luật của các biến đầu vào đối với các biến đầu ra.
Phân tích bảng ANOVA
Dữ liệu được đánh giá cho kết quả giá trị R2 như trong bảng dưới đây:
Bảng 14: Giá trị R2
Thời gian 2 giờ 4 giờ 8 giờ 12 giờ 24 giờ
R2 99,67 99,76 96,83 95,68 82,37
Nhận xét:
Ta thấy các R2 > 80 ở tất cả các thời điểm. Như vậy phương trình hồi qui có thể mô tả mối tương quan của các biến đầu vào và các biến đầu ra.
Phân tích quy luật tác động
Bảng 15: Ảnh hưởng của các yếu tố đến sự giải phóng dược chất
Y2 (%) Y4 (%) Y8 (%) Y12 (%) Y24 (%)
HPMC K100M (mg) + + + + +
NaCMC (mg) + + + + +
DCP ( mg) + + + + +
+: có ảnh hưởng Nhận xét:
Dựa vào kết quả bảng trên nhận thấy 3 biến đầu vào đã lựa chọn đều có ảnh hưởng đến 5 biến đầu ra. Như vậy việc lựa chọn các biến đầu vào để thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa công thức viên nén venlafaxin là hoàn toàn hợp lý.
Phân tích mặt đáp
1. Ảnh hưởng của HPMC K100M và NaCMC đến giải phóng dược chất: Nhìn chung khi tăng tỷ lệ hai polyme này trong viên giải phóng dược chất đều có xu hướng giảm. Xét mặt đáp trong hình 8 (tỷ lệ DCP cố định là 18%) nhận thấy khi tăng tỷ lệ HPMC K100M từ 17 – 27% thì Y3 giảm từ 87% xuống còn 72,76%, và khi tăng tỷ lệ NaCMC từ 7 – 17% Y3 giảm từ 80,9% xuống 72,76%. Điều đó chứng tỏ rằng mức độ ảnh hưởng của HPMC K100M lên giải phóng dược chất lớn hơn so với NaCMC.
2. Ảnh hưởng của DCP đến giải phóng dược chất: thể hiện ở hình 8 và hình 9.
Nhìn chung khi tăng tỷ lệ DCP trong viên giải phóng dược chất có xu hướng giảm.
Quan sát hình 9 khi tăng tỷ lệ DCP từ 17 – 25% thì Y2 giảm từ 26% xuống còn 22%, khi tăng tỷ lệ DCP lên trên 25% Y2 lại có xu hướng tăng lên. Bên cạnh đó có thể nhận thấy mức độ ảnh hưởng của DCP đến giải phóng dược chất thấp hơn so với NaCMC, đó là do NaCMC là một polyme có khả năng hút nước trương nở tạo hàng rào gel làm chậm giải phóng dược chất ngay từ những giờ đầu tiên. Xét mặt đáp ở hình 10 nhận thấy mức độ ảnh hưởng của DCP so với HPMC K100M lên Y2 không có sự khác biệt rõ rệt, có thể lý giải là do hàng rào gel mà HPMC K100M tạo ra trong những giờ đầu chưa đạt được sự ổn định cần thiết để kéo dài giải phóng dược chất.
Hình 8: Mặt đáp ảnh hưởng của HPMC K100M và NaCMC đến giải phóng dược chất của viên venlafaxin 400 mg (tỷ lệ DCP là 18 %).
Hình 9: Mặt đáp ảnh hưởng của NaCMC và DCP đến giải phóng dược chất của viên venlafaxin 400 mg (tỷ lệ HPMC K100M là 20 %)
Hình 10: Mặt đáp ảnh hưởng của DCP và HPMC K100M đến giải phóng dược chất của viên venlafaxin 400 mg ( tỷ lệ NaCMC là 10 %)
3.4.3. Lựa chọn công thức tối ƣu
Thành phần công thức tối ưu được trình bày trong bảng dưới đây:
Bảng 15: Thành phần công thức tối ưu
Thành phần Khối lƣợng (mg/viên)
Venlafaxin hydroclorid 86,1
Hydroxy propyl methyl
cellulose K100M 91
Natri carboxy methyl
cellulose – M 66
Dicalci phosphat 86,76
Talc 6
Magnesi stearat 6
Avicel PH 101 58,14