từ viên đã bao
Để khảo sát sự ảnh hưởng của ba thông số: độ dày màng bao, kích thước miệng giải phóng hoạt chất, lực dập tói khả năng giải phóng của viên ESTDO, tiến hành thử hòa tan của các mẫu viên mà trong đó có hai thông số được bảo toàn còn thông số thứ ba thay đổi.
22.5.1. Ảnh hưởng của độ dày màng bao đến khả năng giải phóng dược chất từ viên bơm thẩm thấu ỉndomethacin
Mẫu viên có lực dập 2 tấn P2 sử dụng cùng loại kim có đường kính 0,52 mm để tạo ra cùng một đường kính miệng giải phóng hoạt chất, được bao bằng màng bán thấm celluose acetat có độ dày khác nhau lần lượt là: 5,53 mg/cm^; 7,76 mg/cm^, 10,33 mg/cm^. Thử nghiệm hòa tan vói các mẫu tương ứng P2.1; P2.2; P2.3 này để đánh giá ảnh hưởng của độ dày màng bao đến khả năng giải phóng dược chất của viên INDO dạng thẩm thấu. Kết quả thu được trình bày ờ bảng 2.5 và hình 2.5.
Bảng 2.5: Phần trăm INDO giải phóng ở các mẫu viên có độ dày màng bao khác nhau
Thời gian (giờ) % GP của các mẫu viên
P2.1 P2.2 P2.3 1 41,1 26,4 10,3 2 58,6 33,8 23,4 3 64,6 45,6 30,6 4 70,5 53,3 41,3 5 80,1 61,9 50,8 6 92,4 68,4 57,2 7 100 74,6 64,8 8 7 8 J 73,3 Độ dày màng (mg/cm^) 5,53 7,76 10,33
100 i ^ 80 '0 '5b 60 40 20 - O y = 9.2786X + 35.357 R^ = 0.9817 y = 7.7036x + 20.671 = 0.9849 y = 8.7774X + 4.4643 = 0.993 O 3 4 5 6
Thời gian (giờ)
8
♦ P2.1 ■ P2.2 A P2.3
Hình 2.5: Sự giải phóng của viên INDO có độ dày màng bao khác nhau ❖ Nhận xét:
Phân tích mối liên hệ giữa lượng INDO giải phóng và thời gian thấy rằng đây là mối quan hệ tuyến tính. Điều này được giải thích: Trong phương trình (5) thì các yếu tố A, h, Lp có thể đạt được giá trị hằng định bằng cách tối ưu hóa nguyên liệu tạo màng bao (Diện tích màng A, bề dày màng h được duy trì với mỗi mẫu viên và hệ số bán thấm hóa học Lp có thể cố định được nếu dùng nguyên liệu tạo màng có khả năng bán thấm cao), do vậy tốc độ giải phóng dược chất từ viên chỉ còn phụ thuộc vào nồng độ c và áp suất thẩm thấu n. Mặt khác khi INDO dùng kết hợp với Na3P0 4 có độ tan rất tốt (tan hoàn toàn sau 30 phút) nên nồng độ dược chất trong viên luôn đạt trạng thái bão hòa, đồng thời Na3P0 4 có khả năng duy trì áp suất thẩm thấu tốt (Bảng 1.1) do đó tốc độ giải phóng của viên INDO sau khi bao luôn hằng định và tuyến tính vói thời gian.
Các phương trình bậc nhất có hệ số tương quan 1 sau thể hiện mối liên hệ này:
• Vói viên có bề dày màng bao 5,53 mg/cm^ phương trình là: y = 9,2786x + 35,357 với giá trị của R2 = 0,9817 • Vói viên có bề dày màng bao 7,76 mg/cm^ phương trình là: y = 7,7036x + 20,671 với giá trị của R2 = 0,9849 • Vói viên có bề dày màng bao 10,33 mg/cm^ phương trình là:
y = 8,7774x + 4,4643 với giá trị của R2 = 0,993
So với viên trước khi bao thì màng bao đã kéo dài sự giải phóng của dược chất lên rất nhiều: khi chưa bao, viên giải phóng hoàn toàn trong khoảng 30 - 40 phút; sau khi bao bằng cellulọse acetat viên giải phóng chậm hơn, khảo sát với bề dày màng bao nhỏ nhất thời gian giải phóng gấp 14 lần, 7 giờ 100% INDO được hòa tan.
Sự khác biệt giữa các màng bao có độ dày khác nhau thể hiện ở những con số: viên có độ dày màng bao trung bình là 5,53 mg/cm^ INDO giải phóng hoàn toàn sau 7 giờ; viên có độ dày màng bao trung bình 7,76 mg/cm^ đến 8 giờ có 78,7 % lượng INDO được giải phóng còn viên có độ dày màng bao trung bình là 10,33 mg/cm^ là 73,3 %. Do màng bao càng dày thì lượng nước thẩm thấu được qua màng bao vào trong trung tâm càng ít nên tốc độ giải phóng càng giảm. Như vậy thấy rằng độ dày màng bao có ảnh hưởng rõ rệt đến khả năng giải phóng dược chất từ viên và có thể là một yếu tố quyết định trong việc kiểm soát thòi gian giải phóng viên INDO dạng thẩm thấu.
So sánh với tiêu chuẩn của USP 29 về độ tan của viên GPKD, thấy rằng: - Mẫu viên P2.2 đạt tiêu chuẩn về lượng dược chất giải phóng sau Ih, 2h, 4h, 8h.
- Mẫu viên P2.1 giải phóng quá nhanh, trong giờ đầu tiên là 41,1 %, giờ kế tiếp là 58,6 % đều vượt quá mức quy định.
- Mẫu viên P2.3 chỉ giải phóng được 10,3 % sau 1 giờ; 23,4 % sau 2 giờ và 41,3 % sau 3 giờ cũng không đạt tiêu chuẩn.
22.5.2. Ảnh hưởng của đường kính miệng giải phóng đến khả năng giải phóng hoạt chất từ viên bơm thẩm thấu ìndomethacin
Để đánh giá ảnh hưởng của yếu tố đường kính miệng giải phóng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên bơm thẩm M u INDO, tiến hành thử hòa tan các mẫu viên P2.4, P2.4, P2.6. Đây là các mẫu viên có nhân được dập bỏi cùng một lực 2 tâh, được bao với màng bán ứiãín cellulose acetat có độ dày như nhau 7,76 mg/cm^ và có đường kính miệng giải phóng hoạt chất khác nhau - lần lượt là 0,38; 0,52; 0,65 mm. Kết quả được trình bày ở bảng 2.6 và hình 2.6.
Bảng 2.6: Phần trăm INDO giải phóng ở các mẫu viên có đường kính miệng giải phóng khác nhau
Thòi gian (giờ) Phần trăm giải phóng
P2.4 P2.5 P2.6 1 14,4 25,7 38,2 2 24,2 33,3 51,7 3 35,7 45,1 59,6 4 41,4 54,6 67,7 5 51,6 61,2 75,8 6 58,9 68,0 81,2 7 63,4 74,2 87,6 8 68,6 78,1 94,3 Độ dày màng (mg/cm^) 7,77 7,83 7,82 0 3 4 5 6
Thời gian (giờ)
8
♦ P2.4 ■ P2.5 A P2.6
❖ Nhận xét:
Qua số liệu thu được cho thấy: tốc độ giải phóng dược chất tăng lên cùng với kích thước miệng giải phóng. Ví dụ ở cùng một thời điểm là 1 giờ, tỉ lệ (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
giải phóng của 3 mẫu thứ tự là 14,4 %; 25,7 %; 38,2 %; còn sau 8h là 68,6 %; 78,1%; 94,3 %.
Điều này được lý giải bcd cơ chế giải phóng dược chất của viên TDKD bcfm thấu thấu. Đầu tiên, nước từ môi trường thấm qua màng bán thấm vào trong nhân, nó hòa tan dược chất tạo ra nồng độ bão hòa, sau đó dược chất đã hòa tan đó được đẩy ra ngoài qua miệng giải phóng. Do đó, viên có kích thước miệng giải phóng càng lớn thì lượng dược chất được đẩy ra ngoài càng nhiều và ngược lại. Vì thế đường kính miệng giải phóng cũng là thông số quan trọng trong quyết định phần trăm giải phóng dược chất.
Tốc độ giải phóng dược chất tuyến tính theo thời gian trong khoảng khảo sát. Phần trăm giải phóng dược chất của các viên được tính toán theo các hàm số bậc nhất sau:
• Phương trình của mẫu viên có đường kính miệng giải phóng 0,38 mm: y = 7,6798x + 34,954 với giá trị của = 0,9841
• Phưoỉng trình của mẫu viên có đường kính miệng giải phóng 0,52 mm: y = 7,6976x + 20,386 với giá trị của = 0,9808
• Phương trình của mẫu viên có đường kính miệng giải phóng 0,65 mm: y = 7,8x + 9,675 với giá trị của = 0,9827
Đối chiếu vói tiêu chuẩn USP 29 về độ hòa tan của viên INDO TDKD thì hai mẫu viên P2.4, P2.6 không đạt. Mẫu viên P2.4 giải phóng dược chất quá chậm trong những giờ đầu, không thể cung cấp đủ liều điều trị ban đầu. Trong khi đó, mẫu viên P2.6 với đường kứứi miệng giải phóng lớn nhất lại giải phóng đến 38,2 % ngay sau giờ đầu tiên, vượt quá ngưỡng 32 % theo quy định.
Mẫu viên P2.5 đạt tiểu chuẩn trên.
viên bơm thẩm thấu Indomethacin
Viên nén được bào chế theo công thức 1, được dập vói ba mức khác nhau: 1 tấn, 2 tấn, 3 tấn. Sau đó bao các mẫu viên này bỏi màng cellulose acetat vói cùng một độ dày là 7,76 mg/cm^ và đều khoan bằng cỡ kim giống nhau là 0,65 mm được các mẫu viên tương ứng P l.l, ¥1.1, P3.1. Thử hòa tan theo phương
pháp ghi ở mục 2.1.2.5. Kết quả được trình bày ở bảng 2.7 và hình 2.7.
Bảng 2.7 : Phần trăm INDO giải phóng ờ các mẫu viên có lực dập khác nhau
Thời gian (giờ) P l .l Phần trăm giải phóngP2.7 P3.1
1 38,5 26,3 22,4 2 50,1 34,3 29,2 3 62,1 45,7 40,4 4 68,9 52,8 47,8 5 75,3 61,4 54,9 6 83,5 67,8 62,6 7 90,3 74,0 69,8 8 95,2 78,2 75,5 Độ dày màng (mg/cm^) 7,68 7,72 7,68 120 n 100 - 80 - 'O 60 - í 40 - 20 - 0 0 y = 7.9583X + 34.675 = 0.9825 y = 7.5798X + 20.954 = 0.9859 y = 7.719x + 15.589 = 0.9948 -n---^ ^ ^ ---1--- r- 3 4 5 6 7 8
Thời gian (giờ)
♦ P l . l ■ P2.7 A P3.1
❖ Nhận x é t :
Lực dập viên có ảnh hưởng đến lượng dược chất giải phóng từ các mẫu viên INDO dạng thẩm thấu: viên được dập với lực 1 tấn giải phóng nhanh nhất đạt 95,2 %; kế đến là viên dập với lực 2 tấn 78,2% và cuối cùng viên dập lực 3 tấn là 75,5 % - đều tính ở thời điểm sau 8h.
Khi thử tốc độ giải phóng của viên nhân với ba lực dập khác nhau đã thấy sự khác biệt giữa chúng. Lực dập càng lớn làm cho độ cứng của viên tăng lên, làm các tiểu phân dược chất xếp xít nhau hơn, do đó khó khăn hơn trong việc phá vỡ cấu trúc viên. Viên sau khi bao, dược chất được hòa tan bằng lưcmg nước không lớn thấm qua màng nên độ cứng hay nói cách khác là lực dập viên ảnh hưởng đến nồng độ dược chất trong nhân và thời gian đạt bão hòa của nó.
Lượng INDO giải phóng ở các viên có lực dập khác nhau cũng phụ thuộc tuyến tính vói thời gian trong khoảng khảo sát. Phần trăm giải phóng dược chất của các mẫu viên được tính theo các phưofng trình:
• Vói các mẫu viên được dập ở lực dập 1 tấn, phương trình giải phóng là: y = 7,9583x + 34,675 với hệ số tưofng quan = 0,9825
• Vói các mẫu viên được dập ở lực dập 2 tấn, phương trình giải phóng là: y = 7,5798x + 20,954 với hệ số tương quan = 0,9859
• Với các mẫu viên được dập ở lực dập 3 tấn, phưofng trình giải phóng là: y = 7,719x + 15,589 với hệ số tương quan = 0,9948
So với tiêu chuẩn của USP: mẫu viên P l.l không đạt yêu cầu, giải phóng 38,5 % trong giờ đầu trong khi giới hạn trên là 32 %, hai mẫu P2.7 và P3.1 có phần trăm giải phóng dược chất sau 1,2,4, 8 giờ đều trong khoảng quy định.
Qua quá trình khảo sát cả ba yếu tố, thấy rằng trong những giờ đầu, lượng nước qua màng bán thấm chưa được nhiều, nồng độ dược chất trong nhân đạt nồng độ bão hòa nên tốc độ giải phóng còn chậm. Ngoại trừ mẫu viên P2.1 có bề dày màng thấp nhất, lượng nước thẩm thấu qua màng nhiều hơn nên giải phóng được một lượng hoạt chất tương đối lớn: 41,1% sau giờ đầu tiên.
Các mẫu viên P2.2, P2.5 có cả 3 thông số là độ dày màng bao, đường kính miệng giải phóng dược chất, lực dập viên giống nhau nhưng tại cùng các thời điểm khảo sát thì đặc tính giải phóng của chúng không hoàn toàn giống nhau, tuy nhiên sự sai khác là không lớn lắm. Nguyên nhân có thể do sai số của quá trình thực nghiệm (kĩ thuật, máy móc, độ dày màng bao dao động...).
Từ những kết quả nghiên cứu trên, bước đầu chúng tôi nhận thấy các công thức sau có thể được ứng dụng vào thực tế để bào chế viên INDO tác dụng kéo dài 12 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu:
Cồng thức nhân trung tâm: cho mẻ 30 viên, với khối lượng mỗi viên là 0,28 g:
INDO: 2,25 g
Na3PƠ4: 1,1 g (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Sobitol: 4,9 g
Talc + Magnesi stearat: 0,15 g
- Viên được dập thẳng bằng lực dập 2 tấn; bao bằng dung dịch cellulose acetat (có 5 % triethyl citrat so với cellulose acetat 2 %) trong dung môi aceton đến khi đạt độ dày màng bao khoảng 7,76 mg/cm^, đường kính miệng giải phóng là 0,52 mm.
- Viên được dập thẳng bằng lực dập 3 tấn; bao bằng dung dịch cellulose acetat (có 5 % triethyl citrat so vói cellulose acetat 2 %) trong dung môi aceton đến khi đạt độ dày màng bao khoảng 7,76 mg/cm^, đường kính miệng giải phóng là 0,52 mm.
KẾT LUẬN
Qua quá trình thực nghiệm chúng tôi đã thu được một số kết quả sau: 1. Đã bào chế được viên Indomethacin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu với màng bao cellulose acetat.
2. Đã nghiên cứu khảo sát khả năng giải phóng dược chất từ viên chưa bao và viên thẩm thấu INDO.
3. Đã khảo sát được một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất từ viên bao INDO tác dụng kéo dài:
- Khảo sát ảnh hưởng của bề dày màng bao: Màng bao ảnh hưởng rõ rệt đến khả năng giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu. Khi bề dày màng bao tăng lên thì tốc độ giải phóng dược chất giảm.
- Khảo sát ảnh hưởng của kích thước miệng giải phóng: Khi đường kính miệng giải phóng tăng thì tốc độ giải phóng tăng.
- Khảo sát ảnh hưởng của lực dập viên: Kết quả cho thấy rằng lực dập viên cũng ảnh hưởng đến khả năng giải phóng hoạt chất, viên nhân dập với lực càng lớn thì tốc độ giải phóng dược chất càng chậm.
Qua kết quả nghiên cứu bước đầu đề nghị hai công thức có thể áp dụng trên thực tế.
Vì điều kiện và thời gian thực nghiệm có hạn nên chúng tôi chưa thể khảo sát sự ảnh hưởng của một số yếu tố khác đến khả năng giải phóng dược chất từ viên bơm thẩm thấu INDO. Chúng tôi đưa ra các đề xuất sau:
- Tiếp tục khảo sát ảnh hưởng của ba thông số quan trọng là bề dày màng, kích thước miệng giải phóng, lực dập viên đến khả năng giải phóng dược chất.
- Khảo sát tốc độ giải phóng của INDO ở các môi trường hòa tan có pH khác nhau.
- Tiếp tục khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược, đặc biệt các tá dược có vai trò cải thiện độ hòa tan của EníDO và các tá dược tạo ASTT. Đồng thòi khảo sát ảnh hưởng của phương pháp bào chế viên nén cũng như phương pháp bao.
- sử dụng kỹ thuật khoan miệng giải phóng khác để có thể kiểm soát sự giải phóng dược chất tốt hơn.
- Khảo sát ảnh hưỏĩig của các loại polymer tạo màng khác nhau và các chất phụ gia (chất hóa dẻo, chất tạo màu,.,) đến sự giải phóng dược chất nhằm xác định một công thức màng bao tối ưu cho viên INDO tác dụng kéo dài dạng bơm thẩm thấu.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tài liệu tiếng Việt;
1. Bộ môn Bào chế (2002), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, Trưòỉng Đại học Dược Hà Nội, tập 1-2.
2. Bộ môn Bào chế (2004), Một số chuyên đề bào chế hiện đại - Tài liệu sau Đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội, trang 143-159.
3. Bộ môn Dược lý (2004), Dược lý học, Trường Đại học Dược Hà Nội, tập 2, trang 231-244.
4. Bộ môn Hóa phân tích (2002), Hốa phân tích, Trường Đại học Dược Hà
Nội, tập 2, trang 13-24.
- 1 5. Bộ Y tế (2002), Dược điển Việt Nam III, Nhà xuất bản Y học, trang 278. 6. Chuon - Piseth (2003), Nghiên cứu bào chế viên nén ỉndomethacin tác dụng kéo dài, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội.
7. Em Wutthy (2005), Nghiên cứu và đánh giá SKD viên nang Indomethacin
TDKD, Luận án Tiến sỹ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội.
8. Nguyễn Thị Thu Hà (2005), Nghiên cứu hệ phân tán rắn của
(adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});