Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa paracetamol và ibuprofen

Bộ giáo dục đào tạo Bộ y tế TRường đại học dược Hà Nội Lê Đình Quang Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa Paracetamol Ibuprofen luận Văn thạc sĩ dược học Hà Nội - 2006 Bộ giáo dục đào tạo Bộ y tế TRường đại học dược Hà Nội Lê Đình Quang Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa Paracetamol Ibuprofen Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm - bào chế Mã Số: 60 73 01 luận Văn thạc sĩ d­ỵc häc ng­êi h­íng dÉn khoa häc: PGS TS Ngun Văn long Hà Nội - 2006 Lời cảm ơn Tôi xin trân trọng cảm ơn PG.S TS Nguyễn Văn Long người thầy tận tình hướng dẫn bảo giúp đỡ suốt trình thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn thầy giáo, cô giáo, kỹ thuật viên môn Bào chế nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tiến hành thực nghiệm môn Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu trường đại học Dược Hà Nội, Phòng đào tạo sau đại học môn, phòng, ban trường giúp đỡ quí báu dành cho để hoàn thành việc học tập nghiên cứu khoa học Tôi xin cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp, gia đình, người thân động viên khích lệ tạo điều kiện để học tập hoàn thành nhiệm vụ Học viên Lê Đình Quang Mục Lục Trang Lời cảm ơn Danh mục ký hiệu viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình vẽ, đồ thị Đặt vấn đề PhÇn 1: Tỉng quan 1.1 Kh¸i niệm viên nén giải phóng nhanh 1.2 Phương pháp chế tạo viên nén giải phóng nhanh 1.2.1 Sử dụng tá dược siêu rã 1.2.2 Sư dơng hƯ t¹o bät 1.2.3 Bào chế viên nén tan miệng 1.2.4 Sö dụng kỹ thuật thăng hoa 1.2.5 Bào chế viên nÐn nhê kü thuËt chuyÓn pha 1.2.6 Sư dơng kü tht chun d¹ng kÕt tinh 1.3 Phương pháp cải thiện độ hoà tan dược chất tan 1.3.1 Phương pháp chế tạo hạt rắn-lỏng 1.3.2 Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 11 1.3.3 Phương pháp đông khô 13 1.3.4 Phương pháp chiếu xạ plasma 13 1.3.5 Phương pháp sử dụng chất thân nước có cấu tạo vòng 14 1.3.6 Phương pháp đun chảy, kết tinh siêu âm 14 1.3.7 Phương pháp phun đông tụ 14 1.3.8 Phương pháp sử dụng chất diện hoạt hỗn hợp dung môi ®ång tan 15 1.4 Paracetamol 16 1.4.1 TÝnh chÊt 16 1.4.2 T¸c dụng dược lý, định 17 1.4.3 LiÒu dïng 17 1.5 Ibuprofen 17 1.5.1 TÝnh chÊt 17 1.5.2 Tác dụng dược lý, định 18 1.5.3 LiÒu dïng 18 1.6 Một số nghiên cứu viên giải phóng nhanh chứa paracetamol vµ ibuprofen 18 1.6.1 Paracetamol 18 1.6.2 Ibuprofen 19 1.6.3 Paracetamol vµ ibuprofen 22 Phần 2: Đối tượng, nội dung phương pháp nghiên cứu 23 2.1 Đối tượng nghiên cứu 23 2.1.1 Nguyên liệu, tá dược, dung môi 23 2.1.2 Phương tiện nghiên cứu 23 2.2 Néi dung nghiªn cøu 24 2.3 Phương pháp nghiên cứu 24 2.3.1 Tác động khả hoà tan paracetamol ibuprofen nguyên liệu 24 2.3.2 Định lượng paracetamol ibuprofen nguyên liệu tác động 25 2.3.3 Thử độ hoà tan paracetamol ibuprofen từ nguyên liệu tác động 26 2.3.4 Bào chế viên nén chứa paracetamol ibuprofen giải phóng nhanh 27 2.3.5 Theo dõi độ ổn định mẫu viên bµo chÕ 32 Phần 3: Kết nghiên cứu 33 3.1 Cải thiện độ hoà tan nguyên liệu paracetamol ibuprofen 33 3.1.1 Khảo sát mối tương quan mật độ quang nồng độ dung dịch 33 3.1.2 Hiệu suất phương pháp đồng kết tủa 35 3.1.3 Tác động khả hoµ tan paracetamol vµ ibuprofen 35 3.2 Bào chế viên nén chứa paracetamol ibuprofen giải phóng nhanh 46 3.2.1 Bào chế viên nén từ nguyên liệu tác động 46 3.2.2 Bào chế viên nén từ nguyên liệu paracetamol NLĐTĐ ibuprofen 53 3.2.3 Xác định hàm lượng thử hoà tan viên thực nghiệm viên ®èi chøng 55 3.3 Theo dâi ®é ỉn ®Þnh cđa viªn 58 3.3.1 Theo dõi tiêu cảm quan, độ r·, ®é cøng 58 3.3.2 Theo dõi hàm lượng, độ hoà tan 60 3.3.3 Định lượng tạp chất phân huỷ 4-aminophenol 63 Phần 4: Bàn luận 65 4.1 Bào chế viên nén giải phóng nhanh 65 4.1.1 Phương pháp tác động đến độ hoà tan nguyên liệu 65 4.1.2 Bào chế viên nén chứa paracetamol ibuprofen giải phóng nhanh 67 4.2 Độ ổn định viên 69 Phần 5: Kết luận ®Ò xuÊt 71 5.1 KÕt luËn 71 5.2 §Ò xuÊt 71 Tµi liƯu tham kh¶o 72 Phơ Lơc Danh mơc Nh÷ng ký hiƯu viết tắt Dđvn iii Dược điển Việt Nam III NLĐTĐ Nguyên liệu tác động NSAID Chống viêm phi steroid PEG Polyethylen glycol Pg Propylen glycol Pva Polyvinyl alcohol PVP Polyvinylpyrrolidon Ssg Sodium starch glycolat tdsr Tá dược siêu rã Danh mục bảng Trang Bảng 2.1: Các loại nguyên liệu, tá dược, dung môi dùng khảo sát 23 Bảng 3.1: Mối tương quan nồng độ dung dịch paracetamol mật độ quang 34 Bảng 3.2: Mối tương quan nồng độ dung dịch ibuprofen mật độ quang 35 Bảng 3.3: Hàm lượng % paracetamol hoà tan từ NLĐTĐ 37 Bảng 3.4: Hàm lượng % ibuprofen hoà tan từ NLĐTĐ 38 Bảng 3.5: Hàm lượng % paracetamol hoà tan từ NLĐTĐ phương pháp đồng kết tủa với loại đường khác 41 Bảng 3.6: Hàm lượng % ibuprofen hoà tan từ NLĐTĐ phương pháp đồng kết tủa với loại đường khác 43 Bảng 3.7: Hàm lượng % ibuprofen hoà tan từ mẫu có thay đổi tỷ lệ PEG 6000 vµ sorbitol 44 B¶ng 3.8: ¶nh h­ëng cđa loại tá dược độn đến khả chịu nén thời gian rã viên 47 B¶ng 3.9: ảnh hưởng loại tá dược rã đến khả chịu nén thời gian rã viên 49 Bảng 3.10: ảnh hưởng loại tá dược dính đến khả chịu nén thời gian r· cđa viªn 50 B¶ng 3.11: ¶nh h­ëng cđa loại tá dược trơn đến khả chịu nén thời gian rã viên 52 B¶ng 3.12: ảnh hưởng loại tá dược trơn rã đến khả chịu nén thời gian rã cđa viªn 54 Bảng 3.13: Hàm lượng tỉ lệ % dược chất hoà tan từ mẫu viên thực nghiệm biệt dược Alaxan, Dibulaxan 56 Bảng 3.14: Hình thức, độ rã, độ cứng viên bào chế thời điểm ban đầu sau tháng bảo quản hai ®iỊu kiƯn 58 Bảng 3.15: Hàm lượng mẫu viên điều kiện thường lão hoá cấp tốc 60 Bảng 3.16: Độ hoà tan mẫu viên điều kiện th­êng 62 B¶ng 3.17: Độ hoà tan mẫu viên điều kiện lão hoá cấp tốc 62 Bảng 3.18: Kết sắc ký đánh giá hàm lượng 4-aminophenol 63 Danh mục hình vẽ, đồ thị Trang Hình 3.1: Phổ UV dung dịch paracetamol g/ml dung dịch ibuprofen g/ml dung dịch đệm phosphat pH 6,80 33 Hình 3.2: Đường chuẩn biểu diễn tương quan nồng độ mật độ quang dung dịch paracetamol 34 Hình 3.3: Đường chuẩn biểu diễn tương quan nồng độ mật độ quang dung dịch ibuprofen 35 Hình 3.4: Đồ thị biểu diễn % paracetamol hoà tan từ NLĐTĐ 37 Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn % ibuprofen hoà tan từ NLĐTĐ 38 Hình 3.6: Đồ thị biểu diễn % paracetamol hoà tan từ NLĐTĐ theo phương pháp đồng kết tủa với loại ®­êng kh¸c 41 Hình 3.7: Đồ thị biểu diễn % ibuprofen hoà tan từ NLĐTĐ theo phương pháp đồng kết tủa với loại đường khác 43 Hình 3.8: Đồ thị biểu diễn % ibuprofen hoà tan từ mẫu NLĐTĐ có thay đổi tỷ lƯ PEG 6000 vµ sorbitol 45 H×nh 3.9: Thêi gian r· viên thay đổi loại tỷ lệ tá dược độn 47 Hình 3.10: Thời gian rã viên thay đổi cách phối hợp tá dược rã 49 Hình 3.11: Thời gian rã viên thay đổi loại tỷ lệ tá dược dính 51 Hình 3.12: Thời gian rã viên thay đổi tá dược trơn 53 H×nh 3.13: Thêi gian r· viên thay đổi tá dược trơn tỷ lệ tá dược rã 54 H×nh 3.14: Đồ thị biểu diễn % paracetamol hoà tan từ viên nén chứa paracetamol ibuprofen 56 H×nh 3.15: Đồ thị biểu diễn % ibuprofen hoà tan từ viên nén chứa paracetamol ibuprofen 57 86 Sắc đồ định lượng mẫu chuẩn Sắc đồ định lượng mẫu thử điều kiện thường sau tháng 87 Sắc đồ định lượng mẫu thử ®iỊu kiƯn l·o ho¸ cÊp tèc sau th¸ng Sắc đồ thử độ hoà tan mẫu thử điều kiƯn l·o ho¸ cÊp tèc sau th¸ng 88 Phơ lục I Cách tính kết thử độ hoà tan nguyên liệu tác động Nồng độ dung dịch paracetamol (ibuprofen) chuẩn pha vào bình định mức 100 ml dung dịch đệm phosphat là: m C p (mg %) 100 Nồng độ dung dịch paracetamol (ibuprofen) chuẩn sau pha loãng để đem định lượng (hút pha loãng thành 100: pha loãng 100 lần): m C p (mg %) 10000 Nồng độ dung dịch paracetamol (ibuprofen) thử định lượng phút thø i lµ: D ti m C p (mg %) D c 10000 Nồng độ dung dịch paracetamol (ibuprofen) thử bình hoà tan phút thứ i (hót pha lo·ng thµnh 250: pha lo·ng 50 lÇn): 50 D ti m C p D ti m C p (mg %) = D c 200 D c 10000 Gäi V i lµ thĨ tÝch cđa dung dịch môi trường hoà tan phút thứ i (i= 3, 6, 9, 12, 18): i−3 5i Vi = Vo − ( ).5 = 905 − (ml ) 3 Lượng paracetamol (ibuprofen) có bình thử hoà tan ë thø i lµ: i 5i 5i D ti m C p.[905 − )] D ti m C p.[905 − )] D ti m C p.(181 - ) D ti m C p Vi (mg ) = = = D c 4000 D c 20000 D c 20000 D c 200 100 Lượng hoạt chất có ml dịch hoà tan lấy định lượng phút thứ i là: D m p D ti m C p = ti C (mg ) D c 200 100 D c 4000 Phần trăm paracetamol (ibuprofen) giải phóng phút thứ i lµ: i m C p m C p i D ti (181 − ) + ∑ D t(j-3) D c 4000 D c 4000 j=3 100(%) Hl nhan = i m C p i [ D ti (181 − ) + ∑ D t(j-3) ](%) D c 40.Hl nhan j=3 89 II Cách tính kết thử độ hoà tan viên nén Nồng độ paracetamol (ibuprofen) chuẩn pha bình định mức 50 ml: m c p m p 100 = c (mg %) 100.50 50 Nồng độ dung dịch paracetamol (ibuprofen) chuẩn sau pha loãng để đem định lượng (hút ml pha loãng thành 50: pha loãng 10 lần): m c p m c p = (mg %) 50 10 500 Nồng độ dung dịch paracetamol (ibuprofen) thử định lượng phút thứ i là: A ti m c p A ti m c p = (%) A c 500 A c 500 Nång ®é dung dịch paracetamol (ibuprofen) thử bình hoà tan ë thø i (hót ml pha lo·ng thµnh 10 ml: pha lo·ng lÇn): A m p A m p ti c = ti c (%) A c 500 A c 250 Gäi V i lµ thể tích dung dịch môi trường hoà tan thø i (i = 3, 6, 9, 12, 18): i−3 5i Vi = Vo − ( ).5 = 905 − (ml ) 3 L­ỵng paracetamol (ibuprofen) cã bình thử hoà tan phút thứ i là: A m p A ti m c p Vi A m p i 5i = ti c (905 − ) = ti c (181 − )(mg ) A c 5000 A c 250 100 A c 25000 Lượng hoạt chất có ml dịch hoà tan lấy định lượng phút thứ i là: A ti m c p A ti m c p = A c 5000 (mg) A c 250 100 Phần trăm hoạt chất giải phóng phút thø i lµ: i A ti m c p m c p i (181 − ) + ∑ A t(j-3) ( ) A c 5000 j =3 A c 5000 % paracetamol (ibuprofen) = 100% Hl nhan m c p i % paracetamol (ibuprofen) = [A ti (181 − ) + A c 50.Hl nhan i ∑A j= t(j- 3) ](%) I Phụ lục Sơ đồ tóm tắt giai đoạn đồng kết tủa ibuprofen Hoà tan ibuprofen/ ethanol 96o 45oC Hoà tan PVA/ Đệm pH5 65oC Để nguội 40oC Hoà tan sorbitol, PEG (dd A) Khuấy 800 vòng/phút (dd B) Phối hợp: dd A+ dd B Khuấy, bốc dung môi đến 1/3 thể tích ban đầu Để kết tinh 5oC / h Lọc hút chân không Định lượng II Phụ lục Sơ đồ tóm tắt giai đoạn bào chế viên nén chứa paracetamol ibuprofen giảI phóng nhanh Paracetamol, ibuprofen, avicel PH 101, tinh bét m×, SSG KN nguyên liệu, tá dược Trộn bột kép Cồn PVP 5% Nhào ẩm Xát hạt (rây mm) Sấy 45oC/15 phút Sửa hạt (rây 0,8 mm) Sấy khô (độ ẩm 2-3%) Talc, aerosil R200, natri laurylsulphat, crospovidon Trộn tá dược trơn, rã KN bán thành phẩm Dập viên ( =13 mm) KN bán thành phẩm ép vỉ Đóng gói KN thành phẩm Xuất xưởng III Phụ lục Dự thảo tiêu chuẩn sở Bộ Y Tế Viên nén Trường đại học Dược Hà Nội Có hiệu lực kể từ ngày ký Quyết định ban hành số: ngày tháng năm Yêu cầu kỹ thuật 1.1 Công thức bào chế: (cho viên) Paracetamol Ibuprofen Avicel PH 101 Tinh bột mì Sodium starch glycolat Polyvinylpyrrolidon Croscarmellose Talc Aerosil R200 Natri laurylsulphat : : : : : : : : : : Ba trăm hai lăm miligam 325,0 mg Hai trăm miligam 200,0 mg Bèn bÈy miligam 47,0 mg M­êi chÝn miligam 19,0 mg Mười chín miligam 19,0 mg Một phẩy năm miligam 1,5 mg M­êi chÝn miligam 19,0 mg M­êi ba miligam 13,0 mg Sáu phẩy năm miligam 6,5 mg Ba phẩy hai miligam 3,2 mg 1.2 Nguyên liệu, tá dược: Paracetamol Ibuprofen Avicel PH 101 Tinh bét m× Sodium starch glycolat Polyvinylpyrrolidon Croscarmellose Talc Aerosil R200 Natri laurylsulphat : : : : : : : : : : Đạt tiêu chuẩn BP 98 Đạt tiêu chuẩn BP 98 Đạt tiêu chuẩn BP 98 Đạt tiêu chuẩn NF 16 Đạt tiêu chuẩn NF 16 Đạt tiêu chuẩn BP 98 Đạt tiêu chuẩn NF 16 Đạt tiêu chuẩn DĐVN III Đạt tiêu chuẩn NF 16 Đạt tiêu chuẩn BP 98 1.3 Chất lượng thành phẩm: 1.3.1 Tính chất: viên màu tráng, hình tròn, nhẵn mặt 1.3.2 Độ đồng khối lượng: chênh lệch khối lượng viên so với khối lượng trung bình không 5% 1.3.3 Độ rã: không 90 giây IV 1.3.4 Định tính: chế phẩm phải cho phép thử định tính paracetamol ibuprofen (chuyên luận viên nén paracetamol viên bao ibuprofen DĐVN III) 1.3.5 Chế phẩm phải đạt hàm lượng từ 95105% hàm lượng ghi nhãn hai hoạt chất 1.3.6 Độ hoà tan: Không thấp 85% hoạt chất (paracetamol, ibuprofen) giải phóng sau phút hoà tan 1.3.7 Tạp 4-aminophenol: Trong sắc đồ thu được, diện tích pic tương ứng với 4aminophenol dung dịch thử không lớn diện tích pic dung dịch chuẩn Phương pháp thử 2.1 Tính chất: Bằng cảm quan, chế phẩm phải đạt yêu cầu nêu 2.2 Độ đồng khối lượng: Theo chuyên luận viên nén (DĐVN III Phụ lục 1.15) 2.3 Độ rã: Theo chuyên luận viên nén (DĐVN III Phụ lục 1.15) 2.4 Định tính: thử theo chuyên luận viên bao ibuprofen viên nén paracetamol DĐVN III 2.5 Định lượng: Điều kiƯn s¾c kÝ : C8, kÝch th­íc 150 x 4,6 mm, m Cột Pha động Thể tích bơm Tốc độ dòng Detector : Acetonitril : Dung dịch H PO 0,01M (45 : 55) : 20 µ l : 1,5 ml/phót : UV, λ = 220 nm Thời gian chạy : 10 phút Dung môi: Hỗn hợp dung môi acetonitril : Dung dịch H PO 0,01M (40:60) Dung dịch chuẩn Cân xác khoảng 80 mg paracetamol chuẩn 50 mg ibuprofen chuẩn, cho vào bình định mức 50 ml, thêm khoảng 40 ml dung môi, lắc siêu âm 15 phút tan hoàn toàn Thêm dung môi vừa đủ 50 ml, lắc Lấy xác ml dung dịch này, cho vào bình định mức dung tích 50 ml Pha loãng với dung môi vừa đủ thể tích, lắc Dung dịch thử Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên Nghiền mịn trộn Cân xác lượng bột tương ứng với 1/4 viên Cho vào bình định mức dung tích 50 ml, thêm 40 ml dung môi, lắc siêu âm 15 phút tan hoàn toàn Thêm dung môi vừa đủ 50ml, lắc Lấy xác ml dung dịch này, cho vào bình định mức dung tích 50 ml Pha loãng với dung môi vừa đủ thể tích, lắc V Dung dịch chuẩn thử läc qua mµng läc milipore 0,45 µ m vµ tiÕn hành chạy sắc ký theo chương trình Tính kết Dựa vào diện tích pic mẫu thử mẫu chuẩn để tính hàm lượng paracetamol ibuprofen chế phẩm: Hàm lượng paracetamol (ibuprofen) viên nén tính theo công thức: % paracetamol (ibuprofen) = Trong ®ã: Ac At mc mt p A t m c p m v A c m t Hl nhan : Diện tích đỉnh hấp thụ dung dịch chuẩn : Diện tích đỉnh hấp thụ dung dịch thử : Khối lượng mẫu nguyên liệu chuẩn : Khối lượng mẫu viên thử : Hàm lượng mẫu nguyên liệu chuẩn m v : Khối lượng trung bình viên Hl nhan : Hàm lượng paracetamol (325), ibuprofen (200) nhãn 2.6 Độ hoà tan: Điều kiện thử hoà tan: - Môi trường : Dung dịch đệm phosphat pH 6,80; 900 mL - M¸y : C¸nh khuÊy - Tốc độ khuấy : 100 vòng/phút Tiến hành: - Đặt nhiệt độ nước bể 37oC 0,5oC - Cho 900 ml dung dịch đệm phosphat 6,80 vào cốc thử - Để môi trường ổn định nhiệt độ - Cho viên vào cốc thử - Hút lấy ml dịch hoà tan phút thứ 3, cho vào bình định mức 10 ml, thêm hỗn hợp dung môi đến vạch, lắc - Lọc dung dịch qua màng lọc milipore 0,45 m - Xác định lượng dược chất hoà tan phương pháp sắc kí lỏng hiệu cao Tính kết quả: Phần trăm khối lượng hoạt chất giải phóng sau phút tính theo công thức: VI 18.A t mc.p (%) 5.Ac.Hlnhan Trong ®ã: A c : Diện tích đỉnh hấp thụ dung dịch chuẩn A ti : DiƯn tÝch ®Ønh hÊp thơ cđa dung dÞch thư ë thø m c : Khèi lượng mẫu nguyên liệu chuẩn p : Hàm lượng mẫu nguyên liệu chuẩn Hl nhan : Hàm lượng paracetamol (325), ibuprofen (200) nhãn 2.7 Định lượng tạp 4-aminophenol: thử theo chuyên luận viên nén paracetamol DĐVN III VII Phơ lơc Th«ng tin vỊ pic cđa paracetamol Th«ng tin vỊ pic cđa ibuprofen VIII Sắc đồ định lượng mẫu chuẩn Sắc đồ định lượng mẫu thử điều kiện thường sau tháng IX Sắc đồ định lượng mẫu thử điều kiện lão hoá cấp tốc sau tháng Sắc đồ thử độ hoà tan mẫu thử ®iỊu kiƯn l·o ho¸ cÊp tèc sau th¸ng X Phụ lục I Cách tính kết thử độ hoà tan nguyên liệu tác động Nồng độ dung dịch paracetamol (ibuprofen) chuẩn pha vào bình định mức 100 ml dung dịch đệm phosphat là: m C p (mg %) 100 Nång ®é dung dịch paracetamol (ibuprofen) chuẩn sau pha loãng để đem định lượng (hút pha loãng thành 100: pha loãng 100 lÇn): m C p (mg %) 10000 Nång độ dung dịch paracetamol (ibuprofen) thử định lượng thø i lµ: D ti m C p (mg %) D c 10000 Nång ®é cđa dung dịch paracetamol (ibuprofen) thử bình hoà tan phút thø i (hót pha lo·ng thµnh 250: pha lo·ng 50 lÇn): 50 D ti m C p D ti m C p (mg %) = D c 200 D c 10000 Gäi V i lµ thĨ tÝch cđa dung dịch môi trường hoà tan phút thứ i (i= 3, 6, 9, 12, 18): i−3 5i Vi = Vo − ( ).5 = 905 − (ml ) 3 Lượng paracetamol (ibuprofen) có bình thử hoà tan ë thø i lµ: i 5i 5i D ti m C p.[905 − )] D ti m C p.[905 − )] D ti m C p.(181 - ) D ti m C p Vi (mg ) = = = D c 4000 D c 20000 D c 20000 D c 200 100 L­ỵng hoạt chất có ml dịch hoà tan lấy định lượng phút thứ i là: D m p D ti m C p = ti C (mg ) D c 200 100 D c 4000 Phần trăm paracetamol (ibuprofen) giải phóng phút thứ i lµ: i m C p m C p i D ti (181 − ) + ∑ D t(j-3) D c 4000 D c 4000 j=3 100(%) Hl nhan = i m C p i [ D ti (181 − ) + ∑ D t(j-3) ](%) D c 40.Hl nhan j=3 XI II Cách tính kết thử độ hoà tan viên nén Nồng độ paracetamol (ibuprofen) chuẩn pha bình định mức 50 ml: m c p m p 100 = c (mg %) 100.50 50 Nồng độ dung dịch paracetamol (ibuprofen) chuẩn sau pha loãng để đem định lượng (hút ml pha loãng thành 50: pha loãng 10 lần): m c p m c p = (mg %) 50 10 500 Nồng độ dung dịch paracetamol (ibuprofen) thử định lượng phút thứ i là: A ti m c p A ti m c p = (%) A c 500 A c 500 Nång độ dung dịch paracetamol (ibuprofen) thử bình hoà tan ë thø i (hót ml pha lo·ng thành 10 ml: pha loãng lần): A m p A m p ti c = ti c (%) A c 500 A c 250 Gäi V i thể tích dung dịch môi trường hoà tan ë thø i (i = 3, 6, 9, 12, 18): i−3 5i Vi = Vo − ( ).5 = 905 − (ml ) 3 L­ỵng paracetamol (ibuprofen) có bình thử hoà tan phút thứ i lµ: A m p A ti m c p Vi A m p i 5i = ti c (905 − ) = ti c (181 − )(mg ) A c 5000 A c 250 100 A c 25000 Lượng hoạt chất có ml dịch hoà tan lấy định lượng phút thứ i là: A ti m c p A ti m c p = A c 5000 (mg) A c 250 100 Phần trăm hoạt chất giải phóng thø i lµ: i A ti m c p m c p i (181 − ) + ∑ A t(j-3) ( ) A c 5000 j =3 A c 5000 % paracetamol (ibuprofen) = 100% Hl nhan m c p i % paracetamol (ibuprofen) = [A ti (181 − ) + A c 50.Hl nhan i ∑A j= t(j- 3) ](%) ... 35 3.2 Bào chế viên nén chứa paracetamol ibuprofen giải phóng nhanh 46 3.2.1 Bào chế viên nén từ nguyên liệu tác động 46 3.2.2 Bào chế viên nén từ nguyên liệu paracetamol NLĐTĐ ibuprofen. .. 65 4.1 Bµo chế viên nén giải phóng nhanh 65 4.1.1 Phương pháp tác động đến độ hoà tan nguyên liệu 65 4.1.2 Bào chế viên nén chứa paracetamol ibuprofen giải phóng nhanh 67 4.2... mg/lần, lần cách [13] 1.6 Một số nghiên cứu viên giải phóng nhanh chứa paracetamol ibuprofen 1.6.1 Paracetamol 1.6.1.1 Trong nước Bào chế viên nén paracetamol rã nhanh phương pháp sử dụng tá dược