Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol (tt)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN TRỊNH CÔNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG ITRACONAZOL Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc Mã số: 62.72.04.02 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Hà Nội, năm 2014 Công trình được hoàn thành tại: Bộ môn: Bào chế, Bộ môn: Công nghiệp Dược, Bộ môn: Vi sinh-Sinh học, Bộ môn: Dược lực – Trường Đại học Dược Hà Nội. Trung tâm: Tương đương Sinh học – Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. Nguyễn Đăng Hòa PGS. TS. Nguyễn Văn Long Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường Họp tại: Phòng Hội đồng - Trường Đại học Dược Hà Nội Vào hồi … giờ … phút ngày … tháng … năm 2014 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Việt Nam Thư viện trường ĐH Dược Hà Nội CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN ÁN AFM : Kính hiển vi lực nguyên tử (Atomic force microscope) AIDS : Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (Acquired immune deficiency syndrome) ATCC : Ngân hàng chủng chuẩn Mỹ (American type culture collection) AUC : Diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (Area under the curve of concentration versus time) CFU : Khuẩn lạc (Colony forming unit) CLSM : Kính hiển vi lase đồng tiêu cự (Confocal lazer scanning microscope) CM : Chất mang CV : Hệ số biến thiên (Coefficient of variation) DAD : Detector mảng diod (Diode array detector) DC : Dược chất DC-CM : Dược chất-chất mang DC-TD : Dược chất-tá dược DĐH : Dược động học DĐVN : Dược điển Việt Nam DLS : Tán xạ ánh sáng động (Dynamic light scattering) DMSO : Dimethylsulfoxid DSC : Phân tích nhiệt vi sai (Differential scanning calorimetry) ĐK (Φ) : Đường kính FTIS : Phổ hồng ngoại chuyển dạng Fourier (Fourier transform infrared spectroscopy) HC : Hoạt chất HHVL : Hỗn hợp vật lý HIV : Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (Human immunodeficiency virus) 1 H-NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy) HP-β-CD : Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chromatography) HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose HPMCAS : Hydroxypropylmethylcellulose acetat succinat HPMCP : Hydroxypropylmethylcellulose phtalat HPTR : Hệ phân tán rắn HT : Huyết tương ITZ : Itraconazol IV : Trong tĩnh mạch (intravenous) Kl/Kl : Khối lượng/khối lượng LC-MS : Sắc ký lỏng-khối phổ (Liquid chromatography-mass spectrum) LLOQ : Giới hạn định lượng dưới (Lower limit of quantification) MIC : Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal inhibitory concentration) MRT : Thời gian lưu trú trung bình (Mean retention time) ND : Nhân đường PEG : Polyethylen glycol PHPMA : Poly[N-(2-hydroxypropyl)methacrylat] PLX : Poloxame PTL : Phân tử lượng PTN : Phòng thí nghiệm PVA : Alcol polyvinic (Polyvinyl alcohol) PVP : Polyvinyl pyrrolidon RH : Độ ẩm tương đối (Relative humidity) SEM : Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscope) SKD : Sinh khả dụng SPE : Chiết pha rắn (Solid phase extraction) TD : Tá dược TĐSH : Tương đương sinh học TGA : Phân tích nhiệt trọng lượng (Thermogravimetric analysis) TLTK : Tài liệu tham khảo UV : Tia tử ngoại (Ultra violet) V/V : Thể tích/thể tích (Volume/volume) XRD : Nhiễu xạ tia X (X-ray diffraction) β-CD : β-cyclodextrin 1 MỞ ĐẦU 1. Tính cấp thiết của luận án Ngày nay, do nhiều nguyên nhân khác nhau, các bệnh do nấm ngày một gia tăng trên toàn thế giới, trong đó có Việt Nam. Bên cạnh sự phát triển của các bệnh nấm toàn thân, ngoài da ở người bình thường, các bệnh nấm cơ hội cũng ngày càng xuất hiện nhiều cả về tỷ lệ nhiễm lẫn tỷ lệ tử vong. Itraconazol (ITZ) là một dược chất (DC) kháng nấm tổng hợp, thuộc nhóm azol. Dược chất này được sử dụng phổ biến trên lâm sàng với cả hai mục đích: dự phòng và điều trị nhiều loại bệnh nấm khác nhau. Itraconazol có nhiều ưu điểm: độc tính thấp hơn so với các DC kháng nấm khác, phổ hoạt tính rộng (với cả nấm men, nấm sợi và nấm lưỡng hình) và là DC duy nhất đạt hiệu quả điều trị bằng đường uống với cả Candida và Aspergillus, là hai loại bệnh nấm phổ biến nhất hiện nay. Tuy nhiên, ITZ là DC thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học (độ tan trong nước rất thấp và tính thấm tốt qua màng sinh học), sinh khả dụng (SKD) của các dạng bào chế từ dược DC này thường thấp khi dùng qua đường uống. Với mong muốn góp phần cải thiện SKD các chế phẩm kháng nấm ITZ ở Việt Nam, đề tài “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol ” đã được thực hiện. 2. Mục tiêu của luận án - Nghiên cứu tăng độ tan của ITZ bằng hệ phân tán rắn và bào chế được viên nang ITZ. - Đề xuất tiêu chuẩn và đánh giá độ ổn định của viên nang bào chế. - Bước đầu đánh giá SKD viên nang bào chế trên chó thực nghiệm. 3. Nội dung của luận án Để thực hiện các mục tiêu đề ra, luận án gồm các nội dung sau: - Bào chế hệ phân tán rắn để làm tăng độ tan của itraconazol. - Bào chế pellet itraconazol từ hệ phân tán rắn. - Bào chế viên nang ITZ từ pellet-hệ phân tán rắn. - Xây dựng tiêu chuẩn và đánh giá độ ổn định của viên nang. - Đánh giá SKD viên nang bào chế được so với viên đối chiếu trên chó thực nghiệm. 4. Những đóng góp mới của luận án Cho đến thời điểm hiện tại, chúng tôi chưa tìm thấy công bố về bào chế và đánh giá SKD viên nang ITZ giải phóng ngay ở Việt Nam. Vì vậy, kết quả nghiên cứu của luận án có thể được xem là những đóng góp mới ở trong nước. Trong đó, chúng tôi đã áp dụng được những tiến bộ mới về nghiên cứu bào chế, đánh giá tiêu chuẩn, chất lượng và SKD của ITZ 2 như: ■ Đã nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hòa tan của ITZ bằng kỹ thuật chế tạo HPTR với phương pháp dung môi và lựa chọn được chất mang và tỷ lệ phối hợp cho độ hòa tan ITZ cao nhất. HPTR được lựa chọn là ITZ:HPMC E6:Tween 80 theo tỷ lệ 1,0:1,5:0,06 (kl/kl). ■ Đưa hệ phân tán rắn ITZ lên pellet, vừa tận dụng được ưu điểm của HPTR (cải thiện độ tan của ITZ) và ưu điểm của pellet (duy trì được sự ổn định của DC, dễ đóng nang), yếu tố quyết định để có SKD in vitro của viên nang nghiên cứu tương đương và SKD in vivo cao hơn so với viên đối chiếu Sporal ® . ■ Xây dựng và thẩm định được 2 phương pháp định lượng ITZ trong pellet và nguyên liệu: HPLC và vi sinh (chưa được triển khai trong nước), cho phép đánh giá chế phẩm thuốc kháng sinh đầy đủ cả về hoạt lực kháng nấm và hàm lượng dược chất tinh khiết trước và sau điều chế, đảm bảo chất lượng thuốc. ■ Xây dựng và thẩm định được 2 phương pháp định lượng ITZ trong huyết tương chó: LC-MS/MS và vi sinh (VS). Phương pháp ghép nối HPLC với detector khối phổ là kỹ thuật phân tích thuốc trong dịch sinh học hiện đại, có độ nhạy và độ chính xác cao chưa được triển khai nhiều trong nước. Phương pháp VS chưa được triển khai trong nước, cho phép đánh giá hoạt lực toàn phần (cả chất gốc và các chất chuyển hóa có hoạt tính kháng nấm) của thuốc trong huyết tương, bổ sung cho kết quả của LC-MS/MS, chỉ định lượng được dược chất gốc. Đồng thời, có thể cho phép ứng dụng phương pháp này trong các nghiên cứu về tác dụng dược lý, tương đương điều trị các chế phẩm của dược chất này. 5. Cấu trúc của luận án Luận án gồm 146 trang (không kể danh mục các công trình nghiên cứu, phụ lục và tài liệu tham khảo), 66 bảng, 30 hình. Bố cục gồm các phần: Đặt vấn đề (2 trang); tổng quan (38 trang); nguyên liệu, thiết bị và phương pháp nghiên cứu (13 trang); kết quả nghiên cứu (71 trang); bàn luận (20 trang); kết luận và đề xuất (2 trang); danh mục các công trình đã công bố liên quan đến luận án (1 trang). Luận án có 138 tài liệu tham khảo (12 trang) và 9 phụ lục. Chương 1. TỔNG QUAN Phần tổng quan trình bày các nội dung: Đại cương về ITZ; Hệ phân tán rắn: khái niệm, phân loại, ưu điểm, chất mang thường dùng, các phương pháp chế tạo và đánh giá HPTR; Pellet: khái niệm, thành phần, ưu điểm, kỹ thuật bào chế pellet bằng phương pháp bồi dần và đánh giá chất lượng pellet. Khái niệm về SKD, TĐSH, các phương pháp đánh giá SKD. Một số nghiên cứu đánh giá SKD và TĐSH đường uống của dạng bào chế ITZ. 3 Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Nguyên liệu và thiết bị 2.1.1. Nguyên liệu Các nguyên liệu, hóa chất, tá dược đều là loại dược dụng đạt tiêu chuẩn DĐVN, BP, USP hoặc tinh khiết phân tích. Các dung môi sử dụng cho phân tích ITZ trong dịch sinh học đạt tiêu chuẩn dùng cho HPLC, LC-MS. Viên đối chiếu là viên nang Sporal ® 100 mg của nhà sản xuất Janssen (Thái Lan). Số lô: 143009, hạn dùng: 06/2014, sử dụng để nghiên cứu từ tháng 6/2011 - 6/2013. 2.1.2. Thiết bị Sử dụng các thiết bị bào chế và đánh giá tin cậy của Trường Đại học Dược Hà Nội và Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương. 2.1.3. Chủng nấm kiểm định, môi trường thử và động vật thí nghiệm ■ Chủng nấm kiểm định: Candida albicans ATCC 10231 (do Viện kiểm nghiệm thuốc Trung Ương cung cấp). ■ Môi trường thử: Môi trường SDA 2%, gồm pepton nấm 10g; dextrose 20g; thạch 17g; nước cất v.đ. 1000 ml; pH cuối cùng (sau tiệt trùng 121 o C, 15 phút): 5,6 ± 0,2 ở 25 o C. ■ Động vật thí nghiệm: Chó đực, khỏe mạnh, cân nặng 10-12 kg, được nuôi dưỡng trong điều kiện thí nghiệm với chế độ ăn đầy đủ và được kiểm soát. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Phương pháp bào chế ■ Phương pháp chế tạo HPTR itraconazol Áp dụng các phương pháp: đun chảy, dung môi và phun sấy, với các chất mang PEG, Eudragit E100, PVP K30, HP-β-CD và HPMC E6 để lựa chọn CM và phương pháp bào chế. ■ Phương pháp bào chế pellet-HPTR itraconazol Pellet-HPTR itraconazol được bào chế bằng phương pháp bồi dần dung dịch DC-CM lên pellet trơ (nhân đường) trong thiết bị bao tầng sôi Diosna Minilab. ■ Bào chế viên nang cứng itraconazol giải phóng ngay Pellet-HPTR itraconazol đạt tiêu chuẩn chất lượng bán thành phẩm được đóng vào nang cứng bằng phương pháp thủ công, không dùng pellet trơ để độn. Hàm lượng ITZ trong một viên nang là 100 mg. 2.2.2. Phương pháp tiêu chuẩn hóa sản phẩm ■ Đánh giá chất lượng HPTR: Đo độ hòa tan của ITZ, phổ nhiễu xạ tia X, phân tích nhiệt vi sai và theo dõi độ ổn định. ■ Đánh giá chất lượng pellet-HPTR 4 - Hiệu suất bào chế pellet: Dựa trên tỷ lệ giữa khối lượng pellet thu được trên tổng khối lượng nguyên liệu rắn ban đầu. - Độ trơn chảy; khối lượng riêng biểu kiến. - Phương pháp xác định độ ẩm: Sử dụng cân xác định độ ẩm. - Định lượng ITZ trong pellet: Sử dụng 2 phương pháp HPLC và VS (phương pháp khuếch tán trên thạch, 3 liều 2 chế phẩm). - Đánh giá độ hòa tan ITZ: Tiến hành thử độ hòa tan theo USP 35. - So sánh đồ thị hòa tan DC: Sử dụng hệ số tương đồng f 2 . ■ Đánh giá chất lượng viên nang cứng ITZ - Hình thức: quan sát bằng mắt thường. - Độ đồng đều khối lượng: theo DĐVN IV. - Định lượng ITZ: Phương pháp HPLC. - Độ hòa tan DC: USP 35. Dựa vào kết quả đánh giá, tiêu chuẩn cơ sở (TCCS) viên nang cứng ITZ được đề xuất. 2.2.3. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định viên nang itraconazol Khảo sát độ ổn định của thuốc được thực hiện dựa theo quy định của ASEAN với một số điều chỉnh cho phù hợp với điều kiện thực nghiệm. Nghiên cứu dài hạn: Điều kiện thực tại PTN (12 tháng) và nghiên cứu ngắn hạn: điều kiện lão hóa cấp tốc (6 tháng). 2.2.4. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng ■ Thử nghiệm trên chó: - Tiêu chuẩn chó thí nghiệm: Được lựa chọn theo tiêu chuẩn. - Thiết kế nghiên cứu: Thiết kế chéo đôi, đơn liều, hai thuốc, hai giai đoạn trên 12 chó thí nghiệm. - Thuốc thử (mẫu T): Viên nang giải phóng ngay, hàm lượng 100 mg ITZ, là viên nghiên cứu, được bào chế từ mẻ 3000 viên, tại Bộ môn Bào chế, trường Đại học Dược Hà Nội. - Thuốc đối chiếu (mẫu R): Viên nang cứng Sporal ® 100 mg ITZ của nhà sản xuất Janssen, Thái Lan. Số lô: 143009. Hạn dùng: 06/2014. Các mẫu thuốc đạt TCCS được dùng vào nghiên cứu. - Mẫu máu: Lấy một mẫu trước khi cho chó uống thuốc và các thời điểm: 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 5; 8; 12; 24; 36; 48; 72 và 96 giờ sau khi uống thuốc. - Mẫu huyết tương được ly tâm với tốc độ 2000 vòng/phút trong 10 phút. Tách lớp huyết tương cho vào các ống polyethylen có dán nhãn, bảo quản ngay ở -30 0 C cho đến khi phân tích. - Định lượng: Sử dụng 2 phương pháp: + Phương pháp LC-MS/MS, chất chuẩn nội là felodipin, được thẩm định theo hướng dẫn của FDA. 5 + Phương pháp vi sinh (VS): Sử dụng phương pháp khuếch tán trên các giếng thạch (môi trường SDA 2%) với chất chuẩn là ITZ, chủng kiểm định C. albicans ATCC 10231, được thẩm định theo các tiêu chí: độ tuyến tính, độ đúng và độ lặp. ■ Phương pháp tính toán các thông số dược động học: - Các giá trị T max , C max thu được nhờ quan sát dữ liệu trực tiếp từ nồng độ thuốc trong máu tại từng thời điểm. - AUC: diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian được tính theo phương pháp hình thang. - Hằng số tốc độ thải trừ λ z : được tính từ độ dốc đường cong logarit nồng độ ITZ trong huyết tương theo thời gian tại những điểm lấy mẫu cuối cùng của pha thải trừ. Khi đánh giá SKD, so sánh giá trị AUC, C max được thực hiện bằng phương pháp phân tích phương sai và khoảng tin cậy 90%. So sánh giá trị T max dựa trên kiểm định phi tham số Wilcoxon. ■ Xử lý số liệu và biểu thị các kết quả nghiên cứu: - Phương pháp ngoại suy dự đoán tuổi thọ của thuốc: Sử dụng phần mềm Minitab 17. - Tính toán các thông số DĐH và phân tích SKD: Sử dụng phần mềm WinNonlin 6.3. - Các số liệu thống kê: Sử dụng phần mềm EXCEL 2013. - Các kết quả nghiên cứu được xử lý và biểu thị dưới dạng giá trị trung bình ( X ), độ lệch chuẩn (SD) và độ lệch chuẩn tương đối (RSD %). Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Kết quả nghiên cứu tăng độ tan của ITZ bằng HPTR Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ, khối lượng phân tử chất mang (PEG 4000, PEG 6000, PVP, HP-β-CD, Eudragit E100 và HPMC E6), sự phối hợp CM và phương pháp chế tạo HPTR tới độ hòa tan của ITZ cho thấy: - Với chất mang HPMC E6 (có phân tử lượng thấp và độ nhớt thấp) mặc dầu chiếm tỷ lệ không cao trong HPTR (0,5-2,0 so với ITZ), được chế tạo bằng phương pháp phun sấy) đã cải thiện tốt hơn đáng kể độ hòa tan của DC (độ hòa tan của ITZ sau 90 phút đạt được dao động từ 45-82% tương ứng với tỷ lệ CM 0,5-2,0 so với DC) so với các CM khác (Eudragit E100, HP-β-CD; PEG…) cùng tỷ lệ. Tuy nhiên, độ hòa tan và tốc độ tan của ITZ từ HPTR so với viên đối chiếu Sporal ® vẫn chưa đạt yêu cầu. Ngoài ra, HPTR thu được bằng phương pháp phun sấy có dạng bột xốp, thể tích khối bột tăng, bề mặt tiếp xúc ẩm lớn, chuyển động phân tử DC dễ dàng, khó ổn định và hiệu suất không cao do bị dính vào thiết bị. 6 Để phát huy các ưu điểm và khắc phục các nhược điểm, phương pháp đưa HPTR của ITZ và HPMC E6 lên pellet trơ (bào chế pellet- HPTR) bằng thiết bị bao tầng sôi đã được lựa chọn. 3.2. Bào chế pellet-HPTR itraconazol Quá trình chế tạo pellet-HPTR bằng phương pháp bao tầng sôi chịu ảnh hưởng của các yếu tố thuộc về kỹ thuật (các thông số thiết bị) và các yếu tố thuộc về công thức dịch bồi. 3.2.1. Nghiên cứu lựa chọn các thông số của thiết bị bao tầng sôi Dựa vào tài liệu tham khảo và kết quả khảo sát HPTR, tiến hành bồi mỗi mẻ 200g pellet trơ (nhân đường Φ 850-1000 µm) và cố định công thức dịch bồi như sau (CT1): Itraconazol 100,0 g HPMC E6 150,0 g Ethanol 96% 1150,0 g Dicloromethan 1725,0 g Qua đánh giá hiệu suất và tính chất các mẫu pellet-HPTR thu được, các thông số bồi thích hợp tương ứng với các giai đoạn của quá trình bồi được chọn (bảng 3.11). Bảng 3.11: Thông số thích hợp cho các giai đoạn của quá trình bồi dung dịch ITZ và HPMC E6 lên pellet trơ Thông số Giai đoạn Áp suất phun (bar) Tốc độ gió (%) Nhiệt độ khí vào (ºC) Tốc độ phun (ml/phút) Áp suất giũ (bar) ĐK vòi phun (mm) Giai đoạn 1 (10% lượng dịch phun) 2 80 55 3 1 1,2 Giai đoạn 2 (20% lượng dịch phun) 3 80 55 5 1 1,2 Giai đoạn 3 (Phần dịch còn lại) 3,4 85 55 6 1 1,2 Với các thông số thiết bị được chọn tương ứng với 3 giai đoạn của quá trình bồi, pellet-HPTR thu được có hình cầu, đều, trơn bóng và đạt hiệu suất cao (77,8-88,6%). 3.2.2. Nghiên cứu lựa chọn công thức và qui trình bào chế - Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của Φ nhân đường: Nhân đường (ND) có Φ 710-850µm cho pellet có độ hòa tan của ITZ tốt hơn [...]... trình bào chế viên nang cứng ITZ giải phóng ngay Quy trình bào chế và tiêu chuẩn chất lượng cho viên nang ITZ được đề xuất trên cơ sở khảo sát nâng quy mô bào chế pellet-HPTR lên 3000 nang/ mẻ (tương ứng 600g pellet trơ/mẻ) Mỗi viên nang chứa một lượng pellet-HPTR tương đương 100 mg ITZ, được đóng trong vỏ nang số 0, không độn pellet trơ 3.3.3 Đánh giá chất lượng viên nang bào chế Kết quả đánh giá chất... SKD của viên nang nghiên cứu Trong đánh giá này, khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ AUC0-∞ giữa viên nghiên cứu (mẫu T) và viên đối chiếu (mẫu R) là (0,9405 ; 1,2768), của tỷ lệ C max là (1,1274 ; 1,4010) Như vậy, 2 chế phẩm T và R có SKD không tương đương và chế phẩm T có giá trị AUC0∞ và Cmax lớn hơn, thời gian đạt C max nhanh hơn chế phẩm đối chiếu Tuy nhiên, kết quả đánh giá SKD viên nang bào chế được chưa... Kết quả cho thấy, viên nang ITZ ổn định với các chỉ tiêu khảo sát Tuổi thọ dự đoán bằng phương pháp ngoại suy của viên nang các mẻ 4, 5, 6 trên 2 chỉ tiêu độ hòa tan và hàm lượng DC tối thiểu là 38 tháng Tuy nhiên, thời gian bảo quản ở ĐKT là 12 tháng, tuổi thọ dự kiến của các mẻ viên nang nghiên cứu là khoảng 24 tháng 4.6 Về đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol 4.6.1 Sinh khả dụng in vitro 22... đồ thị hòa tan giống với viên đối chiếu Sporal® (f2 = 78,7) Vỏ nang không ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan DC Chất lượng viên nang qua 3 mẻ bào chế sai khác không đáng kể Trên cơ sở đánh giá chất 10 lượng viên nang, quy trình bào chế và tiêu chuẩn cơ sở của viên nang ITZ cũng đã được đề xuất Bảng 3.34: Độ hòa tan của ITZ từ viên nang và pellet-HPTR (n = 12) Thời gian (phút) Viên nang Pellet Sporal 5 10... thời gian và chi phí 2 Về bào chế viên nang ITZ từ pellet-hệ phân tán rắn - Đã xây dựng được công thức và qui trình bào chế viên nang itraconazol từ pellet-HPTR itraconazol - Đã xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở cho viên nang itraconazol chứa pellet-hệ phân tán rắn itraconazol Trong đó, hai phương pháp định lượng itraconazol trong pellet-HPTR đã được xây dựng và thẩm định gồm HPLC và phương pháp vi sinh -... pellet, viên nang bào chế và viên đối chiếu Sporal® 3.3.4 Theo dõi độ ổn định của viên nang itraconazol Các mẻ pellet-HPTR với qui mô 3000 nang/ mẻ (mẻ 4, 5, 6), được đánh giá độ ổn định theo phương pháp trình bày trong mục 2.2.3 Sau khi bảo quản 12 tháng ở ĐKT và 6 tháng ở điều kiện LHCT, viên nang vẫn giữ nguyên hình dạng và màu sắc như ban đầu Pellet trong nang vẫn giữ nguyên hình cầu và màu sắc vàng... Sporal® (hệ số tương đồng f2 = 80,7) 4.6.2 Sinh khả dụng in vivo ■ Thiết kế nghiên cứu: Với hầu hết các dạng bào chế của ITZ đang trong quá trình nghiên cứu, phát triển, nghiên cứu SKD in vivo thường được tiến hành thăm dò trên động vật thí nghiệm như chuột, chó và thỏ Ngoài ra, cũng có một số nghiên cứu được thực hiện trên NTN Đa số nghiên cứu đánh giá SKD các chế phẩm chứa ITZ trên chuột, thỏ được thực... trong quá trình sản xuất viên nang ITZ) cũng đã được đề xuất 9 3.3 Bào chế viên nang ITZ giải phóng ngay từ pellet-HPTR 3.3.1 Bào chế pellet-HPTR itraconazol ở quy mô 600g pellet trơ Sau khi lựa chọn được công thức bào chế ở quy mô thí nghiệm (200 g pellet trơ/mẻ), tiến hành bào chế pellet-HPTR itraconazol với quy mô 600g pellet trơ/mẻ Kết quả đánh giá cho thấy, pellet bào chế ở qui mô này vẫn có đặc... học - Đã áp dụng phương pháp LC-MS/MS định lượng dược chất trong huyết tương trong đánh giá SKD của thuốc nghiên cứu trên chó Các thông số dược động học thu được cho thấy: viên nang nghiên cứu có tốc độ và mức độ hấp thu dược chất cao hơn so với viên đối chiếu Sporal® (viên nang nghiên cứu có Cmax = 517,4 ng/ml và AUC 0-∞ = 14598 h*ng/ml cao hơn so với viên đối chiếu: Cmax = 419,5 ng/ml và AUC0-∞ =... sinh - Đã theo dõi độ ổn định của viên nang itraconazol ở điều kiện thực 12 tháng và ở điều kiện lão hóa cấp tốc 6 tháng Viên nang cứng chứa pellet-HPTR itraconazol vẫn đảm bảo các chỉ tiêu chất lượng Kết quả dự đoán tuổi thọ bằng phương pháp ngoại suy cho phép dự kiến hạn dùng chế phẩm là 24 tháng 3 Về đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol 100 mg - Đã xây dựng và thẩm định được phương pháp định . tài Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol ” đã được thực hiện. 2. Mục tiêu của luận án - Nghiên cứu tăng độ tan của ITZ bằng hệ phân tán rắn và bào chế được viên. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN TRỊNH CÔNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG ITRACONAZOL Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và Bào chế. hệ phân tán rắn và bào chế được viên nang ITZ. - Đề xuất tiêu chuẩn và đánh giá độ ổn định của viên nang bào chế. - Bước đầu đánh giá SKD viên nang bào chế trên chó thực nghiệm. 3. Nội dung