2.2.3.1. Khảo sát tỷ lệ Carbopol đến phần trăm giải phóng dược chất từ viên
Lượng Carbopol trong công thức thay đổi th ì^ ĩá n trăm captopril giải phóng từ viên cũng thay đổi. Để đánh giá sự ảnh hưởng của tỷ lệ Carbopol đến khả năng giải phóng dược chất, chúng tôi đã dập viên các công thức với tỷ lệ Carbopol 934P từ 30-60%. Nếu tỷ lệ Carbopol dưói 30% viên sẽ khó kết dính niêm mạc [17]. Nếu tỷ lệ trên 60% thì rất khó dập viên vì dính chày cối.
Các công thức được bào chế bằng phương pháp tạo hạt khô ghi ở mục 2.1.2.2. Các công thức được trình bày ở bảng 5:
Bảng 5: Các công thức có tỷ lệ Carbopol 934P khác nhau
Thành phần CTl CT2 CT3 CT4 Captopril (%) 29 29 29 29 Lactose (%) 38,5 28,5 16,5 8,5 Carbopol 934P (%) 30 40 52,5 60 Magnesi stearat (%) 2,5 2,5 2,5 2,5 Khối lượng 1 viên (mg) 350 350 350 350
Tiến hành thử độ hoà tan dược chất theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.3, Kết quả được trình bày ở bảng và hình vẽ sau:
CT Ih 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h CTl 34,1 51,5 71,1 79,2 80,1 96,5 100,4 103,7 CT2 29,6 40,5 49,2 61,8 71,5 77,6 81,6 86,1 CT3 27,1 36,8 45,4 55,3 62,4 76,1 80,1 81,7 CT4 25,4 36,8 45,1 54,3 55,3 67,7 76,1 81,3 120 -CTl -CT2 -CT3 CT4
Hình 4: Đồ thị hoà tan của C Tl, CT2, CT3, CT4
Kết quả và nhận xét:
- %khối lượng Carbopol trong công thức càng cao thì giải phóng dược chất từ viên càng chậm. Phần trăm captopril được giải phóng sau 8h trong tất cả các công thức khá cao ở trong khoảng 80-104% . Carbopol hoà tan chậm trong dịch tiêu hoá tạo thành dạng gel bao xung quanh các tiểu phân dược chất. Do đó dược chất phải khuếch tán qua lóp gel Carbopol trước khi được giải phóng vào môi trường. Ngoài ra, Carbopol 934P được sử dụng là loại có độ nhớt cao (dd Carbopol 934P 0,5% trong nước có độ nhót là 29400-39400 cps) nên càng làm chậm thời gian khuếch tán dược chất qua lớp gel, Từ các lý do trên nên
viên giải phóng captopril kéo dài. Với viên có tỷ lệ Carbopol càng cao thì lớp
gel tạo thành càng dày nên thời gian giải phóng captopril càng kéo dài.
- CTl giải phóng dược chất nhanh nhất. Ba công thức sau (CTl, CT2, CT3) thời gian đầu giải phóng tương tự như nhau trong 4h đầu. Giờ thứ 5 và 6 có sự chênh lệch giải phóng captopril giữa các công thức nhưng không cao và mức giải phóng lại tương tự trong hai giờ cuối. Như vậy, Carbopol trong khoảng 40-60% khối lượng viên thì khả năng kéo dài giải phóng dược chất ít thay đổi. Do thòi gian giải phóng dược chất còn bị ảnh hưởng vào bề dày của viên. Viên càng dày thì chiều dài khuếch tán dược chất càng tăng, nghĩa là viên giải phóng captopril càng chậm. Carbopol là tá dược có tỷ trọng thấp, xốp nên bề dày viên tăng tỷ lệ thuận với khối lượng Carbopol có trong viên. Bề dày viên trong các công thức CTl, CT2, CT3, CT4 lần lượt là 2,25; 2,7; 2,9; 2,9 mm. Khoảng cách chênh lệch bề dày viên giữa CTl và các công thức khác lớn nên giải phóng dược chất nhanh hơn. Ngược lại, sự chênh lệch này trong CT2, CT3, CT4 ít nên giải phóng dược chất giữa ba công thức không khác nhau nhiều.
- Captopril được giải phóng trong các CTl, CT3 và CT4 khá thất thường. Với viên có tỷ lệ Carbopol 30% là do tỷ lệ này thấp, viên có bề dày thấp nên lớp gel khuếch tán dược chất mỏng đồng thời bị hoà tan dần nên khó kiểm soát được giải phóng dược chất. Với các viên có tỷ lệ Carbopol 52,5% hoặc 60% là do tỷ lệ cao, viên dày và lóp gel khuếch tán dược chất dày nên kiểm soát giải phóng dược chất không tốt bằng lớp gel vừa đủ (trong CT2).
- CT2 captopril giải phóng đều đặn nhất. Để đánh giá thêm, chúng tôi tiến hành khảo sát sự phụ thuộc phần trăm hoà tan dược chất vào căn bậc hai thời gian. Điều này được thể hiện qua giá trị hệ số hồi qui R^. Kết quả được trình bày dưới bảng sau:
Bảng 7: Sự phụ thuộc phần trăm giải phóng dược chất vào căn bậc hai thời gian
CTl CT2 CT3 CT4
R2 0,9887 0,9943 0,9868 0,9875
Các giá trị đều xấp xỉ bằng 1. Kết quả cho thấy phần trăm dược chất hoà tan biến thiên tuyến tính với căn bậc hai thời gian. Mô hình giải phóng này phù hợp vói hệ cốt hoà tan. CT2 có giá trị gần bằng 1 nhất. Do đó, CT2 được chọn nghiên cứu tiếp.
2.2.3.2. Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ tá dược trơn đến phần trăm captopril gỉảỉ phóng từ viên
Magnesi stearat trong công thức đóng vai trò là tá dược trơn có tác dụng chống dính chày cối, điều hoà sự chảy của bột, viên dễ dập và bóng. Khối lượng tá dược trơn trong công thức nếu ít sẽ khó dập viên, điều này có ý nghĩa rất quan trọng vì Carbopol rất dễ hút ẩm làm cho viên dính chày cối, khó dập. Ngược lại, nếu khối lượng magnesi stearat nhiều thì viên dập dễ dàng nhưng viên có xu hướng kéo dài thời gian giải phóng dược chất. Ngoài ra, trong quá trình bào chế tá dược trơn được đưa hết vào giai đoạn tạo hạt khô nên có khả năng bám dính và liên kết với các tiểu phân dược chất cao. Nếu magnesi stearat chỉ được đưa hoặc đưa một phần vào giai đoạn trộn cốm khô thì khả năng liên kết với tiểu phân dược chất bị giảm. Vì vậy, việc đưa hết tá dược trơn sơ nước vào ngay lúc tạo hạt khô là có khả năng ảnh hưẻmg nhiều đến thời gian giải phóng dược chất hơn so vói đưa vào giai đoạn trộn cốm khô.
Lượng tá dược trơn magnesi stearat được tiến hành khảo sát lần lượt là 1,5%, 2,5% và 3,5% khối lượng viên. Các công thức được bào chế bằng phương pháp tạo hạt khô ghi ở mục 2,1.2.2. Các công thức được trình bày ở
Thành phần CT5 C12 Ci'6 Captopril (%) 29 29 29 Lactose (%) 29,5 28,5 27,5 Carrhopol 934P(%) 40 40 40 Magnesi stearat (%) ( g ) 2,5 Khối lượng 1 viên (mg) 350 350 350
Tiến hành thử độ hoà tan dược chất theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.3. Kết quả hoà tan dược chất được trình bày dưới bảng và hình vẽ sau:
Bảng 9: Phần trăm captoprỉl giải phóng từ viên nén có tỷ lệ magnesi stearat khác nhau
CT Ih 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h
CT2 29,6 40,5 49,2 61,8 71,5 77,6 81,6 86,1 CT5 38,2 45,4 53,3 74,1 78,4 87,4 95,1 97,1 CT6 29,5 40,5 48,8 57,5 61,5 63,2 69,5 72,3
CT5 H1-CT2
-A-CT6
Thời gian (h)
Hình 5: Đồ thị hòa tan của CT2, CT5 và CT6
Nhận xét:
- Magnesi stearat có ảnh hưởng rõ rệt đến phần trăm dược chất giải phóng nhất là trong những giờ cuối. Viên giải phóng dược chất chậm hơn khi tăng tỷ lệ magnesi stearat . Do magnesi stearat là tá dược sơ nước nên làm cho viên khó thấm nước hơn, kết quả làm kéo dài thời gian giải phóng dược chất.
- Trong 4h đẩu, giải phóng dược chất giữa các công thức không khác nhau nhiều. Đó có thể do captopril là dược chất tan tốt trong nước nên tốc độ giải phóng captopril trong những giờ đầu ít chịu ảnh hưởng của tá dược trơn. Trong 4h còn lại, giải phóng captopril từ viên chịu ảnh hưởng nhiều vào magnesi stearat, Đó là bởi vì, bắt đầu từ giờ thứ tư trở đi, dược chất được giải phóng từ viên lúc này chủ yếu là các tiểu phân liên kết mạnh với magnesi stearat.
Như vậy CT5 viên giải phóng captopril nhanh, CT6 lại giải phóng dược chất quá chậm. Do đó, CT2 được lựa chọn để nghiên cứu tiếp.
2.2.3.3. Khảo sát ảnh hưởng các loại tá dược độn đến phần trăm captopril giải phóng từ viên
Trong công thức 2, tá dược độn là lactose. Đây là tá dược dễ tan trong nước, tạo kênh khuếch tán dược chất qua lớp gel Carbopol để giải phóng captopril.
Nhằm mục tiêu cải thiện quy trình bào chế, lactose được thay thế bằng các tá dược ít hút ẩm và có khả năng chịu nén. Thay đồng lượng lactose trong CT2 lần lượt bằng tinh bột mì, Microcel và Emcompress (bảng 10).
Các công thức được bào chế bằng phưoỉng pháp tạo hạt khô ghi ở mục
2.1.2.2.
BảnglO: Các công thức có loại tá dược độn khác nhau
CT2 CT7 CT8 CT9
Captopril Captopril Captopril Captopril Lactose Tinh bột mì Microcel Emcompress Carbopol 934P Carbopol 934P Carbopol 934P Carbopol 934P Magnesi stearat Magnesi stearat Magnesi stearat Magnesi stearat
Tiến hành thử độ hoà tan dược chất theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.3. Kết quả được trình bày dưới bảng và hình vẽ sau:
Bảng 11: Phần trăm dược chất giải phóng từ các công thức viên nén sử dụng tá dược độn khác nhau CT Ih 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h CT2 29,6 40,5 49,2 61,8 71,5 77,6 81,6 86,1 CT7 27,5 39,1 51,9 66,7 72,6 96,1 101,3 107,0 CT8 24,6 37,3 52,9 76,5 89,3 98,8 101,5 104,1 CT9 31,2 36,1 43,8 50,5 58,1 58,5 63,9 71,1
\ ỉ
Thòi gian (h)
Hình 6: Đồ thị hoà tan của CT2, CT7, CT8, CT9
Kết quả và nhận xét;
- Tá dược độn chiếm khối lượng lớn trong viên (khoảng 30%) để đảm bảo khối lượng viên, ngoài ra còn giúp phân bố đồng đều Carbopol trong bột nên giảm bớt khả năng hút ẩm của Carbopol. Khi thay thế lactose bằng tinh bột mì, Microcel và Emcompress là các tá dược ít hút ẩm, có khả năng chịu nén tốt nên quá trình tạo hạt, dập viên dễ dàng hơn.
- Trong hai giờ đầu thì phần trăm dược chất giải phóng của các viên chứa tinh bột mì, Microcel và Emcompress tương tự viên chứa lactose. Kết quả này có thể do captoril dễ tan trong nước, nên lúc đầu giải phóng ít chịu ảnh hưcmg của tá dược độn,
- Từ giờ thứ 3 trở đi, với viên chứa tinh bột mì hay Microcel thì phần trăm
captopril giải phóng cao hơn rất nhiều so với viên chứa lactosg hay Emcompress. Kết quả này là do hai tá dược này ngoài vai trò làm tá dược độn còn là tá dược rã tốt. Do đó, bắt đầu từ 3h trở đi viên bắt đầu rã làm tăng nhanh giải phóng dược chất.
- Viên chứa Emcompress giải phóng captopril chậm hơn viên chứa lactose. Điều này là do Emcompress có thành phần chính là dicalciphosphat (>90%) không tan trong nước nên ngoài vai trò làm tá dược độn còn là tá dược tạo cốt trơ khuếch tán dược chất. Hofn nữa, đây là tá dược chịu nén tốt có khả năng tăng liên kết các tiểu phân dược chất. Kết quả làm kéo dài thời gian giải phóng dược chất.
Từ các kết quả trên cho thấy, viên chứa Carbopol và Emcompress giải phóng dược chất theo hai cơ chế khác nhau. Viên được bào chế với khối lượng Emcompress như trên giải phóng Captopril chậm, Vì vậy, có thể bào chế viên nén captopril kết hợp Emcompress và giảm lượng Carbopol để viên dễ dập nhưng vẫn đảm bảo yêu cầu giải phóng captopril kéo dài. Nhưng do Carbopol trong công thức được nghiên cứu chiếm 40% khối lượng viên là tỷ lệ để viên có khả năng kết dính niêm mạc. Do vậy, không thể bào chế viên kết họfp Emcompress và giảm lượng Carbopol được. Qua đó, viên nén chứa tá dược độn lactose được lựa chọn để nghiên cứu tiếp,
2.2.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của lực nén đến phần trăm dược chất giải phóng từ viên
Lực dập viên có ảnh hưởng nhất định đến giải phóng dược chất từ viên. Lực nén được thể hiện qua lực gây vỡ viên.
Chúng tôi tiến hành bào chế viên theo CT2 lần lượt với 3 lực gây vỡ viên khác nhau 5-6 kg; 7-8 kg; 9-10 kg.
Bảng 12: Phần trăm dược chất giải phóng từ các viên có lực gây vỡ viên khác nhau Lực gây vỡ viên Ih 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h 5-6 kg 30,4 44,5 60,1 74,1 80,2 82,7 88,2 90,1 7-8 kg 29,6 40,5 49,2 61,8 71,5 77,6 81,6 86,1 9-10 kg 25,8 38,1 49,1 61,8 69,1 75,7 80,2 86,0 ^■4—» <cd100 : - * - 5 - 6 k g - ■ - 7 - 8 kg - ^ 9 - 1 0 kg Thòi gian (h)
Hình 7: Đồ thị hoà tan của các viên có lưc
Kết quả và bàn luận:
\ỉịf viên khác nhau
- Lực gây vỡ viên càng cao thì viên giải phóng càng chậm. Do khi lực nén
cao, lỗ xốp trong viên giảm nên tăng thời gian thấm nước của viên, kết quả là tốc độ khuếch tán dược chất giảm hay thời gian captopril giải phóng từ viên kéo dài. Tuy nhiên, ảnh hưởng này chỉ rõ rệt đối với các viên dập vối lực nén thấp.
- Viên dập với lực gây vỡ viên thấp <6 kg giải phóng dược chất nhanh, nhất là từ giờ thứ 3 trở đi. Điều này là do viên bắt đầu rã ra từ giờ thứ 3 trở đi nên tốc độ giải phóng dược chất tăng nhanh hơn.
- Viên dập với lực gây vỡ viên >7kg, do viên không rã và phần trăm dược chất giải phóng của cốt hoà tan chịu ảnh hưởng chủ yếu vào khả năng trương nở và hoà tan của Carbopol nên sự giải phóng dược chất từ viên với lực gây vỡ viên khác nhau không khác nhau đáng kể.