Lựa chọn biến công thức và thiết kế thí nghiệm
Qua khảo sát ở trên thì những yếu tố công thức có ảnh hưởng nhiều nhất tới sự giải phóng dược chất loratadin từ viên là: khối lượng TDSR, khối lượng tá dược dập thẳng. Do đó chúng tôi lựa chọn các yếu tố trên làm biến đầu vào để thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa viên nén loratadin rã nhanh.
Các biến đầu vào gồm có lượng TDSR (croscarmellose và crospovidon), lượng tá dược dập thẳng Avicel. Các mức của biến đầu vào được lựa chọn như sau:
Bảng 3.14. Các mức của biến đầu vào
Biến đầu vào Kí
hiệu Mức dưới (-1) Mức cơ sở (0) Mức trên (+1)
Khối lượng croscarmellose (mg) X1 3 4 5
Khối lượng crospovidon (mg) X2 3 4 5
Khối lượng Avicel (mg) X3 120 130 140
Biến đầu ra: với mục đích đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng giải phóng dược chất từ viên, chúng tôi lựa chọn các biến phụ thuộc là:
39
- T6: phần trăm loratadin hòa tan từ viên sau 6 phút. - Y: thời gian rã của viên.
Trong quá trình thực nghiệm chúng tôi nhận thấy sự khác biệt rõ nhất về độ hòa tan giữa các mẫu viên khảo sát là tại phút thứ 6. Do đó chúng tôi lựa chọn biến phụ thuộc là T6.
Dựa vào mô hình hợp tử tại tâm rút gọn, phần mềm MODDE 8.0 đã thiết kế 17 thí nghiệm thể hiện trong bảng 3.15.
Bảng 3.15.Bảng thiết kế thí nghiệm Số thứ tự Tá dược (mg) X1 (mg) X2 (mg) X3 (mg) CT 1 3 3 120 CT 2 5 3 120 CT 3 3 5 120 CT 4 5 5 120 CT 5 3 3 140 CT 6 5 3 140 CT 7 3 5 140 CT 8 5 5 140 CT 9 3 4 130 CT 10 5 4 130 CT 11 4 3 130 CT 12 4 5 130 CT 13 4 4 120 CT 14 4 4 140 CT 15 4 4 130 CT 16 4 4 130 CT 17 4 4 130
40
Bào chế viên nén
Tiến hành: tiến hành bào chế 17 mẫu viên nén có thành phần công thức theo đúng thiết kế ở bảng 3.15. Phương pháp bào chế được thực hiện như mục 2.3.1.
Kết quả: các mẫu viên đều có khả năng chịu nén tốt, hình thức đẹp và hầu hết đáp ứng tốt về yêu cầu rã nhanh và độ hòa tan.
Khảo sát khả năng giải phóng dược chất của các mẫu viên nén
Thử độ rã
Tiến hành theo mục 2.3.3.4. Kết quả cho thấy, các mẫu viên đều đạt độ rã tương đối nhanh, thời gian rã của từng mẫu viên đều dưới 30 giây.
Thử độ hòa tan
Trước khi thử độ hòa tan, tiến hành định lượng lại hàm lượng dược chất trong các mẫu viên nén theo phương pháp đã nêu ở mục 2.3.3.7. Sau đó, các mẫu viên được thử hòa tan theo phương pháp đã nêu ở mục 2.3.3.6. Kết quả được thể hiện trong bảng 3.16.
Bảng 3.16.Tỷ lệ % loratadin giải phóng ở phút thứ 6 và thời gian rã từ các mẫu viên Thời gian rã % DC giải phóng Thời gian rã % DC giải phóng CT 1 39,3 68 CT 10 14,3 90 CT 2 32,3 78 CT 11 27,6 68 CT 3 37,6 62 CT 12 23,3 76 CT 4 19,5 78 CT 13 24,5 77 CT 5 43,1 67 CT 14 18,5 80 CT 6 19,6 79 CT 15 16,8 92 CT 7 25 83 CT 16 16,7 90 CT 8 15,6 86 CT 17 16,3 88 CT 9 29,5 72 - - -
41
Phân tích ảnh hưởng của các biến độc lập tới khả giải phóng dược chất của viên nén loratadin
Phân tích kết quả bằng phần mềm MODDE 8.0. chúng tôi tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố: khối lượng TDSR (croscarmellose và crospovidon), khối lượng tá dược dập thẳng (Avicel PH101).
Hình 3.8.Ảnh hưởng của khối lượng croscarmellose và khối lượng Avicel đến khả năng giải phóng loratadin
Hình 3.9. Ảnh hưởng của khối lượng croscarmellose và khối lượng crospovidon đến khả năng giải phóng loratadin
Ảnh hưởng của khối lượng TDSR croscarmellose và khối lượng Avicel PH101 đến khả năng rã và khả năng giải phóng loratadin sau 6 phút được thể hiện qua mặt đáp hình 3.8. Kết quả cho thấy, khi giữ khối lượng crospovidon không đổi ở khối lượng trung tâm và khối lượng croscarmellose tăng từ 2mg đến 6mg hoặc tăng khối lượng Avicel tăng từ 110 đến 150mg hoặc tăng cả hai thì đều làm tăng độ hòa tan.
42
Ảnh hưởng của khối lượng TDSR crospovidon và khối lượng Avicel PH101 đến khả năng rã và khả năng giải phóng loratadin sau 6 phút được thể hiện qua mặt đáp hình 3.9, kết quả cho thấy, khi khối lượng Avicel được giữ nguyên ở khối lượng trung tâm và lượng crospovidon tăng từ 2mg đến 4mg thì % loratadin hòa tan ở phút thứ 6 tăng lên, tuy nhiên khi tăng tiếp từ 4mg lên 6mg thì % loratadin hòa tan ở phút thứ 6 giảm xuống. Còn khi khối lượng croscarmellose tăng lên từ 2mg đến 6mg thì % loratadin hòa tan ở phút thứ 6 tăng lên và thời gian rã giảm xuống. Kết quả này là phù hợp bởi lượng TDSR được sử dụng trong công thức là tỷ lệ tối ưu mà ở đó hiệu quả gây rã và hòa tan là tốt nhất.
Tối ưu hóa công thức viên nén loratadin rã nhanh
- Mục đích: tìm được công thức viên nén có thời gian rã nhanh và độ hòa tan cao. - Phương pháp: tiến hành tối ưu hóa nhờ phần mềm MODDE 8.0 và thu được công
thức tối ưu như sau:
Bảng 3.17. Bảng công thức tối ưu
Nguyên liệu l Đơn vị Công thức 1 viên
Loratadin mg 10 Crospovidon mg 4,5 Croscarmellose mg 6 Mg stearat mg 1 Avicel PH101 mg 142,6 Aerosil mg 1 Lactose mg Vđ 200 Tổng mg 200
Tính chất dự đoán của viên nén rã nhanh loratadin: thời gian rã 11.1 giây, và độ hòa tan ở phút thứ 6 là 91.7%.
43
Kiểm chứng thực nghiệm
Nhằm kiểm chứng kết quả của công thức tối ưu, viên nén rã nhanh loratadin đã được bào chế 3 mẻ với cùng điều kiện và quy trình. Sản phẩm được kiểm nghiệm thời gian rã và độ hòa tan như giai đoạn thiết kế, các giá trị kiểm nghiệm được so sánh với giá trị dự đoán cho bởi phần mềm. Ngoài ra chúng tôi đánh giá viên về hình thức, định lượng, độ đồng đều khối lượng, lực gây vỡ viên tiến hành theo các mục 2.3.2.
Đánh giá khả năng giải phóng của viên nén loratadin rã nhanh Thử độ rã công thức viên nén tối ưu
Tiến hành thử độ rã theo mục 2.3.3.4, kết quả cho thấy viên nén tối ưu có thời gian rã 11 giây.
Thử độ hòa tan của công thức viên nén tối ưu Tiến hành thử độ hòa tan theo mục 2.3.3.6.
Kết quả được trình bày ở bảng 3.18 và hình 3.10 dưới đây.
Bảng 3.18.Thông số kiểm tra kiểm soát
Chỉ tiêu Phương pháp Kết quả
Mẻ 1 Mẻ 2 Mẻ 3
Hình thức Quan sát bằng
mắt
Viên nén tròn, màu trắng, không mùi, không bị bong mặt hay sứt cạnh Lực gây vỡ viên (Niuton: N) Đo bằng máy đo độ cứng 40 42 41.5 Hàm lượng (%) UV 95 102 99 Độ đồng đều khối lượng DĐVN IV Đạt Đạt Đạt Độ rã (giây) DĐVN IV 11 11 12
Độ hòa tan sau
44
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của công thức tối ưu
Kết quả cho thấy, thời gian rã của viên tối ưu rất gần với dự đoán được đưa ra, về độ hòa tan, ở phút thứ 4 đã có hơn 80% dược chất được giải phóng, và có đến 93% dược chất được giải phóng ở phút thứ 6. Các chỉ tiêu về độ cứng, hàm lượng, độ đồng đều khối lượng và hình thức viên đều có kết quả tốt.
So sánh với kết quả nghiên cứu của Jayadev patil và cộng sự (công thức tối ưu có thời gian rã là 35 giây và % dược chất được hòa tan ở phút thứ 6 là 95%) (29) kết quả cho thấy, tại thời điểm phút thứ 6 lượng dược chất được hòa tan trong đề tài của chúng tôi (xấp xỉ 92%) thấp hơn chỉ 3% so với công thức trong đề tài Jayadev patil
và cộng sự, tuy nhiên về thời gian rã, công thức viên trong đề tài của chúng tôi đã
đạt thời gia rã ngắn hơn rất nhiều (chỉ 11 giây so với 35 giây).
Từ các kết quả trên, chúng tôi xin đề xuất tiêu chuẩn cho viên nén loratadin rã nhanh như sau:
0 20 40 60 80 100 120 0 phút 2 phút 4 phút 6 phút 8 phút 10 phút % dược chất g iả i ph óng Thời gian
45
Bảng 3.19. Tiêu chuẩn cho viên nén loratadin rã nhanh
Chỉ tiêu Phương pháp Yêu cầu chất lượng Tính chất cảm
quan Quan sát bằng mắt
Viên nén tròn, màu trắng, không mùi, không bị bong mặt hay sứt cạnh
Độ đồng đều
khối lượng Dược điển VN IV
Chênh lệch khối lượng viên so với khối lượng trung bình không quá ± 7.5%
Độ rã Dược điển VN IV Thời gian rã dưới 30 giây
Độ hòa tan UV Không ít hơn 80% sau 6 phút
Định lượng
dược chất UV
Chế phẩm phải đạt hàm lượng từ 90.0% – 120.0% tính theo lượng ghi trên nhãn
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ
1. Kết luận
Sau một thời gian nghiên cứu, chúng tôi đã đạt được những kết quả sau: 1.1. Về sàng lọc và lựa chọn công thức cơ bản cho viên nén loratadin rã nhanh Đã xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén rã nhanh loratadin 10 mg bằng phương pháp dập thẳng qua các giai đoạn nghiên cứu: khảo sát ảnh hưởng của TDSR (croscarmellose, crospovidon), tá dược dập thẳng (Avicel PH101, lactose SD), tá dược trơn (Aerosil, magnesi stearat) và lực gây vỡ viên viên.
1.2. Về quy hoạch thực nghiệm vào viên nén rã nhanh loratadin 10 mg
- Thiết kế và tối ưu hóa công thức sơ lược, thu được công thức tối ưu như sau:
Viên nén tối ưu có hình thức đẹp, đảm bảo độ bền cơ học, đồng đều khối lượng, rã nhanh (trong vòng 11 giây), và hòa tan trên 90% dược chất sau 6 phút.
- Bước đầu đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén loratadin rã nhanh.
2. Đề nghị
2.1. Nghiên cứu nâng cấp quy mô pilot. 2.2. Nghiên cứu độ ổn định của viên.
Loratadin : 10 mg Avicel PH101 : 142,6 mg Crospovidon : 4,5 mg Aerosil : 1 mg Croscarmellose : 6 mg Lactose : Vđ 200 mg Mg stearat : 1 mg
TÀI LIỆU THAM KHẢO
A. Tiếng Việt
1. Bộ môn bào chế (2006), Sinh dược học bào chế, Trường đại học Dược Hà Nội. 2. Bộ môn bào chế (2005), Một số chuyên đề về bào chế hiện đại, NXB Y học, tr.
210-239.
3. Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, PL-221, PL-222, PL- 223, PL-226.
4. Bộ Y Tế (2009), Dược thư quốc gia, tr. 748-750.
5. Nguyễn Trần Linh (2012), Một số phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa ứng dụng trong bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội.
6. Nguyễn Đăng Hòa (2009), Nghiên cứu bào chế viên nén paracatamol giải phóng nhanh, Báo cáo đề tài cấp Bộ.
7. Cao Thị Thu Hương (2008), Nghiên cứu bào chế viên nén clorpheniramin rã nhanh, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ khóa 2003-2008, Trường đại học Dược Hà Nội.
8. Lê Quang Nghiệm (2009), Nghiên cứu bào chế viên Loratadin rã nhanh, Đại học y dược Tp. HCM.
9. Phạm Thiệp Vũ Ngọc Thúy (2009), Thuốc và biệt dược, NXB khoa học kỹ thuật, tr. 518.
B. Tiếng Anh
10. Abul Kalam Lutful Kabir Shaikh Mukidur Rahman, Md. Arshad Jahan, Abu Shara Shamsur Rouf2 (2009), "Formulation Development and Evaluation of Mouth Dissolving Tablets of Loratadine ", Stamford Journal of Pharmaceutical Sciences, 2(2).
12. Ahmed I. S., et al. (2006), "Formulation of a Fast-Dissolving Ketoprofen Tablet Using Freeze-Drying Blisters Technique", Drug Development Technology, 32 (4), pp. 437-442.
13. Alanazi Fars K. (2007), "Evaluation of spray and freeze dried excipient bases containing disintegration accelerators for the formulation of metoclopramide orally disintegrating tablets", Saudi Pharmaceutical Journal, 15(2), pp. 105- 106.
14. Andries F. M. Mingma S., Melgardt M.D. (2003), "Effect of compression force humidity and disintergrantion concentration on the disintergration and dissolution of direct compressed furosemide tablets using croscarmellose sodium as disintergrant”, Tropical Pharmaceutical Journal Research, pp. 125- 135.
15. Arpit Shaileshkumar Pandya Shashank Nayak N, Shwetha S Kamath K, Dhaval M Raulji, A R Shabaraya (2013), "Design Development and Evaluation of Fast Dissolving Tablets of Loratadine by Direct Compression Method", American journal of Pharmtech research, 3(5).
16. Arya A. Chandra A., Sharma V., Pathak K., (2010), “ Fast dissolving oral film: an innovative drug delivery system and dosage form”, International Journal of ChemTech reseach, 2(1), pp. 576-583.
17. Augburger L. L., et al. Super disintegrants : characterization and function
Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 3th edition. Macel Dekker. Inc., pp. 3553-3567.
18. Aurora J Pathak V. (2005), "Oral disintegrating technologies: Oral disintegrating dosage forms: An overview", Drug Development Technology,
5(3), pp.50-54.
19. Battu S. K., et al. (2007), “Formulation and evaluation of rapidly disintergranting fenoverine tablets: Effect of superdisintergrants”, Drug Development Technology, 33(11), pp. 1225-1232.
20. Bhaskaran S. and Narmada G.V. (2002), Rapid dissolving tablet A novel dosage form, Ind. Pharmacist, 1(2), pp. 9-12.
21. Bhise S. G. Chaulang, Bhosale A., and Hardikar S. (2009), “Super disintergrants as solubility agent”, Research Journal of Pharmacy and Technology, pp. 387-391.
22. Biradar S S Bhagavati S T, Kuppasad I J., (2006), "Fast Dissolving Drug Delivery Systems: A Brief Overview", The Internet Journal of Pharmacology, 4(2).
23. British Pharmacopoeia, vol2 (2010), pp. 1290-1292.
24. Brown D. (2001), "Orally disintegrating tablets: Taste over speed". Drug Development Technology, 3(6), pp. 58-61.
25. European Pharmacopoeia 5.0 (2005), p. 628.
26. Ghosh TK. Et al. (2005), "Quick dissolving oral dosage forms: Scientific and regulatory considerations from a clinicalpharmacology and biopharmaceutical perspective", USA: CRC Press., pp. 337-356.
27. Habib W., et al. (2000), "Fast dissolving drug delivery systems", Crt Rev Ther Drug Carrier Syst, 17(1), pp. 61-72.
28. Hamilton EL Luts EM. (2005), "Advanced Orally disintegrating tablets bring significant benefits to patients and product life cycle", Drug Development Technologies,5(1), pp. 34-37.
29. Jayadev patil chandrasekhar kadam, vishwajith V. and gopal.V (2011), "Formulation, design and evaluation of orally disintegrating tablets of loratadine using direct compression process", International Journal of Pharma and Bio Sciences.
30. Jha S. K. et al. (2008), “Formulation and evaluation of melt-in-mouth tablet of haloperidol”, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2(4), pp. 255-260. 31. Kearney P. (2003), The zydis oral fast dissolving dosage form, Modified
32. Moffat A., Osselton M.D. and Widdop B. (2004), "Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons, third edition", Pharmaceutical Press, London, pp. 1186-1187. 33. Morita Y. (2002), "Evaluation of the disintegration time of rapidly
disintegrating tablets via a novel methodutilizing a CCD camera", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 50(9), pp. 1181-1186.
34. Nagendra K .D., et al. (2009), “formulation design of novel fast disintegrating tablet using low and high compressible saccarides”, International Journal of Pharmaceutics, 1(4), pp. 1585-1588.
35. Parul B Patel Amit Chaudhary, Gupta G D. (2006), "Fast Dissolving Drug Delivery Systems: An Update", Pharmainfo.net.
36. Pebley W.S. et al. (1994), "Rapidly disintegrating tablet", US Patent 5, pp. 298- 261.
37. Reddy L.H., Ghosh B.R. (2002), "Fast dissolving drug delivery systems: A review of the literature", Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 64(4), pp. 331-336.
38. Sammour OA Hammad MA, Megrab NA, Zidan AS., (2006), "Formulation and optimization of Mouth dissolve tablets containing Rofecoxib solid dispersion",
AAPS PharmSciTech, 7(2).
39. Setty C.M., et al. (2008), “Development of last dispersible aceclofenac tablets: Effect of functional of superdisintegrants”, Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 70(2), pp. 180-185.
40. Sujata mohapatra priyaranjan pattanaik, sudam C. si (2012), "Role of superdisintegrants for in vitro characterisation of loratadine oro-dispersible tablets ", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 4(2).
41. The United State Pharmacopoeia 32 (2009), pp. 2805-2806.
42. U.S. Food and Drug administration; CDER. (2008), Guidance for Industry: Orally Disintegrating Tablets , U.S. Department of Health and Human Services.
PHỤ LỤC
Phụ lục I : Khối lượng cân và độ hấp thu trong phương pháp đo độ đúng
Phụ lục I
Khối lượng cân và độ hấp thụ trong phương pháp đo độ đúng
STT Nồng độ 80% Co Nồng độ 100% Co Nồng độ 120% Co Khối lượng cân Độ hấp thụ D Khối lượng cân Độ hấp thụ D Khối lượng cân Độ hấp thụ D 1 9,9 0,204 10,2 0,256 10,1 0,300 2 10,0 0,205 10,1 0,254 10,0 0,302 3 9,9 0,201 10,1 0,255 9,9 0,298 4 10,2 0,209 9,9 0,252 10,3 0,303 5 9,9 0,206 10,0 0,257 9.8 0,301
Phụ lục II
Hình 3.2. Hình ảnh quét phổ dung dịch chỉ có tá dược