2.2.4.1.K h ả nâng giải p h ó n g dược chất từ viên chưa bao
Các mẫu viên được bào chế theo như đã mô tả ở mục 2.1.2.1 và kiểm tra các tiêu chuẩn ở mục 2.2.2 được đem thử khả năng giải phóng dyực chất bằng phương pháp thử độ hoà tan như đã mô tả ở mục 2.1.2.5, kết quả thu được ở
Bảng 4: Sự hoà tan của viên nén KCl chưa bao Thời gian
4t
% G P của các m ẫu viên
(phút) M l .l M2.1 M3.1 3 1,73 28,1 25,43 26,84 6 2,449 47,9 39,31 39,71 9 3 55,3 54,06 51,02 12 3,464 65,39 64,81 60,34 15 3,873 71,78 71,06 68,62 18 4,243 80,58 77,71 71,03 21 4,582 86,91 82,84 78,28 24 4,899 92,72 86,5 82,12 27 5,196 95,61 89,16 84,51 30 5,477 97,39 92,67 86,88 33 5,745 99,45 95,67 90,19 36 6 100 94,76 39 6,245 96,42 42 6,481 99,88 • Nhận xét:
- Từ các kết quả thu được nhận thấy viên KCl hoà tan rất tốt trong môi trường nước.
- Lực nén cũng ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên nén, viên được dập ở lực dập càng lớn thì % giải phóng dược chất càng chậm: viên được dập ở lực dập 0,5 tấn giải phóng hết dược chất trong 33 phút; viên được dập ở lực dập 1 tấn giải phóng hết dược chất trong 39 phút; viên được dập ở lực dập 1,5 tấn giải phóng dược chất hoàn loàn trong 42 phúl. Các mẫu
viên tan hết trong 42 phút, điều này cho thấy mặc dù lực nén có ảnh hưởng đến sự hoà tan của viên nhưng ảnh hưởng không nhiều.
- Phân tích các số liệu thu được nhận thấy lượng KCl giải phóng không tỷ lệ với thời gian mà tỷ lệ với căn bậc hai của thời gian , các hệ số tưcfng quan > 0,97, đồ thị lượng KCl giải phóng theo căn bậc hai thời gian được trình bày trên hình 7. 120 ♦ M l.l m M 2J - M3.1 10 20 30 40 50 Thòi gian (t)
H ình 6: Lượng KCl giải phóng KCl theo thời gian t (phút)
‘ãb 140 120 100 80 60 40 20 0 y = 17 ,9 9 8 x + 1,5798 = 0,9846 y = 1 7 ,0 8 6 x + 1,14 = 0,9767 y = 14,952x + 5,9226 = 0,9826 ♦ M l.l ■ M2.1 aM3.1 0 1 2 3 4 5 6 7
căn bậc hai của thời gian
2.2,4.2. Ả n h hưởng của độ dày m àng bao đến k h ả năng giảỉ p h ó n g dược chát của viên thẩm thấu KCl
Để đánh giá ảnh hưởng của độ dày màng bao đến khả năng giải phóng dược chất của viên thẩm ihấu KCl, liến hành thử độ hoà tan của các mẫu vi ôn M l.2; M l.3; M l.4. Đây là các mẫu viên có nhân được dập bởi cùng một lực nén (0,5 tấn), có cùng một đường kính miệng giải phóng hoạt chất (0,45 mm), được bao với màng bán ihấm cellulose acelat có độ dày khác nhau (bảng 3). Kết quả thu được trình bày ở bang 5 và hình 8:
• N hận xét:
> So với viên trước khi bao thì màng bao đã hạn chế được sự giải phóng của dược chất: Khi chưa bao viên giải phóng hết trong khoảng 33 phút, sau khi đã bao bằng cellulose acetat viên giải phóng chậm hcfn, đến 8 giờ giai phóng tối đa được 67,25% đối với độ dày màng bao nhỏ nhất. Điều này chứng tỏ khả năng kéo dài sự giải phóng dược chất khi bao bằng màng bao cellulose acetat.
> Lượng KCl giải phóng theo thời gian của viên thẩm thấu KCl khá tuyến trong khoảng thời gian khảo sát. Điều này được giải thích: Trong phương ưình (7) thì các yếu tố A, h, k có thể đạt được giá trị hằng định bằng việc lựa chọn và tối ưu hoá nguyên liệu tạo màng bao (với viên giải phóng dược chất theo cơ
chế áp suất thẩm thấu thì khả năng bán thấm của màng bao có vai trò quỵcì định với sự giải phóng dược chất, mà yếu tố này ta có thể cố định được bầng dùng nguyên liệu tạo màng có khả năng bán thấm cao), do đó tốc độ giải phóng dược chất từ viên chỉ phụ thuộc vào nồng độ, c , và áp suất thẩm thấu,
7ĩ^. Như đã thấy ở bảng 4 và hình 6, 7 thì độ tan của KCl rất tốt (chỉ trong 33 phút đã tan hết) do vậy nồng độ dược chất trong viên bao luôn đạt trạng thái bão hoà, hơn thế nữa KCl có khả năng duy trì áp suất thẩm thấu tốt (bảng 1), do đó tốc độ giải phóng của viên KCl sau khi bao luôn hằng định và tuyến tính.
> Qua số liệu thực nghiệm cho thấy độ dày của màng bao có ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên. Màng bao càng dày, tốc độ giải phóng của viên càng chậm: viên có độ dày màng bao trung bình là 6,4 mg/cm^ có lượng KCL giải phóng tốt, đến 8 giờ đã giải phóng được 67,37% khối lượng viên, mức độ và tốc độ giải phóng dược chất của các viên có độ dày màng bao 7,8 mg/cm^ giảm so với các viên có độ dày màng bao 6,4 mg/cm^; viên có khối lượng màng bao 9,1 mg/cm^ đến 8 giờ chỉ giải phóng được 43,31%- Điều này là do màng bao càng dày thì lượng nước thẩm thấu qua màng bao vào trong trung tâm càng ít, do vậy tốc độ giải phóng càng giảm.
> Phân tích mối liên hệ giữa lượng KCl giải phóng và thời gian thấy đây là mối quan hệ tuyến tính. Mối liên hệ đó được thể hiên qua các phưcfng trình:
- Với viên có độ dày màng bao 6,4 mg/cm^ phưcíng trình là: y = 8,2545.x + 2,4718 với giá trị = 0,99.
- Với viên có độ dày màng bao 7,8 mg/cm^ phưcmg trình là:
y =6,8715.X + 1,2399 với giá trị của = 0,9996.
- Với viên có độ dày màng bao 9,1 mg/cm^ phưcfng trình là: y =5,1836.x + 3,1711 với giá trị của là 0,9945 .
> Lượng dược chất giải phóng của các viên này đều không đạt tiêu chuẩn của BP về độ tan của viên GPKD: ở 2 giờ không mẫu viên nào giải phóng quá 20% tổng lượng được chất; ở 6 giờ mãu viên giải phóng tốt nhất M1.5 cũng chỉ giải phóng được 67,37% mà theo quy định của BP thì đến 6 giờ lượng dược chất giải phóng được phải lớn hcỉn 75%.
Bảng 5: Sự giải phóng của viên thẩm thấu KCl có độ dày màng bao khác nhau
Thời gian (giờ) % G P của các m ẫu viên
M1.2 M1.3 M1.4 1 10,41 ±1,72 7,609+1,733 7,178±0,948 2 19,01 + 2,946 14,96± 3,376 13,69± 0,829 3 27,06 ±2,947 22,28 + 5,17 18,61 ±0,759 4 35,29± 2,841 28,8 + 6,079 24,57 ±2,023 5 44,68 + 4,663 35,99± 7,497 30,35 ±2,723 6 52,06 + 3,944 42,71 + 5,614 35,18±2,53 7 6 ĩ ,06 ±5,265 48,89 + 4,038 39,08 ±2,477 8 67,37± 1,877 56,05 + 2,03 43,31 ±1,269 Độ dày m àng (mg/cm^) 6,42+0,4 7,8 ±0,3 9,1+ 0,4 80 70 60 50 *s 40 i 30 ầ 20 ^ 10 ệ £a 'S ũ s 0 0 y=8,2545x + 2,4718 = 0.999« = 6,8715x+ 1,2399 = 0,9996 y=5,1836x+3,1711 2 7 8 9
Thời gian ( giờ ; (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
■ M1.2 M1.4
2 .2 .4 3 , Ả n h hưởng của lực dập viên đến k h ả nâng giải p h ó n g được chất từ viên thẩm thấu K C l
Để đánh giá ảnh hưởng của lực dập viên đến khả năng giải phóng dược chất của viên thẩm thấu KCl, tiến hành thử độ hoà tan của các mẫu viên M L5; M2.2; M3.2. Đây là các mẫu viên có nhân được dập bởi các lực dập khác nhau (0,5; 1,0 và 1,5 tấn), có cùng một đường kính miệng giải phóng hoạt chất (0,45 mm), được bao với màng bán thấm cellulose acetat có độ dầy như nhau (6,4 mg/cm^) (bảng 3). Kết quả thu được trình bày ở bảng 6 và hình 9:
• N hận xét:
> Lực dâp viên có ảnh hưởng đến lượng hoạt chất giải phóng của các mẫu viên thẩm thấu KCl: đến 8 giờ viên được dập ở lực dập 0,5 tâh có lượng KCl giải phóng lớn nhất đạt 65,68%, vicn được dập ở lực dập 1 tấn có lượng giải phóng là 57,56%, viên được dập ở lực dập 1,5 tấn có lượng giải phóng KCl là 50,4%. Tuy nhiên sự khác biệt trong tỷ lệ giải phóng của các mẫu viên này là không lớn lắm.
> Độ cứng của viên nén ảnh hưởng đến khả năng hoà tan của viên KCl như đã trình bày ở bảng 4 và hình 6, 7, do đó cũng ảnh hưởng đến nồng độ dược chất trong nhân và thời gian đạt bão hoà của dược chất nên cũng ảnh đến khả năng giải phóng dược chất của viên bao.
> Trong những giờ đầu lượng được chất giải phóng thấp ở cả 3 loại lực đập: giờ đầu tiên viên lực dập 0,5 tấn giải phóng trung bình 11,88%; viên dập ở lực dập 1 tấn là 8,91%; viên được dập ở lực dập 1,5 tấn giải phóng được 10,89% lượng dược chất. Điều này có thể là do trong giờ đầu lượng nước qua màng bán thấm chưa được nhiều, nồng độ dược chất trong nhân đạt bão hoà nên tốc độ giải phóng còn chậm.
> So sánh lượng KCl giải phóng của các mẫu M1.5 và M1.2 thấy rằng đây là hai mẫu có có các đặc tính hoàn toàn giống nhau (lực dập; màng bao; đường kính miệng giải phóng) nhưng đặc tính giải phóng của chúng khác nhau, tuy nhiên sự sai khác là không lớn lắm. Điều này có thể là do sai số của
thực nghiệm; do độ dày màng bao dao động ( ± 0,64 m g/cm ^) nên dẫn đến sự không đồng đều trong lượng giải phóng.
> Qua các kết quả thu được thấy lượng KCl giải phóng của các viên được dập ở các lực dập khác nhau phụ thuộc tuyến tính với thời gian trong khoảng khảo sát. Phần trăm giải phóng dược chất của các mẫu viên được tính các phưcỉng trình:
- Với mẫu viên được dập ở các lực dập 0,5 tấn, phương trình giải phóng là: y = 8,0824.x + 3,1064 với giá trị = 0,994.
- Với mẫu viên được dập ở lực dập 1 tấn, phưcíng trình giải phóng là: y = 7,0847.X + 2,1218 với giá trị = 0,9982
- Với mẫu viên được dập ở lực dập 1,5 tấn, phưcfng trình giải phóng là: y =5,6348.X + 6,8918 với giá trị của = 0,9932
^ So với tiêu chuẩn của BP, các mẫu viên ở cả 3 lực dập đều không đạt lượng KCl giải phóng ở 2 giờ và 6 giờ: đến 2 giờ mẫu viên giải phóng lớn nhất cũng chỉ đạt 19,27% lượng dược chất trong khi quy định của dược điển là phải từ 25% đến 75%; ở 6 giờ không mẫu viên nào đạt được mức trên 75% theo quy định mà chỉ giải phóng tối đa là 52,85%.
Bảng 6: Sự giải phóng của viên thẩm thấu KCỈ có lực dập viên khác nhau Thời gian (giờ)
% G P của các m ẫu viên
M1.5 M2.2 M3.2 1 n ,8 8 ± 2 ,2 9 8,91 + 1,808 10,89± 1,808 2 19,21 + 3,27 16,5 + 2,184 17,73 ±1,808 3 26,95 + 4,04 22,54+2,531 24,99 + 2,531 4 34,13 + 4,91 30,72± 2,321 30,47 + 2,321 5 42,69 + 3,63 38,08 + 2,787 36,14+2,787 6 52,85 + 2,14 45,61 + 4,415 41,02 + 4,415 7 62,42±3,33 52,1 + 5,104 46,34 + 5,104 8 65,68 + 2,39 57,56±2,513 50,4 ±2,513 Bề dày m àng (mg/cm^) 6,375 + 0,203 6,475 + 0,386 6,4+ 0,3
80 70 60 ^ 50 'O ặ 40 I 30 20 10 0 y = 8 ,0 8 2 4 x + 3,1064 M3.2 ũ 6 7 8 9
Thời gian (giờ)
H ình 9: Sự giải phóng của viên thẩm thấu KCi có lực dập viên khác nhau
2.2.4.4. Ẳ n h hưởng của đường kín h m iệng giải p h ó n g đến k h ả năng giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu KCl
Để đánh giá ảnh hường của yếu tố đường kính miệng giải phóng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu KCl, tiến hành thử độ hoà tan của các mẫu viên M1.6, M1.7, M1.8, M1.9. Đây là các mâu viên có nhân được dập bởi các lực dập giống nhau (0,5 tấn), được bao với màng bán thấm cellulose acetat có độ dầy như nhau (6,4 mg/cm^); có đường kính miệng giải phóng hoạt chất khác nhau (0,35; 0,45; 0,53 và 0,70 mm) (bảng 3). Kết quả thu được trình bày ở bảng 7 và hình iO:
• N hận xét;
> Số liệu thu được cho thấy rằng: đường kính miệng giải phóng càng lớn thì tốc độ giải phóng dược chất càng lớn. Viên có đường kính miệng giải phóng là 0,70 mm giải phóng dược chất rất nhanh (chỉ trong vồng 5 hoặc 6 giờ là đã giải phóng lượng dược chất gần như tối đa, trung bình là 87,01% tổng lượng dược chất - nếu chỉ xét trong khoảng nồng độ dung dịch bão hoà). Viên
có đường kính miệng giải phóng nhỏ nhất 0,35 mm giải phóng dược chất châm: đến 8 giờ lượng dược chất giải phóng trung bình của các viên chỉ là 42,59 %. Viên có đường kính miệng giải phóng là 0,45 mm có lượng dược chất giải phóng trung bình sau 8 giờ là 64,85%. Viên có đường kính miệng giải phóng là 0,53 mm có tốc độ giải phóng dược chất cao hơn so với viên có đưòíng kính miệng giải phóng 0,45 mm. Song, lượng giải phóng cao hcfn này khồng nhiều lắm.
> Sự khác biệt trong tỷ lệ giải phóng dược chất giữa các mẫu viên này là do: Trong viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu, nước từ môi trường bên ngoài thấm qua màng bán thấm vào trong nhân, hoà tan dược chất tạo nồng độ bão hoà và đẩy dược chất ra ngoài qua miệng giải phóng. Do đó, đường kính miệng giải phóng cũng là yếu tố quan trọng trong quyết định phần trăm giải phóng dược chất: viên có kích thước miệng giải phóng càng lớn thì lượng dược chất được đẩy ra ngoài càng nhiều và ngược lại
> Tốc độ giải phóng dược chất tuyến tính theo thời gian trong khoảng khảo sát. Phần trăm giải phóng dược chất của các viên được tính toán theo phưcỉng trình:
- Với các viên có đường kính miệng giải phóng 0,35mm, phưcfng trình là: y = 5,239.x + 1,3482 với giá trị của = 0,9918
- Với các viên có đường kính miệng giải phóng 0,45 mm, phưcmg trình là:y = 8,0289.x + 3,4997 với giá trị của R ' = 0,9924
- Với các viên có đưèmg kính miệng giải phóng 0,53 mm, phưcmg trình (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
là:y =: 8,2786.x + 17,275 với giá trị của 0,9023
- Với các viên có đường kính miệng giải phóng 0,7 mm, phương trình là: y = 15,321.x + 0,7353 với các giá trị R" = 0,983.
> Trong các mẫu viên khảo sát, theo tiôu chuẩn về độ hoà tan của viên KCl của BP 1998 thì mẫu viên M1.9 (viên có đường kính miệng giải phóng 0,70 mm) đạt tiêu chuẩn giải phóng dược chất ở 1, 2, 6 giờ. Tuy nhiên theo kết
quả thu được thì thấy rằng lượng dược chất giải phóng của các viên nhóm này (xem bảng 12 phụ lục) lại quá nhanh nên không thể kéo dài giải phóng được trong 8 giờ như mục tiêu đề tài đã đặt ra.
Bảng 7: Sự giải phóng của viên thẩm thấu KCl có đường kính miệng giải phóng khác nhau Thòi gian (giờ)
% G P của các m ẫu viên
M1.6 M1.7 M1.8 M1.9 1 7,566±0,488 11,23 + 3,238 16,35±6,543 14,89± 3,323 2 11,21 ±2,024 17,54±6,108 31,17+13,52 30,19± 5,844 3 16,25±2,149 27,39± 10,11 46,55+13,72 46,55 ±7,794 4 21,48 + 2,988 37,16± 11,41 59,86+8,224 64,91±7,112 5 28,81 + 3,416 45,4+11,68 64,89 ±5,062 82,61 + 7,807 6 35,13± 3,059 53,3 + 8,113 69,1±5,316 87,01 ±1,346 7 38,3+1,204 60,17 + 3,698 72,56± 3,338 8 42,59+1,33 64,85 + 2,845 75,74±2,68 Độ dày m àng (mg/cm^) 6,325 + 0,287 6,325 + 0,096 6,4± 0,294 6,475 ±0,222
oc ặ 'O ’5i 140 120 100 80 60 40 20 0 y= 15,321x+0,7353 7 8 9
Thời gian (giờ)
> M1.8
■ M1.9
X M l . l O
H ình 10: Sự giải phóng của viên thẩm thấu K Q có kích thước miệng giải phóng khác nhau
Từ những kết quả nghiên cứu trên, bướt đầu chúng tôi nhận thấy các công thức sau có thể được ứng dụng vào thực tế để bào chế viên KCl giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu:
❖ Công thức nhân trung tâm: Kali clorid 600 mg
Magnesi stearat 1% khối lượng KCl ❖ Viên giải phóng kéo dài đến 8 giờ:
Viên được dập thẳng ở lực dập 0,5 tấn, bao bằng dung dịch cellulose acetat
(có 5% triethyl citrat so với cellulose acetat) 2,5% trong dung môi đến khi đạt
bề dày màng bao khoảng 6,4 mg/cm^ đường kính miệng giải phóng là 0,53 mm để có thể đạt viên giải phóng từ 8 - 12 giờ.
❖ Viên giải phóng đạt tiêu chuẩn dược điển Anh:
Viên được dập thẳng Cf lực dập 0,5 tấn, bao bằng dung dịch cellulose acetat (có 5% triethyl citrat so với cellulose acetat) 2,5% trong dung môi đến khi đạt bề dày màng bao khoảng 6,4 mg/cm^, đường kính miệng giải phóng là 0,70 mm.
PHẦN I I I : KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XưẤT
Qua quá trình thực nghiệm chúng tôi đã thu được một số kết quả như sau: