Luận án tiến sĩ dược học FULL (BC và CND) nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol

2 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan công trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Lời cảm ơn Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới PGS TS Nguyễn Đăng Hòa PGS TS Nguyễn Văn Long người thầy nhiệt tình hướng dẫn hết lịng giúp đỡ tơi q trình thực luận án Tôi xin cảm ơn quan tâm đặc biệt GS TS Võ Xuân Minh, PGS TS Phạm Thị Minh Huệ, PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến, TS Nguyễn Trần Linh, TS Vũ Thị Thu Giang, TS Nguyễn Văn Hân, TS Nguyễn Thị Thanh Duyên gợi ý quý báu giành cho tơi q trình nghiên cứu Tơi xin cảm ơn PGS TS Nguyễn Đình Luyện, TS Đàm Thanh Xuân, ThS Lê Thị Thu Hòa, ThS Nguyễn Hạnh Thủy, PGS TS Cao Văn Thu, ThS Lê Thị Thu Hương tồn thể thầy giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ môn Vi sinh-Sinh học, Bộ môn Dược lực giúp đỡ tơi q trình cơng tác, học tập thực đề tài Tôi xin cảm ơn Ban Giám hiệu nhà trường, Phòng Tổ chức cán bộ, Phòng Sau đại học quan tâm tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Cảm ơn phối hợp giúp đỡ cán bộ, kỹ thuật viên Trung tâm đánh giá Tương đương sinh học, Phòng Vi sinh - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương, Phịng thí nghiệm Hố Vật liệu - Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội trình thực đề tài Cuối cùng, xin cảm ơn gia đình, bạn bè đồng nghiệp động viên, giúp đỡ suốt năm qua MỤC LỤC Lời cam đoan ii Lời cảm ơn iii Mục lục ………………………………………………………………………………… iv Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt vii Danh mục bảng ix Danh mục hình vẽ, đồ thị xiii ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH NẤM VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ 1.1.1 Bệnh nấm 1.1.2 Thuốc điều trị 1.2 ITRACONAZOL 1.2.1 Cơng thức hóa học 1.2.2 Tính chất lý hóa 1.2.3 Phương pháp định lượng itraconazol chế phẩm 1.2.4 Phổ hoạt tính chế tác dụng 1.2.5 Dược động học chuyển hóa 1.2.6 Tương tác thuốc 1.2.7 Tác dụng không mong muốn 11 1.2.8 Chỉ định điều trị 11 1.2.9 Các dạng bào chế 12 1.3 HỆ PHÂN TÁN RẮN 13 1.3.1 Khái niệm 13 1.3.2 Phân loại chế làm tăng độ tan hệ phân tán rắn 13 1.3.3 Ưu điểm hệ phân tán rắn 14 1.3.4 Chất mang dùng hệ phân tán rắn 15 1.3.5 Phương pháp chế tạo 15 1.3.6 Phương pháp đánh giá đặc tính hệ phân tán rắn 26 1.4 PELLET 28 1.4.1 Đại cương pellet 28 1.4.2 Phương pháp bào chế pellet-hệ phân tán rắn 31 1.4.3 Đánh giá chất lượng pellet 32 1.5 SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 33 1.5.1 Khái niệm 33 1.5.2 Đánh giá sinh khả dụng thuốc 34 1.5.3 Một số nghiên cứu đánh giá SKD TĐSH đường uống dạng bào chế ITZ 35 Chương NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU 41 2.1.1 Nguyên liệu 41 2.1.2 Thiết bị 42 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43 2.2.1 Phương pháp bào chế 43 2.2.2 Phương pháp đánh giá chất lượng viên nang itraconazol 47 2.2.3 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định viên nang itraconazol 48 2.2.4 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol 49 2.2.5 Xử lý biểu thị kết nghiên cứu 53 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU LÀM TĂNG ĐỘ TAN VÀ TỐC ĐỘ HÒA TAN CỦA ITRACONAZOL BẰNG KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ HPTR 54 3.1.1 Kết thử độ hòa tan ITZ từ viên nang cứng Sporal® ITZ nguyên liệu 54 3.1.2 Kết nghiên cứu ảnh hưởng chất mang tỷ lệ phối hợp HPTR tới khả hòa tan itraconazol 55 3.1.3 Kết nghiên cứu ảnh hưởng phối hợp chất mang tới khả hòa tan itraconazol…………………………………………………………………62 3.1.4 Kết nghiên cứu ảnh hưởng phương pháp bào chế tới khả hòa tan itraconazol 63 3.2 NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO PELLET-HPTR ITRACONAZOL BẰNG THIẾT BỊ BAO TẦNG SÔI…………………………………….…… 66 3.2.1 Nghiên cứu lựa chọn thông số thiết bị bao tầng sôi 66 3.2.2 Nghiên cứu lựa chọn công thức bào chế 69 3.2.3 Đánh giá số đặc tính hệ phân tán rắn pellet………………………… 74 3.2.4 Kết sơ nghiên cứu độ ổn định pellet-HPTR itraconazol………… 75 3.2.5 Đề xuất công thức, qui trình bào chế tiêu chất lượng cho pellet-HPTR ITZ 77 3.3 BÀO CHẾ VIÊN NANG ITZ TỪ PELLET-HỆ PHÂN TÁN RẮN………………… 89 3.3.1 Bào chế pellet-HPTR itraconazol qui mô 600 g pellet trơ……… 89 3.3.2 Đề xuất qui trình bào chế viên nang itraconazol .91 3.3.3 Theo dõi độ ổn định viên nang itraconazol .93 3.4 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG………………………… 98 3.4.1 Xây dựng, thẩm định phương pháp kết định lượng ITZ HT chó 98 3.4.2 Kết đánh giá SKD viên nang itraconazol bào chế chó .121 Chương BÀN LUẬN 125 4.1 VỀ BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ TAN CỦA ITRACONAZOL BẰNG HPTR 125 4.2 VỀ BÀO CHẾ PELLET-HỆ PHÂN TÁN RẮN ITRACONAZOL 126 4.2.1 Phương pháp bồi dần dung dịch dược chất lên pellet trơ (nhân đường) thiết bị bao tầng sôi 127 4.2.2 Công thức bào chế 130 4.3 VỀ PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG ITZ TRONG NGUYÊN LIỆU VÀ PELLET 132 4.4 VỀ BÀO CHẾ VIÊN NANG ITRACONAZOL 132 4.4.1 Giai đoạn bào chế pellet-HPTR itraconazol…………………………….……… …133 4.4.2 Tiêu chuẩn viên nang itraconazol………………………………….………… 134 4.5 VỀ THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG ITRACONAZOL 135 4.6 VỀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG 136 4.6.1 Sinh khả dụng in vitro 136 4.6.2 Sinh khả dụng in vivo 136 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 145 DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ 147 TÀI LIỆU THAM KHẢO…………………………………………………………… … 148 PHỤ LỤC ……………………………………………………………………………… PL DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AFM AIDS ATCC ATRA ATP AUC CFU CLSM CM CS CV DAD DC DC-CM DC-TD DĐH DĐVN DLS DMSO DSC ĐK (Φ) FTIS HC HHVL HIV H-NMR HP-β-CD : Kính hiển vi lực nguyên tử (Atomic force microscope) : Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (Acquired immune deficiency syndrome) : Ngân hàng chủng chuẩn Mỹ (American type culture collection) : All-trans-retinoic acid : Adenosine 5’-triphosphate : Diện tích đường cong nồng độ-thời gian (Area under the curve of concentration versus time) : Khuẩn lạc (Colony forming unit) : Kính hiển vi lase đồng tiêu cự (Confocal lazer scanning microscope) : Chất mang : Cộng : Hệ số biến thiên (Coefficient of variation) : Detector mảng diod (Diode array detector) : Dược chất : Dược chất-chất mang : Dược chất-tá dược : Dược động học : Dược điển Việt Nam : Tán xạ ánh sáng động (Dynamic light scattering) : Dimethylsulfoxid : Phân tích nhiệt vi sai (Differential scanning calorimetry) : Đường kính : Phổ hồng ngoại chuyển dạng Fourier (Fourier transform infrared spectroscopy) : Hoạt chất : Hỗn hợp vật lý : Virus gây suy giảm miễn dịch người (Human immunodeficiency virus) : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy) : Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin viii HPLC HPMC HPMCAS HPMCP HPTR HT ITZ IV Kl/Kl LC-MS LC-MS/MS LLOQ MIC MRT ND PEG PHPMA PLX PTL PTN PVA PVP RH SEM SKD SPE TD TĐSH TGA TLTK UV V/V XRD β-CD : Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chromatography) : Hydroxy propyl methyl cellulose : Hydroxypropylmethylcellulose acetat succinat : Hydroxypropylmethylcellulose phtalat : Hệ phân tán rắn : Huyết tương : Itraconazol : Trong tĩnh mạch (intravenous) : Khối lượng/khối lượng : Sắc ký lỏng-khối phổ (Liquid chromatography-mass spectrum) : Sắc ký lỏng-khối phổ lần : Giới hạn định lượng (Lower limit of quantification) : Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal inhibitory concentration) : Thời gian lưu trú trung bình (Mean retention time) : Nhân đường : Polyethylen glycol : Poly[N-(2-hydroxypropyl)methacrylat] : Poloxame : Phân tử lượng : Phịng thí nghiệm : Alcol polyvinic (Polyvinyl alcohol) : Polyvinyl pyrrolidon : Độ ẩm tương đối (Relative humidity) : Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscope) : Sinh khả dụng : Chiết pha rắn (Solid phase extraction) : Tá dược : Tương đương sinh học : Phân tích nhiệt trọng lượng (Thermogravimetric analysis) : Tài liệu tham khảo : Tia tử ngoại (Ultra violet) : Thể tích/thể tích (Volume/volume) : Nhiễu xạ tia X (X-ray diffraction) : β-cyclodextrin DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Các hoạt chất kháng nấm phân loại theo cấu trúc Bảng 1.2: Tóm tắt số HPTR itraconzaol 24 Bảng 2.1: Các nguyên liệu, hóa chất, thuốc thử sử dụng nghiên cứu .41 Bảng 2.2: Các thiết bị sử dụng nghiên cứu 42 Bảng 2.3: Các thông số thiết bị phun sấy Büchi B191 44 Bảng 2.4: Các giai đoạn phun dịch bao dược chất thông số thiết bị tầng sôi Diosna Minilab 45 ® Bảng 3.1: Độ hịa tan ITZ từ viên nang cứng Sporal (n=12) 54 Bảng 3.2: Độ hòa tan ITZ từ nguyên liệu……………………………………… 55 Bảng 3.3: Độ hòa tan ITZ từ HPTR với PEG 4000 PEG 6000 chế tạo phương pháp dung môi……………………… ……… … 56 Bảng 3.4: Độ hòa tan ITZ từ HPTR với PVP K30 chế tạo phương pháp dung môi…………………… ………… … 57 Bảng 3.5: Độ hòa tan ITZ từ HPTR với HP-β-CD chế tạo phương pháp dung môi…………………………… …… 58 Bảng 3.6: Độ hòa tan ITZ từ HPTR với Eudragit E100 chế tạo phương pháp phun sấy………………………………… 59 Bảng 3.7: Độ hòa tan ITZ từ HPTR với HPMC E6 chế tạo phương pháp phun sấy……………………… ………… 61 Bảng 3.8: Độ hòa tan ITZ từ HPTR thành phần chế tạo phương pháp dung môi………………………… ……… 62 Bảng 3.9: Độ hòa tan ITZ từ HPTR với HP-β-CD chế tạo phương pháp phun sấy…………………………… …… 64 Bảng 3.10: Hiệu suất tính chất pellet với thông số bồi khác .67 Bảng 3.11: Thơng số thích hợp cho giai đoạn trình bồi dung dịch ITZ HPMC E6 lên pellet trơ………………………… … 69 Bảng 3.12: Độ hòa tan ITZ từ pellet chứa nhân đường có Φ khác nhau……… 69 Bảng 3.13: Công thức bào chế pellet ITZ với tỉ lệ ITZ:HPMC khác 70 Bảng 3.14: Độ hịa tan ITZ từ pellet có tỉ lệ ITZ:HPMC E6 khác 70 Bảng 3.15: Độ hòa tan ITZ từ pellet CT4 môi trường thêm Tween 80 71 Bảng 3.16: Công thức bào chế pellet ITZ có tỉ lệ Tween 80 khác 72 Bảng 3.17: Độ hòa tan ITZ từ pellet có tỉ lệ Tween 80 khác 73 Bảng 3.18: Độ hòa tan ITZ từ mẫu pellet CT7 CT8 sau tháng bảo quản điều kiện thực PTN lão hóa cấp tốc ……… 76 Bảng 3.19: Thông số giai đoạn phun dịch bao dược chất chế tạo pellet-HPTR itraconazol thiết bị bao tầng sôi……… … 78 Bảng 3.20: Kết khảo sát số tiêu chất lượng pellet 78 Bảng 3.21: Kết khảo sát tính thích hợp hệ thống sắc ký 80 Bảng 3.22: Kết khảo sát khoảng nồng độ tuyến tính 81 Bảng 3.23: Kết khảo sát độ 81 Bảng 3.24: Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp 82 Bảng 3.25: Đường kính vịng ức chế (mm x 10) tỉ lệ hoạt lực (%) mẫu R so với chuẩn S…………………………………… ……… 84 Bảng 3.26: Đường kính vịng ức chế (mm x 10) tỉ lệ hoạt lực (%) mẫu T so với chuẩn S……………………………………………… ® 84 Bảng 3.27: Kết xác định hàm lượng ITZ pellet Sporal (R) hai phương pháp HPLC VS…………………………… …… 85 Bảng 3.28: Kết xác định hàm lượng ITZ mẫu pellet bào chế hai phương pháp HPLC VS……………………………… … 86 Bảng 3.29: Độ hòa tan ITZ từ pellet mẻ khác 87 Bảng 3.30: Chỉ tiêu chất lượng đề xuất cho pellet HPTR itraconazol .88 Bảng 3.31: Hiệu suất đặc tính pellet-HPTR qui mơ mẻ khác 89 Bảng 3.32: Một số tính chất pellet-HPTR qui mô mẻ 600g pellet trơ .90 Bảng 3.33: Bảng phân bố kích thước pellet-HPTR qui mơ mẻ 600g pellet trơ 90 Bảng 3.34: Độ hòa tan ITZ từ viên nang pellet bào chế 92 Bảng 3.35: Hàm lượng (n=3) độ hòa tan ITZ (n=6) từ viên nang mẻ 4, sau 12 tháng bảo quản điều kiện thực 94 PL Phụ l ục NỒNG ĐỘ ITZ TRONG CÁC MẪU HUYẾT TƯƠNG CHÓ XÁC ĐỊNH BẰNG PHƯƠNG PHÁP HPLC-MS/MS Bảng PL7.1: Nồng độ ITZ huyết tương chó uống chế phẩm thử (T) theo thời gian (ng/ml) Mã TTT 0,5 1,5 Thời điểm lấy mẫu 12 (giờ) 24 36 48 72 96 A T-R 4,3 116,7 283,8 317,8 401,2 260,9 184,4 145,2 121,3 93,2 60,4 58,2 28,4 B R-T 23,7 253,8 322,7 328,9 332,9 700,4 448,2 289,1 185,6 142,5 98,2 50,7 38,7 C T-R 0 245 434,7 526,8 610,6 397 332,6 200,7 128,4 119,1 102 55,4 54,1 D R-T 35,4 165,9 197,7 250 429,7 351,5 251,7 228,8 148,4 108,1 95 83,9 48,5 E F G H K L T-R R-T T-R R-T T-R R-T 0 0 0 17,9 40,8 8,6 35,2 12,6 32,4 171,7 121,1 90,5 144,8 224 227 318,9 261,8 253,3 255,6 403,5 341,8 471,7 318,6 297,4 330,4 505,7 412,6 650,9 469,8 393,8 399,6 599,4 531,9 568 350,9 240,5 340,1 412,5 604,3 482,7 285,1 172,1 267,8 351,3 464,5 381,4 232,9 124,8 213,2 230,2 301,2 266,7 172,2 110,3 165,1 157,1 161,4 181,2 136,5 82,9 109,4 123,8 121,5 137,1 124,7 59,5 99,8 103,7 71,7 67,5 92,8 47,2 62,1 94,7 33,4 36,5 46,5 24,1 44,2 54,1 32,3 Ghi TTT: Trình tự thử; TB: Trung bình M T-R 23,5 152,1 280,9 411,3 540,4 467 332,6 305,3 206,8 160,1 106,9 52,3 29,4 N R-T 47,3 154,5 199,9 277,4 408,2 331,8 277,3 212,5 155,4 112,3 88,2 66,7 37,6 TB SD 0 23,6 14,9 172,3 53,5 296,2 72,6 370,7 92,3 480,7 102,9 418,7 140,9 320,9 102,6 238,8 71,3 164,9 41,8 124,2 27,5 95,6 23,4 63,7 18,7 39,5 10,0 PL Bảng PL7.2: Nồng độ ITZ huyết tương chó uống viên đối chiếu (R) theo thời gian Mã TTT 0,5 1,5 Thời điểm lấy mẫu 12 (giờ) 24 36 48 72 96 A T-R 63,9 154,1 326,9 326,8 575,6 489,7 426 315,2 238,8 164,9 124,6 81,7 34,6 B R-T 37,6 166,6 367,3 381,1 394,1 259,5 175,7 121,2 103,2 81 69,7 52,6 33,1 C T-R 52,2 64,1 123,3 180,4 236,8 558,2 499,6 402,7 283,4 246,5 229,8 146,3 84,5 D E F G H K L R-T T-R R-T T-R R-T T-R R-T 0 0 0 0 72 5,4 42,5 4,7 34,5 18,8 26,5 120,6 41,8 123,4 52,7 99,7 185,4 144 150,9 144,9 223,7 167,6 156,8 271,6 218,5 153,2 250,7 300,4 247,6 200,4 393,4 247,6 348,8 289 475,6 299,8 264,8 434,9 251,7 460,1 238,1 398,4 229,7 527,2 344,3 219 357,7 166 296 159,9 439,6 256,2 157,2 256,2 116,9 230,8 122,4 309,5 160,1 115,2 187 85,6 194,9 99,2 221,2 91 94,3 130,5 77 154,8 72,1 206,1 50,5 69,2 106,8 73,2 104,6 65,4 180,4 47,6 58,9 50,7 29,8 71,5 39,2 125,7 35,5 31,5 26,9 27,7 29,8 25,6 70,6 29,9 Ghi TTT: Trình tự thử; TB: Trung bình M T-R 51,7 120,6 181,7 204,4 342,3 435,2 324,4 240,1 166,8 116,4 91,6 46,3 31,2 N R-T 0 47,4 171 204,3 250,7 302,9 241,8 149,4 122,5 89,6 60,1 47,7 29,8 TB SD 0 32,1 25,4 100,2 53,2 202,5 78,8 255,1 78,5 346,7 105,5 374,6 119,0 296,8 114,4 215,1 92,7 159,1 65,9 123,6 59,3 101,9 54,1 65,5 36,2 37,9 18,9 PL Phụ lục KẾT QUẢ KHẢO SÁT ĐỘ ĐÚNG TRONG NGÀY VÀ KHÁC NGÀY CỦA PHƯƠNG PHÁP VS ĐỂ ĐỊNH LƯỢNG ITZ TRONG HUYẾT TƯƠNG CHĨ Bảng PL8.1: Đường kính vịng ức chế (mm x 100) nồng độ chuẩn ITZ thử ngày Nồng độ (ng/ml) Mẫu 100 200 400 800 1600 3200 6400 1315 1452 1724 1990 2138 2240 1310 1542 1590 1894 1962 2148 1325 1544 1720 1950 2128 2212 1336 1550 1636 1892 2120 2200 1282 1472 1690 1830 2034 2192 1274 1486 1678 1894 2010 2100 Bảng PL8.2: Đường kính vịng ức chế (mm x 100) nồng độ chuẩn ITZ thử khác ngày Nồng độ (ng/ml) ngày I ngày II 100 200 400 800 1600 3200 6400 1315 1452 1724 1990 2138 2240 1310 1542 1590 1894 1962 2148 1325 1544 1720 1950 2128 2212 1336 1550 1636 1892 2120 2200 1282 1472 1690 1830 2034 2192 1274 1486 1678 1894 2010 2100 1320 1540 1746 1904 2042 2180 1328 1548 1684 1900 2012 2112 1290 1500 1580 1854 2170 2238 1310 1540 1610 1824 1884 2144 1320 1534 1650 1890 2020 2168 1306 1510 1644 1964 2050 2210 Nồng độ (ng/ml) ngày III 100 200 400 800 1600 3200 6400 1270 1422 1540 1708 1990 2142 1308 1542 1748 1854 2002 2166 1266 1420 1542 1660 1888 2108 1294 1466 1670 1796 1948 2090 1280 1420 1562 1758 1958 2100 1306 1440 1580 1782 1804 2170 PL Phụ l ục ĐƯỜNG KÍNH VÒNG ỨC CHẾ VÀ NỒNG ĐỘ ITRACONAZOL TRONG HUYẾT TƯƠNG CHÓ XÁC ĐỊNH BẰNG PHƯƠNG PHÁP VI SINH Bảng PL9.1: ĐK vịng ức chế huyết tương chó uống chế phẩm thử (T) theo thời gian (mm x 100) Mã TTT Thời điểm lấy mẫu (giờ) 0,5 1,5 12 24 36 48 72 96 A T-R 1448 1658 1672 1730 1678 1610 1546 1504 1444 1382 - B R-T 1384 1654 1686 1802 1648 1570 1504 1388 1458 - C D E F G H K T-R R-T T-R R-T T-R R-T T-R 1600 1534 1522 1346 1398 1386 1500 1736 1560 1690 1532 1632 1512 1686 1756 1618 1802 1586 1670 1564 1734 1802 1750 1838 1682 1740 1572 1794 1750 1766 1910 1658 1736 1620 1726 1686 1664 1840 1502 1588 1574 1686 1582 1640 1778 1552 1508 1488 1596 1472 1538 1684 1480 1480 1394 1528 1466 1462 1568 1372 1408 1354 1468 1478 1436 1580 1400 1406 1482 1398 1332 1388 Ghi TTT: Trình tự thử; -: khơng xuất vòng ức chế L R-T 1512 1616 1652 1678 1752 1708 1616 1420 1434 1276 - M T-R 1428 1574 1654 1698 1712 1648 1558 1504 1440 1390 - N R-T 1480 1544 1618 1674 1692 1658 1572 1516 1398 1408 1368 - PL Bảng PL9.2: Nồng độ ITZ huyết tương chó uống chế phẩm thử (T) theo thời gian (ng/ml) Mã TTT 0.5 1.5 Thời điểm lấy mẫu 12 (giờ) 24 36 48 72 96 A T-R 284 722 766 994 788 582 438 364 278 212 - B R-T 298 766 856 1280 748 568 452 302 386 - C D E F G H K L M T-R R-T T-R R-T T-R R-T T-R R-T T-R 676 446 432 312 238 378 456 576 384 1244 498 818 646 644 646 1036 882 722 1368 632 1254 802 756 808 1278 1024 1028 1674 1086 1438 1172 1016 836 1662 1148 1244 1328 1162 1886 1062 998 1028 1234 1558 1328 998 766 1446 576 532 842 1038 1298 998 622 694 1142 698 378 584 696 886 676 378 456 798 526 336 392 516 392 532 366 332 516 346 248 328 394 416 404 388 298 538 386 412 422 216 326 256 294 278 Ghi TTT: Trình tự thử; TB: Trung bình; -: khơng phát N R-T 388 524 736 954 1028 886 596 458 266 278 232 - TB SD 0 406 762 942 1209 1179 878 655 454 357 290 88 0 125 212 244 268 319 296 207 132 75 164 131 PL Bảng PL9.3: ĐK vịng ức chế mẫu HT chó uống chế phẩm đối chiếu (R) theo thời gian (mm x 100) Mã TTT Thời điểm lấy mẫu (giờ) 0,5 1,5 12 24 36 48 72 96 A T-R 1416 1526 1714 1746 1836 1862 1796 1740 1624 1584 1574 - B R-T 1620 1772 1786 1822 1776 1710 1640 1602 1528 1576 - C D E F G H K T-R R-T T-R R-T T-R R-T T-R 1420 1448 1460 1518 1376 1482 1524 1622 1606 1554 1588 1486 1496 1646 1702 1696 1630 1632 1510 1618 1702 1800 1752 1698 1796 1592 1664 1676 1766 1674 1870 1850 1526 1738 1582 1684 1588 1826 1794 1448 1586 1468 1626 1514 1738 1648 1314 1452 1394 1524 1466 1656 1600 1342 1416 1337 1440 1376 1598 1612 1446 1374 1460 1444 1620 1622 1360 1514 1418 1394 Ghi TTT: Trình tự thử; -: khơng xuất vòng ức chế L R-T 1504 1616 1732 1780 1732 1650 1594 1474 1350 1444 - M T-R 1426 1510 1552 1670 1698 1768 1630 1534 1450 1476 - N R-T 1552 1596 1644 1706 1682 1566 1510 1440 - PL Bảng PL9.4: Nồng độ ITZ huyết tương chó uống viên đối chiếu (R) theo thời gian Mã TTT A T-R 0,5 220 350 1,5 780 890 Thời 1300 điểm 1460 lấy 1100 mẫu 12 870 (giờ) 24 530 36 450 48 430 72 96 - B R-T 350 760 820 980 780 556 390 320 220 280 - C D E F G H K L M T-R R-T T-R R-T T-R R-T T-R R-T T-R 342 330 321 448 314 380 318 434 420 695 522 462 688 446 510 496 460 648 980 736 618 1080 528 610 548 742 786 1480 912 810 1298 862 1220 762 886 720 1280 678 1582 1080 968 1530 582 1186 518 908 488 1336 786 1298 1206 426 654 346 704 368 946 632 728 656 246 386 266 456 306 688 398 492 532 276 336 218 320 218 546 248 348 564 376 248 348 282 598 356 386 588 228 394 248 248 Ghi TTT: Trình tự thử; TB: Trung bình; -: khơng phát N R-T 436 524 636 824 742 462 366 276 - TB SD 18 205 528 691 914 1020 919 644 426 332 322 101 41 64 184 159 209 299 303 361 266 144 118 184 198 97 ... viên nang Đề xuất tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định viên nang bào chế Bước đầu đánh giá sinh khả dụng viên nang bào chế chó thực nghiệm Để thực mục tiêu trên, luận án tiến hành với nội dung nghiên cứu. .. kháng nấm itraconazol Việt Nam, đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol ” thực với mục tiêu sau: Nghiên cứu tăng độ tan itraconazol hệ phân tán rắn bào chế viên. .. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nang itraconazol 47 2.2.3 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định viên nang itraconazol 48 2.2.4 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol