Nghiên cứu bào chế viên acyclovir đa lớp giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THU HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN ACYCLOVIR ĐA LỚP GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THU HÀ Mã sinh viên: 1301112 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN ACYCLOVIR ĐA LỚP GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Hoàng Ngọc Hà TS Dương Thị Hồng Ánh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành lòng biết ơn sâu sắc đến TS Hoàng Ngọc Hà TS Dương Thị Hồng Ánh, hai thầy tận tình bảo, động viên, giúp đỡ tạo điều kiện để thực hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tôi xin trân trọng cảm ơn thầy cô anh chị kĩ thuật viên Bộ môn Bào chế giúp đỡ nhiệt tình tạo điều kiện thuận lợi thời gian trang thiết bị cho để hồn thành khóa luận Nhân tơi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô Ban giám hiệu, phòng ban cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội, người dạy bảo, giúp đỡ suốt năm học tập trường Cuối cùng, muốn gửi lời cảm ơn đến gia đình tơi, bạn bè ln bên cạnh động viên, giúp đỡ sát cánh bên suốt thời gian học tập, hồn thành khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng năm 2018 Sinh viên Trần Thu Hà MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan ACV .2 1.1.1 Đặc điểm phân tử 1.1.2 Tính chất vật lý hóa học .2 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý định 1.1.5 Một số biệt dược chứa ACV 1.2 Viên nén GPKD 1.2.1 Ưu, nhược điểm viên nén GPKD .4 1.2.2 Phân loại viên nén GPKD .4 1.2.3 Hệ GPKD dạng cốt 1.2.4 Một số polyme dùng viên nén GPKD 1.2.5 Một số nghiên cứu viên nén ACV GPKD 1.3 Viên đa lớp 1.3.1 Khái niệm 1.3.2 Ưu, nhược điểm viên đa lớp 1.3.3 Phân loại viên đa lớp 1.3.4 Kỹ thuật Geomatrix® 12 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .15 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 15 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu .16 2.3.1 Xây dựng đường chuẩn biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ nồng độ dung dịch ACV 16 2.3.2 Phương pháp bào chế viên ACV 16 2.3.3 Phương pháp thử hòa tan viên nén ACV 16 2.3.4 Xác định hàm lượng dược chất viên nén ACV 17 2.3.5 Đánh giá độ đồng khối lượng 17 2.3.6 Đánh giá độ cứng viên 17 2.3.7 Đánh giá độ bở viên .17 2.3.8 Đánh giá tách lớp viên .18 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM - KẾT QUẢ - BÀN LUẬN 19 3.1 Xây dựng đường chuẩn ACV môi trường nước 19 3.2 Nghiên cứu bào chế viên nén ACV lớp 19 3.3 Nghiên cứu bào chế viên ACV ba lớp GPKD 21 3.3.1 Ảnh hưởng khối lượng lớp đến GPDC 21 3.3.2 Ảnh hưởng tá dược lớp đến GPDC 23 3.3.3 Ảnh hưởng tá dược lớp đến giải phóng dược chất .25 3.4 Xây dựng công thức viên ba lớp giải phóng dược chất theo động học bậc 12 27 3.4.1 Xây dựng cơng thức viên có tá dược gồm HPMC E6 GX 27 3.4.2 Xây dựng công thức viên với tá dược gồm HPMC E6, EC GX 32 3.5 Lựa chọn công thức .34 3.6 Bàn luận .35 3.6.1 Sử dụng HPMC E6, GX, EC viên GPKD 35 3.6.2 Đặc điểm viên đa lớp .36 3.6.3 Ưu, nhược điểm nghiên cứu 37 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .39 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ACV : Acyclovir EC : Ethylcellulose G : Lớp GPDC : Giải phóng dược chất GPKD : Giải phóng kéo dài GX : Gôm xanthan HPMC : Hydroxypropyl methyl cellulose MgSt : Magnesi stearat N : Lớp NSX : Nhà sản xuất TKHH : Tinh khiết hóa học DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Độ tan ACV môi trường nước pH khác 37oC Bảng 1.2 Một số biệt dược chứa ACV Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất sử dụng nghiên cứu 15 Bảng 3.1 Độ hấp thụ bước sóng 294 nm dung dịch ACV môi trường nước 19 Bảng 3.2 Công thức viên ACV lớp sử dụng loại tá dược độn khác 20 Bảng 3.3 Công thức viên với khối lượng lớp thay đổi 22 Bảng 3.4 Công thức viên với tỉ lệ GX lớp thay đổi 23 Bảng 3.5 Công thức viên với tỉ lệ EC lớp thay đổi 24 Bảng 3.6 Công thức viên với tỉ lệ GX lớp thay đổi 25 Bảng 3.7 Công thức viên với tỉ lệ EC lớp thay đổi 26 Bảng 3.8 Công thức viên với tỉ lệ GX lớp 75%, tỉ lệ GX lớp thay đổi 28 Bảng 3.9 Công thức viên với tỉ lệ GX lớp 50%, tỉ lệ GX lớp 29 Bảng 3.10 Công thức viên với tỉ lệ GX lớp lớp 60%, tỉ lệ GX lớp lại 50% 31 Bảng 3.11 Công thức viên chứa HPMC E6 lớp giữa, HPMC E6, EC GX lớp 32 Bảng 3.12 Công thức viên chứa HPMC E6, GX lớp ngoài, HPMC E6 EC lớp 33 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức hóa học ACV Hình 1.2 Viên đa lớp Hình 3.1 Đường chuẩn ACV mơi trường nước bước sóng 294 nm 19 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng loại tá dược đến tốc độ GPDC 20 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng khối lượng lớp đến tốc độ GPDC 22 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỉ lệ GX lớp đến tốc độ GPDC 23 Hình 3.5 Đồ thị biểu diển ảnh hưởng tỉ lệ EC lớp đến tốc độ GPDC 24 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỉ lệ GX lớp đến tốc độ GPDC 25 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỉ lệ EC lớp đến tốc độ GPDC 26 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỉ lệ GX lớp 75%, tỉ lệ GX lớp 50% đến tốc độ GPDC 28 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỉ lệ GX lớp 75% đến tốc độ GPDC 28 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỉ lệ GX lớp 50% đến 29 Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỉ lệ GX lớp 50%, tỉ lệ GX lớp 75% đến tốc độ GPDC 30 Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỉ lệ GX lớp lớp ngồi đến 31 Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỉ lệ GX, HPMC E6, EC lớp đến tốc độ GPDC 33 Hình 3.14 Đồ thị hòa tan viên có chứa HPMC E6, GX lớp ngoài, HPMC E6 EC lớp 34 ĐẶT VẤN ĐỀ Đường uống đường dùng phổ biến đường dùng thuốc cho mục đích tồn thân tiện lợi, dễ sử dụng Dạng thường dùng đường uống viên nén Tuy nhiên, bào chế theo dạng viên nén quy ước có nhiều nhược điểm như: phải sử dụng liều lớn dùng nhiều lần với dược chất có thời gian bán thải ngắn, sinh khả dụng bị ảnh hưởng yếu tố đường tiêu hóa Để khắc phục, thuốc GPKD dùng theo đường uống đời giúp GPDC theo thời gian, vị trí, thuận tiện cho người sử dụng, giảm tác dụng không mong muốn Viên đa lớp loại dạng viên GPKD khơng có tác dụng thuốc GPKD mà có hình thức đẹp mắt nhiều ưu điểm khác giải phóng dược chất theo động học bậc 0, phối hợp dược chất tương kị, kết hợp chương trình giải phóng thuốc… Viên đa lớp xu hướng phát triển bào chế thuốc [33] ACV purin nucleosid tổng hợp, dùng để điều trị bệnh gây số loại virus Tuy nhiên thuốc có thời gian bán thải ngắn (2 - giờ) nên dùng dạng thuốc qui ước phải uống nhiều lần ngày (4 - lần), sử dụng hàm lượng lớn 400 mg 800 mg gây phiền phức cho bệnh nhân [2] Vì vậy, nghiên cứu bào chế viên ACV GPKD mang lại nhiều ưu điểm sử dụng tăng hiệu điều trị Vì viên acyclovir đa lớp giải phóng kéo dài theo động học bậc nên tiến hành nghiên cứu đề tài “ Nghiên cứu bào chế viên acyclovir đa lớp giải phóng kéo dài” với mục tiêu sau: ˗ Bào chế viên nén ACV 200 mg giải phóng theo động học bậc 12 phương pháp dập viên ba lớp CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan ACV 1.1.1 Đặc điểm phân tử Hình 1.1 Cơng thức hóa học ACV ACV có cơng thức hóa học (hình 1.1) đặc điểm phân tử sau [1]: ˗ Công thức phân tử : C8H11N5O3 ˗ Phân tử lượng : 225,2 ˗ Tên khoa học : 2-amino-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-1,9-dihydro-6H-purin- 6-on 1.1.2 Tính chất vật lý hóa học ACV tồn dạng bột kết tinh trắng gần trắng ACV khó tan nước có độ tan phụ thuộc vào nhiệt độ pH môi trường (Bảng 1.1) [6] Bảng 1.1 Độ tan ACV môi trường nước pH khác 37oC pH môi trường 1,2 4,5 5,8 6,8 7,4 Độ tan (mg/ml) > 3,5 2,6 2,3 2,4 2,5 1.1.3 Dược động học ACV có sinh khả dụng theo đường uống thấp không ổn định, khoảng 10-20% Trong đường tiêu hóa, ACV hấp thu chậm, khơng hồn toàn, chủ yếu theo chế khuếch tán thụ động không bị ảnh hưởng thức ăn [2] ACV phân bố dịch nhiều quan thể ACV liên kết với protein thấp, khoảng 20% (9 - 33%) Sau uống thuốc, thời gian đạt nồng độ đỉnh huyết tương 1,5 - Thuốc qua hàng rào thai phân bố sữa mẹ [2] Phần lớn thuốc hấp thu vào máu đào thải qua thận dạng khơng ˗ Khối lượng trung bình viên : 604,19 ± 2,36 mg ˗ Hàm lượng viên : 98,7± 1,3 % ˗ Lực gây vỡ viên : 9,32± 1,2 kP ˗ Độ bở : 0,15% ˗ Trong thí nghiệm đánh giá tách lớp viên, viên không bị tách lớp thời gian 30 phút 3.6 Bàn luận 3.6.1 Sử dụng HPMC E6, GX, EC viên GPKD HPMC E6 có độ nhớt kém, khả trương nở hòa tan nhanh nên tác dụng kiểm sốt giải phóng Một chất tương tự HPMC E6 HPMC E5 sử dụng công thức viên đa lớp GPKD vai trò lớp bảo vệ ăn mòn cho tác dụng GPDC tuyến tính với dược chất tan đặc tính bị ăn mòn theo thời gian, sau bị ăn mòn đặc tính GPDC phụ thuộc vào lớp lõi [12] GX có độ nhớt cao HPMC E6, có khả trương nở tạo cốt GX tan chậm nước HPMC E6 Theo thời gian số trương nở tăng dần, tăng tương ứng theo tỉ lệ, sau giảm hòa tan lớp trương nở tạo gel bên Khi tăng lượng GX cơng thức lên lượng dược chất giải phóng giảm việc hình thành lớp gel dày, tiểu phân GX liên kết lại với hình thành khối liên tục ngăn cản thâm nhập dung mơi [34] EC có tính sơ nước, thiếu kết dính cơng thức độ cứng viên chứa EC kiểm soát viên chứa GX HPMC E6 chưa phù hợp Các EC có loại độ nhớt khác ảnh hưởng tới tính chịu nén độ cứng viên EC có độ nhớt cao khó nén hơn, độ cứng viên giảm tỉ lệ GPDC bị ảnh hưởng độ cứng viên [32] Các đặc tính hòa tan, trương nở tạo gel lớp ảnh hưởng đến Tá dược lớp liên kết với GX dùng hai lớp kết hợp với hình thành khối trương nở tốt Khi lớp ngồi có thành phần GX HPMC E6 thử hòa tan GX HPMC E6 trương nở tạo khối cốt HPMC E6 dễ tan nên tan giúp nước thấm qua vào viên, hòa tan dược chất Với tỉ lệ GX lớp ngồi 75% trở lên GX dễ dàng trưởng nở tạo thành khối liên kết chặt bao lấy lớp nên thời điểm sau dược chất muốn giải phóng khỏi viên phải khuếch tán qua lớp GX trương nở 35 Với tỉ lệ GX lớp giảm dần, phối hợp HPMC E6 GX chưa đủ để hình thành mối liên kết mạnh, phân tử HPMC E6 nằm khối trương nở GX bị hòa tan hình thành khoảng trống để nước xâm nhập GX không liên kết chặt thành khối giúp giải phóng hồn tồn dược chất Khi cho EC vào phối hợp GX HPMC E6 EC sơ nước không nằm khối trương nở GX HPMC E6 mà tạo kênh dẫn nước để nước vào viên nên khơng có tác dụng kéo dài giải phóng ACV chất khó tan nước Lớp có khối lượng 300 mg ACV chiếm 200 mg nên việc với tỉ lệ GX cao chưa đủ để hình thành lớp bao chứa ACV, hình thành lớp trương nở khiến ACV giải phóng thời điểm đầu thấp xuống HPMC E6 phối hợp với GX, ACV giúp hình thành kênh dẫn nước HPMC E6 hòa tan Khi dùng phối hợp EC lớp HPMC E6, EC sơ nước tạo kênh dẫn nước nên với tỉ lệ GX cao bên ngồi hình thành khối cốt thời điểm sau nước thấm nhiều vào viên khiến không khối cốt GX Phối hợp loại tá dược lớp lớp kết hợp đặc tính lớp Khi lớp chứa GX HPMC E6 hai lớp trương nở, HPMC E6 hòa tan giúp nước vào viên EC viên có vai trò tạo khoảng trống để dẫn nước vào Việc phối hợp HPMC E6 GX lớp lớp ngồi làm lớp có tính chất vật lý tương đồng giúp kết dính lớp tốt 3.6.2 Đặc điểm viên đa lớp Viên đa lớp xu hướng nghiên cứu bào chế với nhiều ưu điểm Tuy nhiên, việc thiết kế viên đa lớp gặp số khó khăn có số đặc thù riêng biệt nguyên liệu phương pháp bào chế Loại tá dược sử dụng Việc lựa chọn tá dược đóng vai trò quan trọng lớp viên u cầu tính chất định đạt sử dụng số tá dược Thách thức đặt thiết kế công thức viên đa lớp bề mặt tiếp xúc lớp cần có gắn kết tốt Sự gắn kết khiến viên đa lớp tác dụng mong muốn gây vấn đề độ bở, độ mài mòn, độ hòa tan Để xây dựng công thức viên đa lớp tốt cần công thức tốt cho lớp viên Kích thước, phân bố kích thước tiểu phân thành phần cơng thức nên tối ưu hóa để tạo nên đồng lớp tạo bề mặt liên kết thích hợp giúp hình thành viên cuối Bề mặt 36 lớp nên xốp để cung cấp kết dính tốt Tá dược trơn nên mức tối thiểu giảm liên kết lớp Đồng thời, lớp phải có độ cứng thích hợp để tạo nên sản phẩm cuối đạt độ cứng ổn định mặt vật lý Có thể sử dụng phối hợp loại tá dược với tỷ lệ thích hợp lớp viên để đạt yêu cầu mong muốn Các loại tá dược cần có độ ẩm thích hợp q trình dập viên Các yếu tố cần kiểm soát Trong sản xuất viên nhiều lớp có nhiều yếu tố cần kiểm sốt để đạt viên có chất lượng mong muốn ˗ Thời gian dập ˗ Sự kết dính lớp ˗ Nhiễm chéo: máy dập viên đa lớp cần trang bị thiết bị loại bụi để loại bột mịn cốm loại trừ nhiễm chéo lớp đạt phân chia rõ ràng lớp ˗ Lực tiền nén ˗ Lực nén cuối cùng: lực nén cuối phải lớn lực nén đầu ˗ Kiểm sốt khối lượng: chảy khơng đồng bột lúc đổ bột vào cối ˗ Độ cứng độ dày viên: yếu tố ảnh hưởng trực tiếp đến việc GPDC 3.6.3 Ưu, nhược điểm nghiên cứu Nghiên cứu bào chế số công thức viên ba lớp GPDC tương đối định Phương pháp có ưu điểm chi phí tính đơn giản so với phương pháp khác Tuy nhiên đặc điểm viên bào chế với ba lớp riêng biệt nên cần có thiết bị chuyên dụng Viên ba lớp bào chế theo phương pháp dập thẳng tá dược dược chất chưa tạo độ trơn chảy tốt nên cách tiến hành chưa thể áp dụng rộng quy mô lớn Tuy vậy, viên ba lớp tạo thành có cảm quan đẹp mắt, độ cứng tiêu độ bở, đặc tính GPDC đạt yêu cầu Đây nghiên cứu mang tính chất mở đầu,có tính học thuật, làm sở cho nghiên cứu viên đa lớp khác tiến hành Viên tạo thành đem lại đặc tính GPKD chưa giải vấn đề thấm ACV nên cần kết hợp thêm sở nghiên cứu khác ACV để xây dựng công thức cho ACV đạt hiệu qủa cao điều trị Do đặc điểm thời gian thiết bị có hạn nên đề tài nhiều hạn chế chưa đánh giá đầy đủ yếu tố thuộc tá dược (chưa phối hợp riêng GX với EC, loại tá dược 37 sử dụng hạn chế), chưa đánh giá yếu tố kỹ thuật ảnh hưởng đến GPDC từ viên độ cứng, thời gian, lực tiền nén… 38 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Sau thời gian tiến hành nghiên cứu, đề tài thực mục tiêu nghiên cứu đề với số kết luận sau: ˗ Bào chế viên nén ACV 200 mg giải phóng theo động học bậc 12 phương pháp dập viên ba lớp theo công thức CT28 với thành phần bao gồm:  Lớp : ACV: 200 mg, GX: 60 mg, HPMC E6: 40 mg  Lớp : GX: 150 mg, HPMC E6: 150 mg  Tỉ lệ MgSt viên 1% Kiến nghị Chúng đưa số đề xuất để đề tài tiếp tục hoàn thiện sau: ˗ Tiếp tục nghiên cứu ảnh hưởng cá loại tá dược đến GPDC từ viên ba lớp ˗ Tiến hành nghiên cứu tạo hạt để dập viên Tiến hành dập viên thiết bị chuyên dụng để tăng độ đồng 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V tập 1, NXB Y học, Hà Nội, tr.14 Bộ Y tế (2015), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Khoa học kỹ thuật, tr.114 115 Vũ Thị Vinh (2003), Nghiên cứu bào chế viên captopril tác dụng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, tr.4 - Tiếng Anh Abdul S and Poddar S (2004), "A flexible technology for modified release of drugs: multi layered tablets", Journal of controlled release 97 (3), pp 393-405 Al-Achi A., Gupta M.R., and Stagner W.C (2013), Integrated pharmaceutics: applied preformulation, product design, and regulatory science, John Wiley & Sons Arnal J., et al (2008), "Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: Aciclovir", Journal of pharmaceutical sciences 97 (12), pp 5061-5073 Baloğlu E and Şenyiğit T (2010), "A design and evaluation of layered matrix tablet formulations of metoprolol tartrate", AAPS PharmSciTech 11 (2), pp 563-573 Butani S.B (2013), "Development and Optimization of Venlafaxine Hydrochloride Sustained Release Triple Layer Tablets Adopting Quality by Design Approach", Pharmacology & Pharmacy (3A), pp 9-16 Chandramouli Y., et al (2012), "Design and evaluation of controlled release matrix tablets of acyclovir sodium using tamarind seed polysaccharides", Journal of Pharmaceutical Biology (2), pp 55-62 10 Chaudhari S., Kamble S.C., and Salvankar S.S (2013), Design & in-vitro evaluation of gastroretentive, sustained release tablet formulation of acyclovir using hydrophilic polymers, Vol.5 11 Chidambaram N., et al (1998), "Formulation and characterization of new layered diffusional matrices for zero-order sustained release", Journal of controlled release 52 (1-2), pp 149-158 12 Conte U and Maggi L (1996), "Modulation of the dissolution profiles from Geomatrix® multi-layer matrix tablets containing drugs of different solubility", Biomaterials 17 (9), pp 889-896 13 Deepika K and Sanjeev K (2013), "Design, development and evaluation of Domperidone maleate bilayer tablets", International journal of pharmacy and pharmaceutical sciences (4), pp 701-710 14 Değim T., Eğlen B., and Ocak Ö (2006), "A sustained release dosage form of acyclovir for buccal application: An experimental study in dogs", Journal of drug targeting 14 (1), pp 35-44 15 El Gamal S.S., Naggar V.F., and Allam A.N (2011), "Optimization of acyclovir oral tablets based on gastroretention technology: factorial design analysis and physicochemical characterization studies", Drug development and industrial pharmacy 37 (7), pp 855-867 16 Farheen S., et al., "Formulation and Evaluation of Trilayered Tablets of Zolmitriptan", International journal of pharmaceutical sciences and nanotechnology, (6), pp 3512-3524 17 Gavate N.T., Gondkar S.B., and Saudagar R.B (2013), "Multilayer Tablet: A New Trend in Solid Dosage Forms", World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences (1), pp 271-284 18 Gohel M., et al (2010), "Fabrication and evaluation of bi-layer tablet containing conventional paracetamol and modified release diclofenac sodium", Indian journal of pharmaceutical sciences 72 (2), pp 191 19 Ijaz H., et al (2015), "Formulation and in-vitro evaluation of floating bilayer tablet of lisinopril maleate and metoprolol tartrate", Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences 28 (6), pp 2019-2025 20 Joshi M., Tiwari R., and Tiwari G (2014), "Design and development of bilayer tablet for immediate and extended release of acarbose and metformin HCl", Drug Development and Therapeutics (2), pp 93 21 k Shende P., Shrawne C., and Gaud R (2012), "Multi-layer Tablet: Current scenario and recent advances", International Journal of Drug Delivery (4), pp 418 22 Khadabadi S., et al (2013), "Formulation and evaluation of press coated tablet of ketoprofen-a chronotherapeutic approach", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research 5, pp 733-740 23 Krishnaiah Y., et al (2002), "Three-layer guar gum matrix tablet formulations for oral controlled delivery of highly soluble trimetazidine dihydrochloride", Journal of controlled release 81 (1-2), pp 45-56 24 Kumar V., et al (2012), "Sustained release matrix type drug delivery system: a review", World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences (3), pp 934-960 25 Mathariya A.K., Mahajan S., and Bhandari G (2014), "Formulation and evaluation of sustained release bilayer tablet of flupirtine maleate", International Journal of Current Pharmaceutical Research (1), pp 8-13 26 Momin M.M., Kane S., and Abhang P (2015), "Formulation and evaluation of bilayer tablet for bimodal release of venlafaxine hydrochloride", Frontiers in pharmacology 6, pp 144 27 Özdemir N., Ordu S., and Özkan Y (2000), "Studies of floating dosage forms of furosemide: in vitro and in vivo evaluations of bilayer tablet formulations", Drug development and industrial pharmacy 26 (8), pp 857-866 28 Patra C., et al (2007), "Design and evaluation of sustained release bilayer tablets of propranolol hydrochloride", Acta Pharmaceutica 57 (4), pp 479-489 29 Potturi P.K and Sudhakar Y (2015), "Formulation and In vitro/In vivo evaluation of controlled release Entacapone trilayer matrix tablets by geomatrix", International Journal of Drug Delivery (3), pp 155-166 30 Rowe R.C., Sheskey P.J., and Owen S.C (2006), Handbook of pharmaceutical excipients, Vol.6, Pharmaceutical press London 31 Streubel A., et al (2000), "Bimodal drug release achieved with multi-layer matrix tablets: transport mechanisms and device design", Journal of Controlled Release 69 (3), pp 455-468 32 Upadrashta S.M., et al (1993), "Direct compression controlled release tablets using ethylcellulose matrices", Drug development and industrial pharmacy 19 (4), pp 449460 33 Yang L and Fassihi R (2003), "Accessibility of solid core tablet for dissolution in an asymmetric triple‐layer matrix system", Journal of pharmacy and pharmacology 55 (10), pp 1331-1337 34.Yeole P., et al (2006), "Design and evaluation of xanthan gum-based sustained release matrix tablets of diclofenac sodium", Indian journal of pharmaceutical sciences 68 (2) PHỤ LỤC Phụ lục Bảng biểu diễn tỉ lệ giải phóng dược chất theo thời gian công thức viên Phụ lục Bảng hệ số R2 đồ thị hòa tan cơng thức Phụ lục Bảng biểu diễn tỉ lệ GPDC theo thời gian công thức viên Thời gian ( giờ) 10 11 12 Thời gian ( giờ) 10 11 12 Thời gian ( giờ) 10 11 12 CT1 93,1 96,5 96,6 97,4 97,9 97,8 97,8 97,9 98 97,8 98,6 98,2 CT8 25,3 54,2 73 86,9 91 92,1 93,2 92,7 93 93,2 94,7 94,7 CT15 18,3 37,1 56,3 74,4 89,4 90,8 90,3 90,6 90,5 90,6 89,6 90,3 CT2 14,1 20,7 27,5 34,5 41,4 48,4 54,9 61,4 67,2 73,2 Tỉ lệ giải phóng dược chất (%) CT3 CT4 CT5 12,7 927 12,7 28,8 99 30,5 56,4 98,3 51,4 76,6 98,7 71,3 88,8 98 88,2 95,3 98,4 95,1 97,9 99,1 96,4 981 98,8 96,7 992 98,6 96,6 982 98,8 96,9 994 99,5 96,6 992 99 97,2 CT6 13,8 32,8 53,9 71,5 85,7 95 95,3 95,3 95,7 95,8 95,3 95,6 CT7 12,3 28,8 56,4 76,6 88,8 95,3 97,9 98,1 99,2 98,2 99,4 99,2 CT9 17 36,7 55,5 71,5 88,2 97,9 98,3 99,1 99,3 100,3 99,6 100,3 Tỉ lệ giải phóng dược chất (%) CT10 CT11 CT12 5,8 2,8 15,3 10,1 32,4 14,2 7,5 51,4 19,6 11,6 70,8 26 16,5 81,6 33,7 22,4 91,3 41,6 29 95,3 50,1 36 96,1 58,9 44,1 96,2 68,2 52,4 96,5 78,2 61,3 96,7 89 71,2 96,2 CT13 17,5 34,3 52,7 71,7 87 94,1 96,5 96,6 96,1 96,5 97,1 96,8 CT14 15,6 34 51 63 78,8 93,3 95,5 95,3 94,9 95,9 95,9 95,7 CT16 16,7 35,2 53,4 72,4 86,2 93,4 93,7 94,5 94,2 93,7 93,9 94,9 Tỉ lệ giải phóng dược chất (%) CT17 CT18 CT19 11,2 6,4 3,1 26,7 18,4 13,3 42,2 30,2 25,3 57,7 41,7 37 85,2 51,9 47,1 92,7 61,6 56,4 93,4 70,5 65,4 94,2 77,2 77,2 94 83 85,9 94,1 86,3 97,5 94,3 88 88,7 94,9 87,4 89,1 CT20 18,8 40,6 64,3 79,8 90,8 93,6 93,5 94,4 94,2 94,3 94,3 94,5 CT21 18,4 35,5 54,8 73 88,8 93,5 94,5 94,2 95,1 94,9 95,5 96 Thời gian ( giờ) 10 11 12 Thời gian ( giờ) 10 11 12 CT22 29,2 52,6 82,2 87,9 89,4 90,2 90,4 90,3 90,7 90,8 91,2 91,5 CT29 4,9 11,1 17,9 25,1 32,9 41,1 49,1 57,5 66,5 75,6 90,7 101,8 Tỉ lệ giải phóng dược chất (%) CT24 CT25 CT26 2,6 6,3 7,4 7,8 14,3 13,1 14,4 21,6 19,2 21,2 29,4 25,7 28,6 37,8 32,4 35,6 46,8 38,8 43,2 55,7 45,6 50,3 63,9 52,6 57,7 72 59 64,8 82,3 66,6 72,1 94,1 75,4 78,4 96,9 CT27 4,8 11,9 19,6 27,6 35,6 43,8 51,8 59,3 66,3 74 81,3 86,9 CT28 4,7 13,8 22,9 31,6 40,2 48,9 57,2 64,9 72,8 80,3 86,4 92,4 Tỉ lệ giải phóng dược chất (%) CT30 CT31 CT32 20,7 17,3 7,4 40,5 35,9 11,8 60,1 55,9 17,5 73,9 85,3 24,2 83,9 92,1 31,7 91 93 39,7 94,7 94,3 49,1 95 95,2 58,6 95,5 95,6 67,7 96,2 96,6 77,4 96,7 96,9 86,4 97,3 97,6 96 CT33 8,5 13,8 20,8 28,7 37,1 46,5 56,6 67,9 80,5 92,6 96,4 97 CT34 10,7 14,8 20,9 28,6 38 46,9 56,4 66 75,5 87,6 93,4 97,2 CT23 87,4 94,7 98,3 100,4 100,1 100,5 101,1 101,3 101 101,2 101,9 102,1 Phụ lục Bảng hệ số R2 đồ thị hòa tan cơng thức ACV GX (mg) (mg) Viên lớp Viên ba lớp với khối lượng lớp thay đổi - - - 0,2465 CT2 200 400 - - 0,9971 CT3 200 - 400 - 0,7635 CT4 200 - - - 0,2434 G 200 - 300 - 0,7680 N - - 100 - G 200 - 200 - N - - 200 - G 200 - 100 - N - - 300 - G 200 - 100 - N - 75 225 - G 200 - 100 - N - 150 150 - G 200 - 100 - N - 225 75 - G 200 - 100 - N - 300 - - G 200 - 100 - N - - 225 75 G 200 - 100 - N - - 150 150 G 200 - 100 - N - - 75 225 G 200 - 100 - N - - - 300 G 200 25 75 - N - - 300 - G 200 50 50 - N - - 300 - CT5 CT8 CT9 CT10 CT11 CT12 CT13 CT14 CT15 Viên ba lớp với lớp có thêm GX Viên ba lớp với R2 200 CT7 Viên ba lớp với lớp ngồi có thêm EC EC (mg) CT1 (chứa thêm 400 mg Avicel PH 101) CT6 Viên ba lớp với lớp ngồi có thêm GX HPMC E6 (mg) CT16 CT17 0,7617 0,8267 0,6380 0,7800 0,9802 0,9581 0,7936 0,7720 0,8040 0,7047 0,7549 0,7965 lớp thêm GX có CT18 CT19 Viên ba lớp với lớp có thêm EC CT20 CT21 CT22 CT23 Viên ba lớp với GX 75%N, tỉ lệ GX lớp thay đổi Viên ba lớp với GX 50%N, tỉ lệ GX lớp thay đổi CT24 CT25 CT26 CT27 Viên ba lớp với tỉ lệ GX lớp lớp ngồi 60%, tỉ lệ GX lớp lại 50% CT28 Viên ba lớp chứa HPMC E6 lớp giữa, EC GX lớp CT30 Viên ba lớp chứa HPMC E6, GX lớp ngoài, HPMC E6 EC lớp CT32 CT29 CT31 CT33 G 200 75 25 - N - - 300 - G 200 100 - - N - - 300 - G 200 - 75 25 N - - 300 - G 200 - 50 50 N - - 300 - G 200 - 25 75 N - - 300 - G 200 - - 100 N - - 300 - G 200 50 50 - N - 225 75 - G 200 75 25 - N - 225 75 - G 200 50 50 - N - 150 150 - G 200 75 25 - N - 150 150 - G 200 60 40 - N - 150 150 - G 200 50 50 - N - 180 120 - G 200 - 100 - N - 150 112,5 37,5 G 200 - 100 - N - 150 75 75 G 200 - 75 25 N - 225 75 - G 200 - 65 35 N - 225 75 - 0,9499 0,9636 0,7002 0,7553 0,5758 0,3089 0,9936 0,9961 0,9921 0,9988 0,9973 0,9861 0,7726 0,7234 0,9903 0,9876 CT34 G 200 - N 225 (Tỉ lệ MgSt viên 1%) 50 50 75 - 0,9935 ... nghiên cứu bào chế viên ACV GPKD mang lại nhiều ưu điểm sử dụng tăng hiệu điều trị Vì viên acyclovir đa lớp giải phóng kéo dài theo động học bậc nên tiến hành nghiên cứu đề tài “ Nghiên cứu bào. .. tài “ Nghiên cứu bào chế viên acyclovir đa lớp giải phóng kéo dài với mục tiêu sau: ˗ Bào chế viên nén ACV 200 mg giải phóng theo động học bậc 12 phương pháp dập viên ba lớp CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN... phần bên vỏ [5] Viên ba lớp Viên bao dập Hình 1.2 Viên đa lớp 1.3.2 Ưu, nhược điểm viên đa lớp Viên đa lớp có số ưu, nhược điểm so với viên nén thông thường Ưu điểm: ˗ Bào chế viên chứa dược chất